聯(lián)合應(yīng)用阿侖膦酸鈉及替勃龍對(duì)圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥患者血清MMP－2、9及骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的影響

汪玲玲 陳 艷 梅 潔 趙 宇 耿筱虹 丁紅香 陳國(guó)丹

絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥屬于高代謝轉(zhuǎn)換型。由于卵巢功能減退引起雌激素分泌降低，導(dǎo)致骨形成與骨吸收偶聯(lián)失衡，出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)換加速、骨量降低，骨組織微細(xì)結(jié)構(gòu)被破壞、骨脆性和骨折危險(xiǎn)度增加為特征。隨著老年人口的增加，人民生活水平的提高，絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的患病率越來(lái)越高，嚴(yán)重影響女性的生存質(zhì)量。本研究采用阿侖膦酸鈉同時(shí)補(bǔ)充復(fù)方氨基酸鰲合鈣及替勃龍治療更年期婦女骨質(zhì)疏松癥病人，探討其對(duì)骨質(zhì)疏松癥患者骨轉(zhuǎn)換的影響。

材料與方法

1.研究對(duì)象:選擇2009年7月～2010年12月在筆者醫(yī)院更年期門(mén)診經(jīng)BDM測(cè)量診斷為骨量減少或骨質(zhì)疏松的圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后年齡在46～75歲之間的86例女性為觀察對(duì)象，隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組46例，對(duì)照組40例，由專(zhuān)人進(jìn)行詢(xún)問(wèn)病史、一般體檢和相應(yīng)的化驗(yàn)檢查。排除條件:患有可影響骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)的其他疾病，如慢性腹瀉、甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、糖尿病、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性骨髓瘤、骨腫瘤或合并有心血管、肝、腎和血液系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)疾病及精神病患者，及近期服用糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物。要求對(duì)象均自愿參加，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)同意，并簽訂知情同意書(shū)，研究期間膳食結(jié)構(gòu)與生活方式不變。

2.研究設(shè)計(jì):隨機(jī)、開(kāi)放、平行對(duì)照的臨床試驗(yàn)，期限48周。

3.研究的藥物方案:實(shí)驗(yàn)組口服阿侖膦酸鈉，服用阿侖膦酸鈉片70mg每周1次，每次服藥日早餐前至少30min空腹，用200m l以上溫開(kāi)水送服，服藥后至餐前保持立位;同時(shí)補(bǔ)充復(fù)方氨基酸鰲合鈣口服1000mg/d+替勃龍1.25mg/d，對(duì)照組:服用復(fù)方氨基酸鰲合鈣口服1000mg/d。

4.雌激素水平測(cè)定:清晨7:30～8:30之間抽取靜脈血，標(biāo)本送至筆者醫(yī)院檢驗(yàn)科統(tǒng)一測(cè)定FSH及E2。

5.骨代謝指標(biāo):由北京榮志達(dá)有限公司提供的骨代謝檢測(cè)試劑，采用酶聯(lián)免疫法測(cè)定血清骨形成指標(biāo)——骨堿性磷酸酶(BALP)、骨吸收指標(biāo)——羥基末端肽(CTX)及鈣調(diào)節(jié)激素——25羥維生素D3［25(OH)D3)水平。由美國(guó)Bionewtrans Pharmaciutical Biotechnology co，Ltd(BPB)公司購(gòu)提供試劑標(biāo)本測(cè)定MMP－2、9水平。

6.篩查和隨訪(fǎng):隨機(jī)化前1個(gè)月內(nèi)篩查志愿者，包括詳細(xì)詢(xún)問(wèn)病史，測(cè)量身高、體重、血壓等。同時(shí)進(jìn)行乳腺機(jī)婦科檢查并以薄層液基細(xì)胞學(xué)(TCT)進(jìn)行宮頸防癌檢查，實(shí)驗(yàn)室檢查包括，血尿常規(guī)，血生化，盆腔B超，乳腺超聲等。隨機(jī)化后研究者和患者均知道分組結(jié)果及所服用藥物，由患者本人報(bào)告服藥情況及不良反應(yīng)。隨診中，若不良反應(yīng)較重或不能忍受，則轉(zhuǎn)交主要研究者進(jìn)行診治，24周時(shí)檢測(cè)血肝腎功能，血尿常規(guī)等，48周隨訪(fǎng)時(shí)重復(fù)基線(xiàn)檢查項(xiàng)目。

結(jié)果

1.一般情況:基本情況:共入組70例，兩組間年齡、身高、體重、BMI及BMD差異均無(wú)顯著性(P均＞0.05，表1)。

表1 兩組基線(xiàn)狀況的比較

2.兩組對(duì)骨疼痛改善情況:治療48周后，試驗(yàn)組能有效降低FSH和升高E2水平，與治療前相比，差異均有顯著性(P＜0.05);治療后兩組相比，兩者改變率差異均有顯著性(P＜0.05)(表2)。

表2 兩組聯(lián)合方案骨疼痛改善情況

3.兩組對(duì)BMD影響:治療48周后，試驗(yàn)組能有效降低BALP、CTX及25(OH)D3水平，與對(duì)照組相比，差異均有顯著性(P＜0.05);治療后兩組相比，兩者改變率差異均有顯著性(P＜0.05)(表3)。

表3 兩組對(duì)BMD影響

4.兩組對(duì)骨轉(zhuǎn)換的影響:治療48周后，試驗(yàn)組能有效降低MMP－2及MMP－9水平，與治療前相比，差異均有顯著性(P＜0.05);治療后兩組相比，兩者改變率差異均有顯著性(P＜0.05)(表4)。

