腦源性神經(jīng)營養(yǎng)藥物的臨床應(yīng)用

王南卜 曹夢函

1 陜西中醫(yī)學(xué)院研究生院，陜西西安 712046 2 徐州醫(yī)學(xué)院，江蘇徐州 221000

神經(jīng)營養(yǎng)劑（Nerve nutritional agents）是指一系列促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，維持神經(jīng)系統(tǒng)功能的蛋白質(zhì)，早期的神經(jīng)營養(yǎng)劑是神經(jīng)營養(yǎng)因子（Nerve Growth Factor，NGF）[1]。

應(yīng)用神經(jīng)營養(yǎng)劑進(jìn)行神經(jīng)保護(hù)的目的是干預(yù)半暗帶發(fā)生的病理生化級(jí)聯(lián)反應(yīng)，防止或延遲細(xì)胞死亡，它強(qiáng)調(diào)的是“早期”與“保護(hù)”，臨床MRI成像研究顯示，腦出血后血腫周邊存在血流下降，可達(dá)到缺血半暗帶閾值[2]。應(yīng)在 3～6h（神經(jīng)保護(hù)時(shí)間窗）及時(shí)診療，否則缺血半暗帶將發(fā)展為梗死。保護(hù)神經(jīng)元治療與溶栓治療聯(lián)合應(yīng)用對(duì)缺血后神經(jīng)細(xì)胞的損傷起到重要的作用[3]。

神經(jīng)營養(yǎng)藥物在臨床常見的腦血管病中常用于治療腦缺血、腦損傷、阿爾茨海默病、帕金森病等，常用的神經(jīng)營養(yǎng)劑包括鈣通道拮抗劑、自由基清除劑、GABA受體激動(dòng)劑、細(xì)胞膜穩(wěn)定劑、神經(jīng)營養(yǎng)因子、腦蛋白水解物、神經(jīng)節(jié)苷脂等[4]。

1 鈣通道劑

急性腦出血時(shí)血壓升高是顱內(nèi)壓增高情況下腦血管的一種自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)制，降壓可影響腦血流量，導(dǎo)致低灌注，但持續(xù)的高血壓可使腦水腫惡化，因此使用降壓藥物目前仍存在爭議，尼莫地平是新一代的二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，為選擇性地作用于腦血管平滑肌的鈣離子拮抗劑，具有良好的脂溶性，易于透過血-腦脊液屏障而進(jìn)入腦組織，對(duì)缺血性腦損傷有保護(hù)作用，可以改善腦血流量，促進(jìn)腦細(xì)胞恢復(fù)，其對(duì)腦血管的作用比對(duì)其他血管的作用強(qiáng)20倍，因此在不引起血壓明顯下降的前提下明顯改善腦循環(huán)，而對(duì)其他部位血供無大的影響，目前被廣泛應(yīng)用于臨床[5]。在對(duì)高血壓腦出血的尼莫地平早期應(yīng)用研究中，治療組患者的治療在對(duì)照組的基礎(chǔ)上在患者發(fā)病之后24h內(nèi)給予患者加用尼莫地平同時(shí)進(jìn)行治療，臨床結(jié)果顯示，對(duì)照組病變部位血腫及水腫體積較治療組有明顯差異（P＜0.05）[6]。

2 自由基清除劑

維生素E、維生素C、甘露醇和超氧化物歧化酶（SOD）等都具有抗氧化和自由基清除的作用。依達(dá)拉奉作為一種新型的強(qiáng)效羥自由基清除劑及抗氧化劑，也是一種新型的神經(jīng)保護(hù)劑，自問世以來，已被廣泛用于腦梗死的治療，但其確切的機(jī)制尚未完全明了[7]。其血腦屏障的穿透率約60%，靜脈給藥后迅速在腦內(nèi)達(dá)有效治療濃度，可抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，防止腦水腫，清除自由基和抑制脂質(zhì)過氧化對(duì)腦缺血-再灌注損傷具有重要作用，在內(nèi)科治療的基礎(chǔ)上加用依達(dá)拉奉治療，總有效率達(dá)89.74%，顯著高于對(duì)照組的總有效率，且治療組評(píng)分改善優(yōu)于對(duì)照組，說明依達(dá)拉奉能阻斷病理狀態(tài)下的鈣離子內(nèi)流造成的細(xì)胞損害過程，早期使用對(duì)改善腦組織血液循環(huán)，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)均有明顯的療效[8]。

3 γ-氨基丁酸(GABA)激動(dòng)劑

吡拉西坦自合成以來，國內(nèi)外學(xué)者進(jìn)行了大量的有關(guān)該藥的毒理、藥理和藥代學(xué)方面的研究，臨床應(yīng)用也證實(shí)了它的有效性和安全性[9]。研究發(fā)現(xiàn)，20%吡拉西坦氯化鈉注射液對(duì)腦出血引起的顱內(nèi)壓升高有明顯的治療效果，而且對(duì)患者的生命體征、肝腎功能、血漿電解質(zhì)等無明顯影響，并且能促進(jìn)腦細(xì)胞能量代謝，增強(qiáng)腦皮層對(duì)缺氧、缺血的耐受能力，故其對(duì)顱內(nèi)壓增高患者具有表里兼治的雙重藥效，吡拉西坦不僅具有與甘露醇相似的脫水降顱壓作用，同時(shí)還具有減輕腦水腫，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)的雙重功效[10]。對(duì)于大面積腦梗塞的治療，在對(duì)癥治療的同時(shí)聯(lián)合依達(dá)拉奉和吡拉西坦可協(xié)同減輕患者的腦水腫程度，改善意識(shí)和語言障礙以及神經(jīng)細(xì)胞損傷和功能缺失癥狀，對(duì)于早期的癥狀緩解以及后期的功能改善和生活質(zhì)量具有重要意義，值得臨床推廣使用[11]。

