二肽基肽酶Ⅳ抑制劑的不良反應(yīng)及其可能機(jī)制的研究進(jìn)展

婁倫美，董志，傅潔民，曾凡新（1.重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥理教研室，重慶400016；.重慶醫(yī)藥工業(yè)研究院，重慶 400061）

近年來(lái)，糖尿病的發(fā)病率逐年攀升，嚴(yán)重威脅著人類(lèi)健康，成為21世紀(jì)人類(lèi)健康的主要威脅之一，其中2型糖尿病患者占90%以上。雖然2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制至今還未完全闡明，但目前研究表明，2型糖尿病患者主要有3個(gè)方面的缺陷：胰島素抵抗、B細(xì)胞功能障礙和肝葡萄糖過(guò)度產(chǎn)生?；谶@一認(rèn)識(shí)，科研人員開(kāi)發(fā)了一系列的治療藥物，其中二肽基肽酶Ⅳ（Dipeptidyl peptidase-Ⅳ，DPP-Ⅳ）抑制劑是最新上市的治療藥物，其以獨(dú)特的作用機(jī)制和良好的發(fā)展前景引起科研人員的極大興趣。全球著名的制藥公司如默克和諾華等均投入巨資進(jìn)行研發(fā)，并已取得可觀的成果。雖然，該類(lèi)藥物已進(jìn)入市場(chǎng)，并有大量的候選化合物正在處于候選試驗(yàn)期，但鑒于DPP-Ⅳ分布廣泛及DPP-Ⅳ抑制劑對(duì)底物的非特異性選擇，DPP-Ⅳ抑制劑的應(yīng)用是否存在潛在的風(fēng)險(xiǎn)、DPP-Ⅳ抑制劑的不良反應(yīng)有待進(jìn)一步的觀察和驗(yàn)證。本文主要針對(duì)DPP-Ⅳ抑制劑應(yīng)用中的不良反應(yīng)及其可能的作用機(jī)制作一綜述如下。

1 DPP-Ⅳ及DPP-Ⅳ抑制劑

1.1 DPP-Ⅳ

1.1.1 DPP-Ⅳ的分子結(jié)構(gòu)。DPP-Ⅳ是一同源二聚體的跨膜絲氨酸蛋白酶，分子量為220 ku。所有脯氨酸寡肽酶都有絲氨酸蛋白酶家族共有序列Gly-Xaa-Ser-Xaa-Gly，故DPP-Ⅳ又稱(chēng)CD26，屬于絲氨酸蛋白酶家族。通常DPP-Ⅳ的活性形式為同型二聚體（異型二聚體則是一種成纖維細(xì)胞活性蛋白FAPα）[1]。DPP-Ⅳ通過(guò)氨基端的高度糖基化區(qū)和半胱氨酸富集區(qū)形成的疏水性螺旋與酶結(jié)合，羧基端的絲氨酸蛋白酶區(qū)域與α/δ水解酶同源。

DPP-Ⅳ基因位于2號(hào)染色體2q24.3區(qū)，其家族包括DPP-4、DPP-6、DPP-8、DPP-9、PEP、FAP。除DPP-Ⅳ研究較多外，其他成員的功能目前尚不清楚。人類(lèi)DPP-Ⅳ的單鏈由766個(gè)氨基酸組成，分為3個(gè)區(qū)域：胞質(zhì)區(qū)（1～6）、跨膜區(qū)（7～28）、胞外部分（29～766）[2]。

1.1.2 DPP-Ⅳ的分布及生理作用。DPP-Ⅳ在哺乳動(dòng)物組織中廣泛表達(dá)，它不僅存在于血漿中，還存在于腎臟、小腸、膽管、肝、胰腺、前列腺的上皮細(xì)胞、血管的內(nèi)皮細(xì)胞、皮膚、關(guān)節(jié)液、乳腺的成纖維細(xì)胞、腦脊液接觸的細(xì)胞、免疫細(xì)胞亞群（如T細(xì)胞、B細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）中。