表4 兩組對(duì)骨轉(zhuǎn)換的影響

5.不良反應(yīng)及退出原因:共9例(10.47%)未完成研究，具體原因如下:試驗(yàn)組退出5例(上腹部隱痛不適，燒灼感3例，恐癌2例)。對(duì)照組4例(失訪(fǎng)1例，自動(dòng)退出3例)，兩組間退出率無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。退出病例未納入統(tǒng)計(jì)。

討論

基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是一組含Zn2+的能夠降解細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白酶，通常在中性條件下發(fā)揮活性，有 Ca2+參與時(shí)活性最大，廣泛存在各種組織中［1］。MMP－2，9屬Ⅳ型膠原酶，具有降解變性Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型膠原明膠的特異能力，也可切割天然Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅺ型膠原。對(duì)纖維結(jié)合素、彈性蛋白也有一定作用。成骨細(xì)胞可分泌大量MMP－2，MMP－2代表成熟成骨細(xì)胞的活性［2］。MMP－9是破骨細(xì)胞的關(guān)鍵酶，代表破骨細(xì)胞的活性，在破骨細(xì)胞中呈特異表達(dá)，可降解細(xì)胞外基質(zhì)，在破骨性吸收中發(fā)揮著重要作用［3］。

圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后婦女體內(nèi)雌激素水平急劇下降，激活甲狀旁腺激素，骨轉(zhuǎn)換增加，骨吸收和骨形成均增加。MMP－2變化可反映骨代謝過(guò)程，血清MMP－2水平隨著骨轉(zhuǎn)換的增快而增加。MMP－9是反映骨吸收和骨重建的關(guān)鍵酶，有學(xué)者研究認(rèn)為絕經(jīng)后MMP－9活性升高，過(guò)度降解骨有機(jī)質(zhì)，對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的形成有重要作用［4］。本研究顯示，應(yīng)用阿侖膦酸鈉及替勃龍治療后，顯著減低MMP－2、9水平，對(duì)降低骨轉(zhuǎn)換，降低骨折發(fā)生率有重要作用。Lai等［5］證實(shí)阿倫磷酸鈉能在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平降低MMP－2，阿侖膦酸鈉作為一種雙膦酸鹽類(lèi)藥物，具有較強(qiáng)的抗骨吸收作用，是目前治療圍絕經(jīng)期婦女骨質(zhì)疏松癥的最常用藥物之一，能抵抗酶的水解及抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收，其不僅可以抑制破骨細(xì)胞的活性，也促進(jìn)破骨細(xì)胞凋亡，減少骨吸收和減慢骨丟失的速度。替勃龍?jiān)隗w內(nèi)代謝成3個(gè)同分異構(gòu)體，分別具有雌激素、孕激素和雄激素性質(zhì)。雌激素可降低甲狀旁腺激素的敏感性，提高1α羥化酶活性，促進(jìn)腸鈣吸收和骨形成;促進(jìn)降鈣素分泌，抑制骨吸收。孕激素及雄激素參與了骨量峰值的維持［6］。骨組織表面覆蓋一層成骨細(xì)胞和偉礦化的Ⅰ型膠原屏障，阻止破骨細(xì)胞與礦化骨基質(zhì)接觸，當(dāng)成骨細(xì)胞受到促骨吸收因子的刺激后，分泌MMP－2，從而激活破骨細(xì)胞，啟動(dòng)骨吸收。同時(shí)MMP－2啟動(dòng)骨轉(zhuǎn)換，激活MMP－9，兩者共同降解I型膠原以及其他多種骨基質(zhì)蛋白，造成骨鹽丟失，發(fā)生骨質(zhì)疏松［7］。

已有研究顯示，骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物常在抗骨吸收治療后3～6個(gè)月后出現(xiàn)顯著下降，而骨密度的改善則相對(duì)滯后，早期骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的變化與后期骨密度改變相關(guān)，血BALP、CTX是反映骨代謝活躍程度的重要指標(biāo)，本研究顯示，阿倫磷酸鈉配伍替勃龍能有效降低BALP、CTX水平，有利于維持骨礦物質(zhì)密度，減少骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生［8］。Watts等［9］研究表明阿侖膦酸鈉10mg/d治療3、6及12個(gè)月，骨源性堿性磷酸酶水平分別下降34%、44%及43%，提示阿侖膦酸鈉能夠有效降低骨轉(zhuǎn)換。Choi等［10］對(duì)63例絕經(jīng)后婦女進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲的臨床研究提示，應(yīng)用阿侖膦酸鈉治療12周后，與對(duì)照組相比，CTX下降47.2%，BALP下降1.6%，有顯著差異。Arabi等應(yīng)用替勃龍治療絕經(jīng)后婦女2年后發(fā)現(xiàn)，BMD顯著升高，BALP、CTX顯著下降，能有效降低骨折發(fā)生。25(OH)D3是鈣在體內(nèi)的維生素D在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物，可促進(jìn)腸道鈣轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的合成和增強(qiáng)腸上皮細(xì)胞的鈣轉(zhuǎn)運(yùn)能力。同時(shí)，25(OH)D3可以預(yù)防骨量丟失，改善肌肉力量，調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)平衡，有效減少跌倒的發(fā)生。本研究提示，應(yīng)用阿倫磷酸鈉配伍替勃龍治療后，患者25 (OH)D3水平顯著升高。

總之，應(yīng)用阿侖膦酸鈉及替勃龍治療圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥，能降低MMP－2，9水平、降低骨代謝及維持25(OH)D3水平均有顯著療效，不良反應(yīng)發(fā)生程度輕，耐受性好，對(duì)治療骨質(zhì)疏松癥有理論依據(jù)和臨床意義。

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