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    二磷酸腺苷P2Y12受體阻斷劑的進(jìn)展與臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)

    2012-02-02 06:47:52張石革北京積水潭醫(yī)院北京大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院藥劑科北京100035
    關(guān)鍵詞:普拉格阻斷劑氯吡

    張石革(北京積水潭醫(yī)院,北京大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院藥劑科,北京 100035)

    眾所周知,在血管內(nèi)壁不平滑、血管內(nèi)皮功能減退的情況下,由冠狀動(dòng)脈粥樣硬化所形成的不穩(wěn)定型斑塊栓帽破裂可使血管內(nèi)皮下膠原組織暴露。血小板通過其細(xì)胞膜糖蛋白上Ⅰb、Ⅰa/Ⅱa受體、膠原組織結(jié)合,發(fā)生血小板黏附,隨后在膠原、血栓素 A2、二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP)、凝血酶、環(huán)氧酶等作用下使血小板變形和釋放,使其膜糖蛋白上原來(lái)被遮蓋的整合素GPⅡb/Ⅲa受體暴露,可與纖維蛋白原相結(jié)合。血小板通過纖維蛋白原“橋聯(lián)”作用黏聚成團(tuán),形成血小板聚集的最后共同途徑,導(dǎo)致血栓形成。由于阻塞部位、程度、機(jī)體代償?shù)牟町悾a(chǎn)生了不同的后果。當(dāng)血栓形成使冠狀動(dòng)脈不全阻塞時(shí),引起不穩(wěn)定型心絞痛;當(dāng)使冠狀動(dòng)脈完全阻塞或次全阻塞,表現(xiàn)以血小板血栓為主,導(dǎo)致心內(nèi)膜下?lián)p傷,同時(shí)伴有體內(nèi)早期自動(dòng)溶栓或充分側(cè)支循環(huán)等,引起非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI);當(dāng)血栓形成使冠狀動(dòng)脈完全阻塞或幾乎完全阻塞,形成以纖維蛋白為主血栓,出現(xiàn)透壁性心肌損傷,不伴體內(nèi)早期自動(dòng)溶栓或充分的側(cè)支循環(huán)等時(shí),引起ST段抬高型心肌梗死(STEMI)。

    1 ADP受體與其阻斷劑的進(jìn)展

    ADP存在于血小板細(xì)胞內(nèi)的高密度顆粒內(nèi),當(dāng)血小板發(fā)生凝聚反應(yīng)時(shí)被釋放,ADP通過血小板膜上的ADP受體對(duì)血小板的形狀以及生物學(xué)行為產(chǎn)生影響,進(jìn)一步加速血小板的凝聚過程。

    1.1 ADP受體

    血小板膜表面的ADP受體有3種亞型,即P2X1、P2Y1、P2Y12受體。P2X1系配體門控離子通道,P2Y1受體存在于血小板和血管內(nèi)皮細(xì)胞,P2Y12受體存在于血小板膜上,且分布數(shù)量多于P2Y1,在ADP所誘導(dǎo)的血小板聚集中發(fā)揮重要作用[1]。P2Y1、P2Y12分別耦聯(lián) Gq和 Gi蛋白,當(dāng) P2Y12與 Gi蛋白耦聯(lián)后,與其激動(dòng)劑ADP結(jié)合,通過激活Gi信號(hào)傳導(dǎo)抑制腺苷酸環(huán)化酶(adenylate cyclase,AC),使細(xì)胞內(nèi)ATP不能有效地轉(zhuǎn)化為 cAMP,從而使血小板內(nèi) cAMP升幅下降,在P2Y12受體的協(xié)同下,傳導(dǎo)信號(hào)被放大,促進(jìn)血小板分泌大量ADP,形成正反饋加速血小板聚集。此外,通過ADP激動(dòng)該受體,易化纖維蛋白原綁定膜糖蛋白整合素GPⅡb/Ⅲa受體,導(dǎo)致部分可逆的血小板初次聚集與不可逆的血小板再次聚集。因此,P2Y12受體阻斷劑可抑制血小板聚集而不影響ADP介導(dǎo)的血管反應(yīng),成為噻吩并吡啶類(或非噻吩并吡啶類)抗血小板藥的作用靶點(diǎn)[2]。