4 細(xì)胞膜穩(wěn)定劑

目前臨床常用的細(xì)胞膜穩(wěn)定劑為胞二磷膽堿，它是合成卵磷脂的前體，而卵磷脂是合成細(xì)胞膜的關(guān)鍵成分，當(dāng)卵磷脂代謝發(fā)生障礙時(shí)，線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的功能也將產(chǎn)生障礙，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡，胞二磷膽堿具有穩(wěn)定細(xì)胞膜、增強(qiáng)抗氧化作用[12]。胞二磷膽堿治療缺血性腦卒中的研究相對(duì)較多，而出血性腦卒中的研究較少，其治療急性腦卒中的用藥劑量存在爭議，臨床系統(tǒng)評(píng)價(jià)據(jù)各納入研究的用藥劑量不同進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示500、1000及2000mg三個(gè)亞組治療急性腦卒中的總有效率均優(yōu)于安慰劑組或常規(guī)組，盡管各劑量組均有效，但針對(duì)不同人群的最佳治療劑量仍需進(jìn)一步研究。有研究者認(rèn)為，由于胞二磷膽堿的腦血管擴(kuò)張作用只對(duì)正常部位，而對(duì)陷于血管麻痹的病灶血管不起作用，所以胞二磷膽堿不會(huì)引起出血部位的再出血[13]。

5 神經(jīng)營養(yǎng)因子

神經(jīng)生長因子的種類較多，包含鼠神經(jīng)生長因子、肝細(xì)胞生長因子、小牛細(xì)胞生長因子、胰島素生長因子、堿性成纖維細(xì)胞生長因子等，目前常用的為鼠神經(jīng)生長因子。鼠神經(jīng)生長因子(mNGF)系從小鼠頜下腺中提取純化的神經(jīng)生長因子，沉降系數(shù)2.5S，分子量13.5KD，比活性22.5萬AU/mg蛋白，mNGF通過促進(jìn)神經(jīng)損傷恢復(fù)發(fā)揮作用，改善由已二酮和丙烯胺造成的大鼠中毒性周圍神經(jīng)所致的肢體運(yùn)動(dòng)功能障礙，縮短神經(jīng)-肌肉動(dòng)作電位潛伏期，并提高神經(jīng)-肌肉動(dòng)作電位幅度，主要用于治療神經(jīng)損傷[14-15]。臨床研究顯示，鼠神經(jīng)生長因子治療急性腦血管病能使患者神經(jīng)功能缺失評(píng)分在治療后 4周，與對(duì)照組有明顯差別（P＜0.105），有一定療效，無嚴(yán)重毒副作用，對(duì)中樞神經(jīng)有一定的促進(jìn)生長修復(fù)作用，值得臨床應(yīng)用[16]。

6 腦蛋白水解物

腦蛋白水解物注射液代表藥有腦活素、施普善、腦多肽等，含有多種氨基酸及腦磷脂、卵磷脂、肽類神經(jīng)生長因子，用于顱腦外傷、腦血管病后遺癥伴有記憶減退及注意力集中障礙的癥狀改善[17]。臨床資料顯示，對(duì)照組予常規(guī)治療包括脫水降顱壓、靜脈滴注腦保護(hù)劑胞二磷膽堿、口服腸溶阿司匹林及維持水電解質(zhì)平衡等綜合治療的基礎(chǔ)上，治療組予加用腦蛋白水解注射液，在治療前及治療14d后，對(duì)患者療效進(jìn)行評(píng)定，治療組總有效率為 89.3%優(yōu)于對(duì)照組73.2%，兩組相比P＜0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，未發(fā)現(xiàn)有明顯不良反應(yīng)[18]。應(yīng)用腦蛋白水解物和血塞通注射液治療進(jìn)展性腦卒中（腦梗死）臨床療效[19]明顯提高，較對(duì)照組治療急性腦梗死療效更佳，證明腦蛋白水解物和血塞通注射液治療進(jìn)展性腦梗死，兩者具有相互協(xié)同作用可以提高臨床療效，且副作用少，方便、安全，值得臨床進(jìn)一步推廣。

7 神經(jīng)節(jié)苷脂

目前對(duì)于神經(jīng)節(jié)苷脂治療急性腦梗死的臨床研究報(bào)告結(jié)果不一，臨床結(jié)果表明，神經(jīng)節(jié)苷脂治療急性腦梗死有良好的臨床療效，可以顯著改善急性腦梗死患者臨床神經(jīng)功能缺損程度，與常規(guī)治療組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，治療過程中，未發(fā)現(xiàn)明顯肝、腎功能損害及其他的不良反應(yīng)，提示其具有良好的臨床用藥安全性[20]。在顱腦損傷急性期，神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生不可逆損傷以前，早期使用神經(jīng)節(jié)苷脂，具有較好促醒作用，加快神經(jīng)系統(tǒng)功能恢復(fù)，提高急性顱腦損傷患者的搶救成功率，降低死亡率，提高生存質(zhì)量[21]。

隨著腦血管疾病發(fā)病率的提高及發(fā)病低齡化，很多國家一直在進(jìn)行多項(xiàng)試驗(yàn)以開發(fā)新的神經(jīng)保護(hù)藥物，近年來進(jìn)入臨床的品種也較多，但作用機(jī)理明確且形成共識(shí)的相對(duì)較少，很多藥物停滯于Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)，進(jìn)入市場者也缺乏大樣本的臨床研究，因此，還需我們臨床工作者不懈努力地做艱苦的研究，以更多的造福于患者。

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