在不同類(lèi)型中，DPP-Ⅳ作為效應(yīng)分子和調(diào)節(jié)分子，其通過(guò)水解、活化、降解前體物質(zhì)和生物大分子，參與蛋白水解、個(gè)體發(fā)育、炎癥反應(yīng)、組織修復(fù)、細(xì)胞移行、腫瘤侵襲等生理及病理過(guò)程，執(zhí)行多種生理功能。此外，DPP-Ⅳ在神經(jīng)肽代謝、T細(xì)胞活化、癌細(xì)胞與內(nèi)皮的附著、角質(zhì)細(xì)胞內(nèi)脫氧核糖核酸（DNA）的合成抑制以及艾滋病病毒（Human immunodeficiency virus，HIV）進(jìn)入淋巴細(xì)胞中也起重要的作用[3]。

1.1.3 DPP-Ⅳ的蛋白水解功能。1966年，Hopsu-Havu等在大鼠腎臟發(fā)現(xiàn)了DPP-Ⅳ，并描述了其蛋白水解特性。在其底物中，脯氨酸殘基是唯一的環(huán)形氨基酸，它能使肽鍵更接近于充分激活狀態(tài)。DPP-Ⅳ與其他脯氨酰寡肽酶一樣，對(duì)小于30個(gè)氨基酸左右的肽鏈，DPP-Ⅳ可以迅速特異性地裂解肽鏈N-末端第2位的脯氨酸或丙氨酸殘基，當(dāng)?shù)箶?shù)第2個(gè)氨基酸為Ala、Gly、Ser和Thr時(shí)亦可發(fā)生水解，但效率大大下降。

DPP-Ⅳ的蛋白水解功能突出地表現(xiàn)在其底物多樣性和功能特異性?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的天然底物有：P物質(zhì)、β-casomorphin、kentsin、生長(zhǎng)激素釋放激素、吸引素、白細(xì)胞介素（IL）2、纖維蛋白α鏈、基質(zhì)細(xì)胞衍生蛋白（SDF）、嗜酸細(xì)胞活化趨化因子、胰高血糖素等，其他底物包括各種生命活性肽40余種[4]。這些物質(zhì)的共同特點(diǎn)就是N-末端第2位的氨基酸殘基或者是脯氨酸或者是丙氨酸殘基。

1.2 DPP-Ⅳ抑制劑及其作用機(jī)制

DPP-Ⅳ抑制劑通過(guò)提高糖尿病患者胰島B細(xì)胞產(chǎn)生胰島素的能力，在血糖升高時(shí)增加胰島素的分泌。在血糖升高時(shí)，機(jī)體胃腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌2種腸促激素：胰高血糖素樣肽（Glucase like peptide 1，GLP-1）和葡萄糖促胰島素多肽（Glucase dependent insulinotropic polypeptide，GIP），它們能促進(jìn)胰島B細(xì)胞分泌胰島素，但這2種肽均會(huì)迅速被DPP-Ⅳ降解[5]。DPP-Ⅳ抑制劑通過(guò)減少GLP-1的降解，延長(zhǎng)其活性，促使胰島素的分泌增加，胰高血糖素分泌減少，減少肝臟葡萄糖的合成，從而控制對(duì)胰島素敏感的糖尿病患者的血糖水平[6]。

Flock等[7]研究發(fā)現(xiàn)，使用DPP-Ⅳ抑制劑的小鼠體內(nèi)的GLP-1和GIP活性升高，并且在敲除GLP-1受體和GIP受體的小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，不管是敲除GLP-1受體還是GIP受體的小鼠，DPP-Ⅳ抑制劑仍有一定的降血糖作用，但是對(duì)于GLP-1受體和GIP受體都敲除的小鼠，DPP-Ⅳ抑制劑幾乎沒(méi)有降血糖作用[8]。因此他認(rèn)為GLP-1和GIP是DPP-Ⅳ抑制劑發(fā)揮作用的關(guān)鍵物質(zhì)。值得一提的是，GLP-1的促胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌的作用具有血糖依賴(lài)性，當(dāng)血糖恢復(fù)正常水平時(shí)，GLP-1的作用減輕，故DPP-Ⅳ抑制劑不會(huì)產(chǎn)生低血糖不良反應(yīng)。