    1.2 ADP-P2Y12受體阻斷劑的進(jìn)展與藥理學(xué)評(píng)價(jià)

    20世紀(jì)80年代,出于對(duì)血小板ADP受體的關(guān)注,首個(gè)ADP-P2Y12受體阻斷劑即第1代的噻氯匹定在法國(guó)上市,其對(duì)ADP所誘導(dǎo)的血小板聚集(包括Ⅰ期和Ⅱ期聚集)具有較強(qiáng)和持久的抑制作用,增加血小板內(nèi)cAMP水平,抑制膠原、凝血酶、花生四烯酸、前列腺素內(nèi)過氧化物等所引起的血小板凝聚,其抑制作用可維持整個(gè)血小板的生存期并減少血小板的分泌釋放。但其起效緩慢,服后48 h起效,1周后達(dá)最大效應(yīng),當(dāng)需迅速發(fā)揮抗血小板作用時(shí),噻氯匹定無(wú)疑是無(wú)效的,因此其臨床應(yīng)用價(jià)值上已讓位于第2代的氯吡格雷。鑒于氯吡格雷在急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)、急性心肌梗死(AMI)、缺血性腦卒中(Ischemic stroke)、短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)、經(jīng)皮冠脈介入(PCI)及外周動(dòng)脈病的一、二級(jí)預(yù)防中,具有不可替代、舉足輕重的作用,使全球?qū)DP-P2Y12受體阻斷劑的研發(fā)速度增快,一系列新藥已上市和處于2、3期臨床研究中,詳見表1。

    表1 ADP-P2Y12受體阻斷劑的上市概況Tab 1 Sales of the adenosine diphosphate P2Y12 receptor antagonists

    第2代氯吡格雷為噻氯匹定的類似物,單劑量300 mg頓服后3 h血藥濃度既可達(dá)峰值。在體內(nèi)可選擇性、不可逆抑制ADP與其他血小板受體的結(jié)合及繼發(fā)的ADP介導(dǎo)的血小板膜蛋白GPⅡb/Ⅲa受體活化,抑制抗血小板的聚集;另氯吡格雷可通過阻斷活化血小板釋放的ADP引起的血小板激活而進(jìn)一步抑制血小板聚集。其活性比噻氯匹定強(qiáng)50倍,在體內(nèi)體外試驗(yàn)均具類似阿司匹林的抑制血小板黏附、聚集和釋放作用,可減少猝死和心肌梗死的復(fù)發(fā)率,作用持續(xù)10 h。但其有嚴(yán)重缺陷:(1)作用不夠強(qiáng)大。(2)起效較慢,一般需歷經(jīng)數(shù)小時(shí),這是應(yīng)用于AMI、急診PCI時(shí)的主要缺陷。(3)不同人群對(duì)氯吡格雷的反應(yīng)不一。一些患者對(duì)氯吡格雷無(wú)反應(yīng)或?qū)β冗粮窭椎头磻?yīng)或抵抗[3,4]。

