中西醫(yī)結(jié)合治療頑固性口腔黏膜潰瘍的臨床對(duì)比研究

莫清波

（廣西醫(yī)科大學(xué)附屬第九醫(yī)院／廣西北海市人民醫(yī)院口腔科 536000）

頑固性口腔黏膜潰瘍是指反復(fù)發(fā)作或持續(xù)存在、經(jīng)常規(guī)治療3個(gè)月以上療效欠佳或加重的一類口腔黏膜潰瘍性疾病包括重型口瘡（major aphthous ulcer，MaRAU）、口炎型口瘡（herpetiform ulcer，HU）、白塞氏?。˙′ehcet′s disease，BD）、口腔多形紅斑（oral erythema multiforme，OEM）、口腔扁平苔蘚（oral lichen planus，OLP）、口腔盤狀紅斑狼瘡（discoid lupus erythematosus，DLE）。病因大多不清楚，病情常遷延不愈，給患者帶來無休止痛苦，迄今為止，仍沒有特效的治療方案，臨床治療上較為棘手。由于此類疾病可能與免疫功能失調(diào)有關(guān)，作者進(jìn)行了中西醫(yī)免疫治療的臨床對(duì)比研究，以探索一種較好的治療方法，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇1994年6月至2010年1月到本院就診的頑固性口腔黏膜潰瘍患者216例，其中男96例，女120例。MaRAU 42例，HU 18例，其中男34例，女26例，年齡19～45歲，反復(fù)發(fā)作史1～8年，發(fā)作頻率（2±0.5）次／月，本次發(fā)作期最短1周，最長(zhǎng)3個(gè)月，口內(nèi)潰瘍數(shù)1～10個(gè)不等，潰瘍直徑0.5～33mm不等，經(jīng)常規(guī)治療3個(gè)月以上效果欠佳［1］。BD 30例均符合1990年BD國(guó)際研討會(huì)提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］，男11例，女19例，年齡26～64歲，病程1～10年，30例均為急性發(fā)作期，均有口腔及外生殖器潰瘍。9例伴有結(jié)膜炎，11例伴結(jié)節(jié)性紅斑，10例皮膚針刺試驗(yàn)陽性。口腔潰瘍反復(fù)發(fā)作史1～10年，發(fā)作頻率（1±0.5）次／月，本次發(fā)作期最短1周，最長(zhǎng)3個(gè)月，口內(nèi)潰瘍數(shù)1～6個(gè)不等，潰瘍直徑2～5mm不等。外生殖器潰瘍1～3個(gè)不等，經(jīng)常規(guī)治療（包括糖皮質(zhì)激素）［1］3個(gè)月以上效果欠佳。OEM 26例，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)［1］，其中男15例，女11例，年齡23～58歲。反復(fù)發(fā)作史1～6年，發(fā)作頻率（1±0.2）次／月，本次發(fā)作期最短1周，最長(zhǎng)3個(gè)月，5例伴虹膜狀紅斑。經(jīng)常規(guī)治療［1］3個(gè)月以上效果欠佳。經(jīng)病理

確診DLE患者38例，其中男12例，女26例；年齡23～58歲。病程最短9個(gè)月，最長(zhǎng)15年。均為糜爛型，病損發(fā)生在下唇16例，上唇14例，上、、下唇同時(shí)發(fā)生8例，僅有口腔黏膜病變而不伴有皮膚損害，潰瘍直徑0.5～0.8mm不等。經(jīng)常規(guī)治療（包括氯喹、糖皮質(zhì)激素）［1］3個(gè)月以上無效。經(jīng)病理確診OLP患者62例，其中男24例，女38例；年齡23～58歲。病程最短8個(gè)月，最長(zhǎng)15年，病損在兩個(gè)部位或以上，均為糜爛型或萎縮型。經(jīng)常規(guī)治療（包括氯喹、糖皮質(zhì)激素、抗真菌藥物）［1］3個(gè)月以上效果欠佳。

1.2 病例選擇

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）未使用過沙利度胺；（2）經(jīng)常規(guī)治療方法治療3個(gè)月以上療效欠佳或加重；（3）無其他全身系統(tǒng)性疾病；（4）無其他口腔黏膜病及嚴(yán)重牙周病。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）未來6個(gè)月有生育計(jì)劃的女性；（2）有潑怪松、沙利度胺、左旋咪唑禁忌證；（3）燥熱體質(zhì)者；（4）脾胃虛寒者；（5）實(shí)證中滿腹脹者；（6）感冒未痊愈、咽喉炎很重者；（7）駕駛員和操作機(jī)器的工人。