    普拉格雷作為第3代噻吩并吡啶類第3代抗血小板藥兼血液稀釋劑,為一種前藥,吸收后迅速轉(zhuǎn)化為活性成分 R-138727,后者與血小板P2Y12受體上半胱氨酸97和半胱氨酸175之間的雙硫鍵結(jié)合,發(fā)揮抗血小板聚集活性,抑制強(qiáng)度與劑量有關(guān),其具有下列優(yōu)勢(shì):(1)作用持久,起效較快,單劑量60 mg頓服30 min后,可抑制血小板達(dá)50%以上,持續(xù)時(shí)間3 d。其活性代謝物在血漿達(dá)峰時(shí)間為30 min,血小板聚集抑制率(IPA)可達(dá)50%,服后1h可充分發(fā)揮療效[5]。(2)與其他抗血小板藥比較,尤其是與氯吡格雷相比,更能顯著降低ACS的急性PCI的心血管事件。(3)作用強(qiáng)大,療效顯著,劑量也小。體外試驗(yàn)顯示:欲達(dá)到同樣效果,普拉格雷的劑量?jī)H為氯吡格雷的1/10,為噻氯匹定的1/100。在給予同樣的負(fù)荷劑量時(shí),普拉格雷30 mg可使IPA達(dá)到60.7%,而氯吡格雷300 mg的IPA僅為20%~40%[6]。動(dòng)物研究表明普拉格雷對(duì)ADP(10 μmol·L-1)誘導(dǎo)的血小板聚集的半數(shù)抑制濃度(IC50)為 1.2 mg·kg-1,而氯吡格雷的 IC50為 16 mg·kg-1。普拉格雷的抗血小板聚集作用強(qiáng)度為氯吡格雷的10倍以上[7]。(4)不受高脂肪和高熱量餐的影響,血漿濃度穩(wěn)定。(5)普拉格雷個(gè)體差異小,主要經(jīng)羧酯酶1代謝,非經(jīng)CYP代謝,導(dǎo)致不良相互作用和心血管不良事件相對(duì)也少。為了解各種ADP-P2Y12受體阻斷劑的差異、起效和維持時(shí)間,其藥動(dòng)學(xué)參數(shù)見表2。作為非噻吩并吡啶類的第3代ADP-P2Y12阻斷劑的替卡雷洛、坎格雷洛則有別于上述藥物,在體內(nèi)無(wú)需代謝,替卡雷洛作用直接且可逆,作用迅速,不需要通過代謝激活,能有效改善ACS者的癥狀[8]??哺窭茁褰o藥途徑特異,可迅速抑制血小板的聚集,靜脈注射迅速溶栓,其作用不同于其他ADP-P2Y12受體阻斷劑:(1)本身已是活性藥,起效迅速,療效穩(wěn)定。(2)可減少ACS患者血液中血小板-白細(xì)胞反應(yīng)。(3)抗血小板作用強(qiáng)于氯吡格雷,與膜糖蛋白整合素GPⅡb/Ⅲa受體阻斷劑相當(dāng),能更好地控制出血時(shí)間,并增強(qiáng)阿普替酶的纖溶效果。(4)與P2Y12為可逆性結(jié)合,降低出血風(fēng)險(xiǎn)。

    表2 二磷酸腺苷P2Y12受體阻斷劑的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Tab 2 Pharmacokinetic parameters of adenosine diphosphate P2Y12 receptor antagonists

    2 ADP-P2Y12受體阻斷劑臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)

    2.1 氯吡格雷

    兩項(xiàng)涵蓋50 000例患者參與的研究結(jié)果提示:氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林的標(biāo)準(zhǔn)治療可使AMI者顯著獲益,降低冠狀動(dòng)脈再閉塞率、AMI再發(fā)率和死亡率。一項(xiàng)COMMIT/CCS-2試驗(yàn)在中國(guó)進(jìn)行,入選心臟病患者45 652例,于起病24 h內(nèi)隨機(jī)接受氯吡格雷75 mg·d-1或安慰劑,平均治療16 d。主要終點(diǎn)為4周內(nèi)住院死亡、AMI再發(fā)率等指標(biāo)。與安慰劑組相比,氯吡格雷治療組主要終點(diǎn)事件減少9%(P=0.002),住院死亡率減少7%(P=0.03),未見有嚴(yán)重出血、腦出血或需輸血的大出血病例的增加。同樣一項(xiàng)時(shí)間跨度為6年的RCT在北美進(jìn)行,2 116例心血管外(外周動(dòng)脈病變、腦血管病變者)病變者(ECVD)長(zhǎng)期應(yīng)用氯吡格雷,觀察終點(diǎn)為1年的死亡率、AMI、ACS等。結(jié)果長(zhǎng)期應(yīng)用氯吡格雷進(jìn)行干預(yù)的終點(diǎn)事件發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)減少47.9%(95%CI=-4.2% ~73.9%),而非用藥者減少18.2%(95%CI=-10.5% ~39.5%)[9]。

    2.2 普拉格雷

    TRITON-TIMI38試驗(yàn)旨在比較普拉格雷和氯吡格雷用于ACS的療效和安全性。試驗(yàn)納入13 608例均為ACS準(zhǔn)備作PCI者,其中不穩(wěn)定型心絞痛、NSTEMI者10 074例,STEMI者3 534例?;颊唔氂腥毖Y狀≥10 min,發(fā)生癥狀須在入選前72 h內(nèi),STEMI發(fā)生癥狀須在入選前12 h內(nèi)?;颊唠S機(jī)分為普拉格雷組(n=6 813)和氯吡格雷組(n=6 813),2組基線情況無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。普拉格雷負(fù)荷量為60 mg,隨之10 mg·d-1;氯吡格雷負(fù)荷量300 mg,隨之75 mg·d-1。2組均同時(shí)應(yīng)用阿司匹林75~162 mg·d-1,以心血管死亡、AMI、非致死性卒中為主要終點(diǎn),隨訪時(shí)間為15個(gè)月。結(jié)果顯示,普拉格雷組有效性終點(diǎn)事件發(fā)生率均低于氯吡格雷組(9.9%vs.12.2%,95%CI為0.73~0.90,P<0.01),與氯吡格雷相比,普拉格雷使主要終點(diǎn)發(fā)生率降低19%[10]。普拉格雷組AMI發(fā)生率顯著低于氯吡格雷組(7.3%vs.9.5%,危險(xiǎn)性下降24%,P<0.001)。這種差異在術(shù)后第3 d即出現(xiàn)并持續(xù)至整個(gè)隨訪期,這證實(shí)更強(qiáng)抑制ADP介導(dǎo)的血小板激活和聚集確實(shí)可進(jìn)一步減少臨床缺血事件的假設(shè)。

    TRITON-TIMI38還進(jìn)行了一系列亞組分析。對(duì)至少安放1個(gè)支架的亞組患者,普拉格雷組(n=6 422)心血管死亡、AMI、需急診目標(biāo)血管重建發(fā)生率為10.0%,氯吡格雷組(n=6 422)為12.0%(P=0.000 1)。普拉格雷的療效不受支架類型的影響。對(duì)STEMI亞組患者,普拉格雷組的主要終點(diǎn)發(fā)生率在早期(30 d內(nèi))(6.5%vs.9.5%,P=0.001 7)和整個(gè)隨訪期(10%vs.12.4%,P<0.05)均低于氯吡格雷組;心血管死亡、AMI、需急診目標(biāo)血管重建發(fā)生率在早期(30 d內(nèi))(6.7%vs.8.8%,P=0.02)和整個(gè)隨訪期(9.6%vs.12.0%,P=0.025)亦均低于氯吡格雷組[11]。普拉格雷的不良反應(yīng)是出血、血小板減少、中性粒細(xì)胞減少等。

    另一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、交叉研究(PRINCIPLE-TIMI44)證實(shí),普拉格雷組負(fù)荷劑量60 mg·d-1比氯吡格雷的負(fù)荷劑量600 mg·d-1療效更佳,IPA分別為74.8%和31.8%。普拉格雷組的維持量10 mg·d-1也比氯吡格雷維持劑量150 mg·d-1療效更好,IPA分別為61.3%和46.1%[12]。

    2.3 替格雷洛

    PLATO研究共納入18 624例ACS患者,比較替格雷洛負(fù)荷劑量180 mg,繼以1次90 mg,1日2次,維持1年和氯吡格雷負(fù)荷劑量300~600 mg,繼以75 mg.d-1維持1年,在預(yù)防心血管事件發(fā)生的療效。主要療效終點(diǎn)為第12個(gè)月時(shí),由心血管死亡、AMI或腦卒中等心血管事件發(fā)生率。次要療效終點(diǎn)包括:(1)全因死亡、AMI或腦卒中總發(fā)生率;(2)心血管死亡。安全性終點(diǎn)為大出血總發(fā)生率。研究結(jié)果表明,與氯吡格雷相比,替格雷洛治療12個(gè)月后主要終點(diǎn)事件發(fā)生率顯著降低(9.8%vs.11.17%,HR為0.84,P<0.001)。替格雷洛組無(wú)論是心血管病死率還是總體病死率,均明顯低于氯吡格雷組,心血管病死率4%vs.5.1%,HR為0.79(P=0.001);總體病死率4.5%vs.5.9%,HR為0.78(P<0.001)。對(duì)于安全性,大出血和致死性出血、TIMI大出血、需要輸紅細(xì)胞、致死性出血方面,替格雷洛組和氯吡格雷組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[13]。

    對(duì)于擬進(jìn)行非侵入性治療的ACS者,入院接受替格雷洛治療后獲益明顯要優(yōu)于氯吡格雷。研究結(jié)果提示,ACS者不管接受何種治療策略的替格雷洛均有廣泛獲益。