1.3 方法 把各種病例隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，數(shù)量各一半。

1.3.1 實(shí)驗(yàn)組（108例） （1）用藥方案：潑尼松（P）5mg／片，15mg潑尼松標(biāo)記為P3；沙利度胺（T）25mg／片，50mg沙利度胺標(biāo)記為T2，依此類推。用藥量為（P3＋T2），1次／日2周；（P2＋T1），1次／日2周；（P1＋T1），1次／日1周；（P1＋T1），每隔1天1次；（P1＋T1），每隔3天1次6周。療程3個(gè)月，隨訪15個(gè)月，記錄結(jié)果。（2）左旋咪唑的應(yīng)用：體質(zhì)量31～50 kg，左旋咪唑每天總量100mg；體質(zhì)量51～70kg，左旋咪唑每天總量150mg；體質(zhì)量大于70kg，左旋咪唑每天總量200mg。左旋咪唑片每次50mg，連服3d，停藥7d，12周為1個(gè)療程。用藥期間密切觀察血白細(xì)胞總數(shù)。（3）中藥治療：黃（北）芪12 g、枸杞6g、紅棗6g、人參或黨參6g、刺五加6g、當(dāng)歸6g、藿香12g。作法：將上述藥物加3碗水，以小火熬煮，煮成2碗水飲用，3～4次／日。口干舌燥者，可另加麥門冬6g、熟地6g，老人可加杜仲6g；冬蟲夏草6g（若太貴加3g也可）；還可根據(jù)實(shí)際情況加入提高免疫功能中藥，頭痛、咳嗽加青黛5g、甘草12g；如咽喉不適，疼痛加龍葵12g、白花蛇舌草15g；小便不暢或小便少加白花蛇舌草15g、豬苓9g、龍葵12g；腰膝酸軟，須發(fā)早白加女貞子9g；此外還可加甘草12g調(diào)和諸藥。

1.3.2 對(duì)照組（108例） 用藥方案：潑尼松（P）5mg／片，15 mg潑尼松標(biāo)記為P3；沙利度胺（T）25mg／片，50mg沙利度胺標(biāo)記為T2，依此類推。用藥量為（P3＋T2），1次／日2周；（P2＋T1），1次／日2周；（P1＋T1），1次／日4周；（Pl＋T1），每隔1天1次4周；療程3個(gè)月，隨訪15個(gè)月，記錄結(jié)果。

1.3.3 正常對(duì)照組（30例） 為便于血中腫瘤壞死因子－α（TNF-α）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、白細(xì)胞介素8（IL-8）水平與實(shí)驗(yàn)組進(jìn)行分析，另設(shè)正常對(duì)照組（健康獻(xiàn)血員）30例，其中男12例，女18例，年齡32～65歲。

1.3.4 TNF-α、IL-6、IL-8水平檢測(cè) 參照文獻(xiàn)［2］。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 MaRAU、HU療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 參照文獻(xiàn)［1］。

1.4.2 BD療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 痊愈：經(jīng)治療1年以后癥狀、體征完全消失。顯效：經(jīng)治療癥狀、體征基本消失，口腔黏膜總間歇時(shí)間延長(zhǎng)且總潰瘍數(shù)減少。有效：經(jīng)治療癥狀、體征改善，口腔黏膜總間歇時(shí)間延長(zhǎng)或總潰瘍數(shù)減少。無效：經(jīng)治療癥狀、體征無明顯好轉(zhuǎn)，口腔黏膜總間歇時(shí)間無改變且總潰瘍數(shù)無改變。

1.4.3 OEM療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 痊愈：無自覺癥狀，皮膚、黏膜病變完全消失，1年以上無復(fù)發(fā)。顯效：自覺癥狀、皮膚病變好轉(zhuǎn)，黏膜病變消失60%以上。好轉(zhuǎn)：自覺癥狀、皮膚病變稍改善，病變區(qū)面積消失不足60%。無效：自覺癥狀、皮膚病變無變化或加重，病變區(qū)無變化或加大。

1.4.4 DLE療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 痊愈：無自覺癥狀，黏膜病變完全消失，1年以上無復(fù)發(fā)。顯效：自覺癥狀好轉(zhuǎn)，糜爛愈合，黏膜病變消失60%以上。好轉(zhuǎn)：自覺癥狀稍改善，糜爛面愈合或縮小，病變區(qū)面積消失不足60%。無效：自覺癥狀無變化或加重，病變區(qū)無變化或加大。

1.4.5 OLP療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 參照中華口腔醫(yī)學(xué)會(huì)口腔黏膜委員會(huì)于2005年公布OLP療效評(píng)價(jià)試行標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，參照文獻(xiàn)［1］。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效

2.1.1 中西醫(yī)結(jié)合治療42例 MaRAU、18例 HU，30例BD臨床療效 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見表1、2。

表1 42例 MaRAU、18例HU、30例BD治療3個(gè)月后的近期療效［n（%）］

2.1.2 中西醫(yī)結(jié)合治療26例OEM、DLE38例臨床療效 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見表3、4。

2.1.3 中西醫(yī)結(jié)合治療62例OLP臨床療效 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見表5、6。