    PLATO試驗(yàn)研究中有5 216例(28%)擬進(jìn)行非侵入性治療,隨機(jī)接受替格雷洛(n=2 601)和氯吡格雷(n=2 615)治療。觀察終點(diǎn)包括心血管死亡、心肌梗死、腦卒中和1年內(nèi)嚴(yán)重出血事件。5 216例患者中,部分患者最終還是接受侵入性治療,如1 065例(20.4%)進(jìn)行PCI治療,208例(4.0%)的患者進(jìn)行冠脈搭橋術(shù)。在隨訪末期,總共有3 143例(60.3%)患者進(jìn)行非侵入性治療。主要終點(diǎn)的發(fā)生率上,替格雷洛要低于氯吡格雷(12.0%vs.14.3%,HR為0.85,P=0.04),總死亡率也降低(6.1%vs.8.2%,HR 為 0.75,P=0.01)[14]。幾項(xiàng)循證研究的結(jié)果見表3[15]。

    表3 3項(xiàng)循證研究中ADP-P2Y12受體阻斷劑治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征的療效Tab 3 Efficacy of adenosine diphosphate P2Y12 receptor antagonists in acute coronary syndromes revealed in three randomized trials

    2.4 坎格雷洛

    一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的2期臨床研究評(píng)價(jià)399例接受PCI患者使用坎格雷洛的安全性及藥效學(xué),研究分2部分進(jìn)行,第一部分研究有200例受試者參加,在術(shù)前給予阿司匹林和肝素的基礎(chǔ)上隨機(jī)接受安慰劑或坎格雷洛(1、2、4 μg·kg-1·min-1)治療,而第二部分研究中的 199例受試者在術(shù)前隨機(jī)接受坎格雷洛(4 μg·kg-1·min-1)或阿昔單抗治療。結(jié)果表明,第一部分研究中使用坎格雷洛的患者出血發(fā)生率為13%,安慰劑組為8%,而第二部分研究中使用坎格雷洛的患者出血發(fā)生率為7%,阿昔單抗組為10%,均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;在第二部分研究中,坎格雷洛組與阿昔單抗組心血管不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)(7.16%vs.5.13%),且2組對(duì)ADP誘導(dǎo)的血小板聚集作用的平均穩(wěn)態(tài)抑制率均為100%;停藥后與阿昔單抗組相比,坎格雷洛組患者的血小板聚集程度能更快地恢復(fù)到用藥前水平,出血時(shí)間更短。

    8 877例ACS接受PCI者分別給予坎格雷洛或氯吡格雷負(fù)荷劑量600 mg,比較初始48 h內(nèi)心血管事件的發(fā)生率為7.5%vs.7.1%(95%CI=0.88 ~1.24,P=0.59)[16]。

    另一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照臨床研究納入5 632例接受PCI者,分別給予坎格雷洛或安慰劑,隨后給予負(fù)荷劑量氯吡格雷600 mg,觀察給藥后48 h的初始事件和結(jié)果[17],見表4。

    表4 2組初始事件結(jié)果Tab 4 Outcome of initial events in two groups

    近期還有研究評(píng)估在使用阿替普酶同時(shí)給予坎格雷洛對(duì)冠狀動(dòng)脈開放時(shí)間的影響及安全性,92例AMI者隨機(jī)分為3組,在接受阿司匹林和肝素治療基礎(chǔ)上分別給予坎格雷洛、全量阿替普酶及用藥量減為原劑量1/3的坎格雷洛和為原劑量1/2的阿替普酶。結(jié)果發(fā)現(xiàn),聯(lián)用坎格雷洛和阿替普酶與使用全量阿替普酶的效果相當(dāng)(冠狀動(dòng)脈開放時(shí)間為60 min),給藥60 min時(shí),聯(lián)用組中ST段回落大于70%的受試者比例高于單用坎格雷洛組或單用阿替普酶組(28%vs.13%)。

    3 ADP-P2Y12受體阻斷劑應(yīng)用中的安全性與監(jiān)護(hù)

    3.1 呼吸困難

    替格雷洛可致一些新的不良反應(yīng),包括呼吸困難、緩慢心律失常、尿酸和肌酐水平升高,且發(fā)生率呈劑量依賴性,1次50 mg和100 mg、1日2次組的發(fā)生率為10%,200 mg組為16%,400 mg組則為20%,但情況并不嚴(yán)重,亦未發(fā)生與心力衰竭、支氣管痙攣等相關(guān)的癥狀。在PLATO研究中,僅有0.9%患者因呼吸困難中斷替格雷洛治療,且大多數(shù)呼吸困難持續(xù)時(shí)間<1周。應(yīng)讓患者了解呼吸困難與疾病無(wú)關(guān)而且是短暫性的,患者會(huì)更易耐受。且100例患者中僅1例需要換藥,這在任何治療方案都不少見。總之,PLATO研究顯示,不同于以往的噻吩并吡啶類藥,替格雷洛是唯一可顯著降低ACS者病死率的藥物,且在減少心血管事件的同時(shí),無(wú)大出血增加,打破了更強(qiáng)抗血小板作用一定伴隨出血風(fēng)險(xiǎn)增加的慣性思維。

    3.2 出血風(fēng)險(xiǎn)

    為減少抗血小板藥所致的消化道黏膜損傷,應(yīng)注意識(shí)別高危人群(高齡,有潰瘍、出血病史、Hp感染者,聯(lián)合應(yīng)用抗血小板藥、抗凝血藥、非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素治療者)。長(zhǎng)期應(yīng)用抗血小板藥阿司匹林、氯吡格雷與華法林時(shí),應(yīng)將劑量調(diào)至最低:阿司匹林 75 ~100 mg·d-1、氯吡格雷 75 mg·d-1,監(jiān)測(cè)抗凝目標(biāo)值(INR)為2.0左右[18],或同時(shí)聯(lián)合服用胃黏膜保護(hù)劑硫糖鋁(每日空腹時(shí)咀嚼4片)、米索前列醇、雷尼替丁,可有效預(yù)防胃腸潰瘍、出血和損傷。

    3.3 藥物抵抗問題

    常規(guī)劑量的氯吡格雷治療者有4% ~30%出現(xiàn)氯吡格雷抵抗或稱“治療反應(yīng)變異”(治療低反應(yīng)或無(wú)反應(yīng)性),系指療效低下、不能達(dá)到預(yù)期的藥效學(xué)作用、在治療任何時(shí)間內(nèi)血小板反應(yīng)性相對(duì)較高(>50%)、心血管事件增加或在接受氯吡格雷治療中仍有臨床事件發(fā)生。

    各種途徑和多因素均對(duì)氯吡格雷抵抗產(chǎn)生影響(遺傳、內(nèi)源性、外源性),其中間環(huán)節(jié)可能是對(duì)P2Y12受體的功能狀態(tài)產(chǎn)生影響,導(dǎo)致血小板對(duì)氯吡格雷的反應(yīng)性降低或抵抗(治療反應(yīng)變異)。其中,P2Y12基因多態(tài)性是最為主要和密切的原因,基因序列的多態(tài)性可影響血小板對(duì)ADP的親和力,包括:(1)H2單倍體,對(duì)人體P2Y12基因序列分析發(fā)現(xiàn)H1單倍體占86%,H2單倍體僅占14%。但H2與ADP誘導(dǎo)的最大的血小板聚集反應(yīng)相關(guān)。其通過對(duì)P2Y12受體的調(diào)節(jié),使血小板內(nèi)的cAMP數(shù)量下調(diào),增強(qiáng)該信號(hào)傳導(dǎo)通路下游事件的級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn),H2單倍體攜帶者更易發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化,同時(shí)對(duì)氯吡格雷的反應(yīng)性下降。因?yàn)槁冗粮窭變H對(duì)P2Y12受體產(chǎn)生部分抑制作用,這些P2Y12受體活性增強(qiáng)的患者發(fā)生氯吡格雷抵抗的幾率會(huì)顯著增加。(2)34C>T突變型等位基因可能會(huì)增加個(gè)體對(duì)冠心病的易感性及個(gè)體凝血系統(tǒng)活化水平,因此,ADP介導(dǎo)的血小板反應(yīng)性下降可能會(huì)在治療過程中因氯吡格雷對(duì)P2Y12受體親和力下降等原因?qū)е缕淇寡“迥芰p弱。此外,34C>T基因突變可能使mRNA的穩(wěn)定性增加,使得血小板表面P2Y12受體上調(diào),從而因維持劑量的氯吡格雷相對(duì)不足而發(fā)生“抵抗”現(xiàn)象[19]。(3)CYP3A的基因多態(tài)性,CYP3A4活性與個(gè)體的遺傳因素密切相關(guān)?;蜃儺惪墒筸RNA產(chǎn)生更大的穩(wěn)定性,導(dǎo)致血小板表面受體密度更大,進(jìn)一步導(dǎo)致標(biāo)準(zhǔn)劑量的氯吡格雷作用不足,產(chǎn)生氯吡格雷抵抗。(4)肝酶CYP2C19多態(tài)性(25個(gè))。此外,CYP2C19*17等位基因攜帶者與血小板聚集值(P<0.001)和出血的發(fā)生率(P=0.006)獨(dú)立相關(guān),CYP2C19*17等位基因攜帶者,可顯著增加出血風(fēng)險(xiǎn)[20]。(5)胰島素抵抗和肥胖、血糖控制不達(dá)標(biāo)。(6)聯(lián)合用藥,大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物、三唑類抗真菌藥(伊曲康唑)、他汀類調(diào)節(jié)血脂藥(阿托伐他汀)、免疫抑制劑(環(huán)孢素)、二氫吡啶類鈣通道阻滯劑等能削弱氯吡格雷抗血小板聚集的能力。