表2 42例MaRAU、18例HU、30例BD治療1年后的近期療效［n（%）］

表3 26例OEM、DLE38例治療3個(gè)月后的近期療效［n（%）］

表4 26例OEM、DLE38例治療后1年的近期療效［n（%）］

表5 62例OLP治療3個(gè)月后的近期療效［n（%）］

表6 62例OLP治療1年后的近期療效［n（%）］

2.2 免疫學(xué)檢查結(jié)果 治療后3個(gè)月后血清 TNF－α、IL-6、IL-8水平見表7。

表7 治療后3個(gè)月后血清 TNF-α、IL-6、IL-8水平

2.3 治療安全性評(píng)價(jià) 出現(xiàn)口干、頭暈、腹痛、便秘等不良反應(yīng)。停用西藥或減量后緩解，無白細(xì)胞降低、肝功能損害、其他不良反應(yīng)等。實(shí)驗(yàn)組發(fā)生不良反應(yīng)30例，對(duì)照組87例。

3 討 論

迄今為止，頑固性口腔黏膜潰瘍治療較困難，其確切的病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與細(xì)胞和體液免疫異常有關(guān)。本研究證實(shí)，此類口腔黏膜潰瘍性疾病血清 TNF－α、IL-6、IL-8水平均比正常對(duì)照組高，有顯著差異。免疫學(xué)研究證實(shí)，單核細(xì)胞產(chǎn)生的TNF－α參與正常的宿主免疫過程，但如果過量產(chǎn)生，則患者血清中 TNF－α、IL-6、IL-8升高、可刺激抗體產(chǎn)生一系列的炎性反應(yīng)。

沙利度胺主要藥理作用包括中樞鎮(zhèn)靜、抗炎、抑制血管生成、干擾細(xì)胞黏附以及免疫調(diào)節(jié)作用等。其治療頑固性口腔黏膜潰瘍的可能機(jī)制［3］：（1）沙利度胺抑制了 TNF－α的產(chǎn)生，使TNF-α的水平不致升高，從而抗內(nèi)皮細(xì)胞自身抗體（anti-endochelial autoantibodies，AECA）的水平不會(huì)升高，也就形不成足夠的抗原抗體復(fù)合物，也就不會(huì)導(dǎo)致血管炎過程；（2）沙利度胺沒有類似于免疫調(diào)節(jié)藥物、抗腫瘤藥物的細(xì)胞毒性，卻能通過改變不同類型的免疫細(xì)胞的比率，從而改變TNF－α在其表面的表達(dá)而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。

左旋咪唑?yàn)橐环N免疫調(diào)節(jié)劑，能使不平衡的免疫反應(yīng)趨于正常，對(duì)免疫功能抑制和增強(qiáng)的患者均適用。經(jīng)左旋咪唑治療后，細(xì)胞免疫正?；軠p少全身性分泌IL-8的細(xì)胞數(shù)目（外圍血液?jiǎn)魏思?xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞）或可能減少TNF－α和IL-1的分泌，而使上皮細(xì)胞、單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞減少IL－8的分泌［4］。

本研究中中藥均有免疫調(diào)節(jié)作用［2］，左旋咪唑和中藥聯(lián)合治療可使患有血清中異常的IL-6、IL-8、TNF-α水平恢復(fù)正常［2］。本研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)中西醫(yī)免疫治療后，患者血清TNF－α、IL-6、IL-8水平均降低，與治療前相比差異顯著。也許是通過恢復(fù)血清 TNF－α、IL-6、IL-8水平，以達(dá)到治愈此類口腔黏膜潰瘍性疾病或者明顯改善患者癥狀和體征。中西醫(yī)結(jié)合治療頑固性口腔黏膜潰瘍使幾種藥物的劑量比單一使用時(shí)減少，減少了不良反應(yīng)發(fā)生，治療效果更佳。

本研究中藥物不良反應(yīng)有口干、頭暈、腹痛、便秘，停用西藥或減量后緩解，無白細(xì)胞降低、肝功能損害、其他嚴(yán)重不良反應(yīng)等。實(shí)驗(yàn)組因西藥量較少，不良反應(yīng)發(fā)生率更低。

本研究證實(shí)沙利度胺相對(duì)于其治療作用而言，其不良反應(yīng)處于次要地位，與其他的免疫調(diào)節(jié)藥相比，沙利度胺細(xì)胞毒性低，費(fèi)用少，可口服。與其他藥物不良反應(yīng)重疊少，可聯(lián)合用藥。

［1］ 陳謙明，周曾同.口腔黏膜病學(xué)［M］.3版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：58-120.

［2］ 莫清波.中西醫(yī)臨床免疫治療口腔扁平苔蘚的臨床研究［J］.實(shí)用口腔醫(yī)學(xué)雜志，2010，26（4）：515-518.

［3］ 黃宇蕾.沙利度胺治療口腔黏膜疾病的臨床應(yīng)用［J］.廣東牙病防治，2005，13（1）：70-71.

［4］ 孫安迪.口腔扁平苔蘚的免疫病理機(jī)制和中西醫(yī)臨床免疫治療［J］.中華口腔醫(yī)學(xué)雜志，2009，44（7）：397.