    應(yīng)對(duì)抵抗的策略有:(1)適當(dāng)增加劑量,或PCI術(shù)前給予600 mg高負(fù)荷劑量,繼以75 mg·d-1維持劑量。高負(fù)荷劑量相對(duì)于常規(guī)劑量來(lái)說(shuō),可更為迅速和有效地抑制血小板聚集,降低NSTEMI者終點(diǎn)事件發(fā)生率的風(fēng)險(xiǎn)[21]。(2)聯(lián)合應(yīng)用黏蛋白整合素受體阻斷劑替羅非班、拉米非班、依替巴肽,直接阻斷血小板活化、黏附、聚集的最后通路。(3)若與質(zhì)子泵抑制劑(PPI)聯(lián)合應(yīng)用借以保護(hù)胃腸黏膜,盡量選用對(duì)CYP2C19影響較小的雷貝拉唑、雷尼替丁及胃黏膜保護(hù)劑米索前列醇、硫糖鋁。同時(shí)兩類藥宜間隔2個(gè)血漿半衰期服用,或晨服氯吡格雷,睡前服用PPI。(4)應(yīng)用極少經(jīng)CYP2C19代謝的普拉格雷或替格雷洛。

    3.4 聯(lián)合用藥的風(fēng)險(xiǎn)

    抗血小板藥可致消化道損傷風(fēng)險(xiǎn)增加2~4倍,為減少消化道損傷、潰瘍和出血,多提倡聯(lián)合應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑(PPI),以保護(hù)胃黏膜。但氯吡格雷與PPI長(zhǎng)期合用會(huì)增加心臟突發(fā)事件及死亡率(增加50%),顯著降低抗血小板聚集的效果。氯吡格雷和PPI均經(jīng)肝酶CYP2C19代謝,氯吡格雷為前藥,在體內(nèi)經(jīng)脂酶(85%)和肝酶(15%)雙重代謝;體內(nèi)2步代謝均經(jīng)CYP2C19參與,代謝后約2% ~15%的活性成分與血小板P2Y12受體結(jié)合,發(fā)揮抗血小板作用,即使受到極小干擾,均影響抗血小板療效和增加心血管不良事件。但肝酶CYP2C19具多態(tài)性(25個(gè)),常見CYP2C19*2,約有50%中國(guó)人、34%黑人、25%白人、19%美裔墨西哥人攜帶至少一種功能降低的CYP2C19*2等位基因,他們均為慢代謝者,可與抗血小板藥相互競(jìng)爭(zhēng)CYP2C19、降低療效、增加心血管不良事件;常見CYP2C19*2、CYP2C19*3和CYP2C19*17,約有50%的中國(guó)人、34%的黑人、25%的白人攜帶至少 1種功能降低的CYP2C19*2等位基因,且均為慢代謝者,可與抗血小板藥相互競(jìng)爭(zhēng)CYP2C19、降低療效、增加心血管不良事件和腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)[22]。

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