2 DPP-Ⅳ抑制劑的不良反應(yīng)及其可能的作用機(jī)制

2.1 DPP-Ⅳ已報(bào)道的不良反應(yīng)

目前，已上市的DPP-Ⅳ抑制劑在臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)了很好的耐受性和安全性。但由于進(jìn)入臨床研究的時(shí)間很短，還需要更多的數(shù)據(jù)來(lái)說(shuō)明DPP-Ⅳ抑制劑潛在的安全性問(wèn)題。

Sitagliptin由默克公司研發(fā)，在2006年10月獲得FDA批準(zhǔn)上市。一項(xiàng)旨在評(píng)價(jià)Sitagliptin安全性和耐受性的研究中，741例患者經(jīng)過(guò)24周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑的評(píng)價(jià)，結(jié)果表明，與安慰劑組相比，Sitagliptin組無(wú)明顯的不良反應(yīng)，也無(wú)惡心、嘔吐、低血糖等情況發(fā)生，僅偶見(jiàn)一些便秘、咽炎、鼻炎、肌痛、關(guān)節(jié)痛、高血壓、頭暈等癥狀，但基本上為輕、中度[9]。

有文獻(xiàn)[10]研究顯示，Sitagliptin有良好的耐受性及安全性，由于它主要是通過(guò)保護(hù)GLP-1和GIP以達(dá)到治療糖尿病的目的，而GLP-1刺激胰島素分泌，降低血糖的作用是葡萄糖依賴(lài)性的，故發(fā)生低血糖的情況罕見(jiàn)。＞5%接受Sitagliptin治療的2型糖尿病患者會(huì)出現(xiàn)輕微的不良反應(yīng)，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是上呼吸道感染、鼻咽炎、頭痛、乏味、鼻瘺和喉嚨痛、腹瀉、關(guān)節(jié)痛。最近在經(jīng)Sitagliptin治療的患者中出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)、血管性水腫以及Stevens-Johnson綜合征（一種累及皮膚和黏膜的急性水皰病變，其可發(fā)生在某些感染或口服某些藥物后出現(xiàn)多形性紅斑，是皮膚的輕度水皰性病變，多形性紅斑進(jìn)一步發(fā)展形成毒性表皮壞死溶解）[11]。

在DPP-Ⅳ抑制劑LAF237的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，鼻咽炎和輕微的頭痛是其最常見(jiàn)的不良反應(yīng)[12]；并且在DPP-Ⅳ抑制劑NVP-DPP728的前期研究中也發(fā)現(xiàn)，受試者治療中，鼻咽炎的發(fā)生率明顯高于安慰劑組[13]。

自2006年10月－2009年2月，美國(guó)食品藥物管理局（FDA）不良事件報(bào)告系統(tǒng)共接到88例患者使用Sitagliptin或Sitagliptin/Metformin（雙胍類(lèi)口服降血糖藥）復(fù)方制劑后出現(xiàn)急性胰腺炎的報(bào)告，F(xiàn)DA已完成了對(duì)這些報(bào)告的評(píng)估。其中有58例患者（占急性胰腺炎報(bào)告總數(shù)的66%）接受住院治療，其中4例被送往重癥監(jiān)護(hù)室，且發(fā)現(xiàn)2例出血性或壞死性胰腺炎。值得關(guān)注的是，報(bào)告中有19例胰腺炎病例（占急性胰腺炎報(bào)告總數(shù)的21%）是在服用Sitagliptin或Sitagliptin/Metformin復(fù)方制劑后30 d內(nèi)發(fā)生的，另外還有47例在停藥后不良反應(yīng)消失。需要注意的是，有45例（占胰腺炎報(bào)告總數(shù)的51%）報(bào)告中的患者至少存在1種胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)因素，如糖尿病、肥胖、高膽固醇、高甘油三酯。

2.2 DPP-Ⅳ抑制劑潛在毒性的可能機(jī)制

眾所周知，DPP-Ⅳ在許多細(xì)胞中廣泛表達(dá)，對(duì)于DPP-Ⅳ抑制劑有許多潛在的底物，因此選擇性是長(zhǎng)期安全性中需要考慮的問(wèn)題。DPP-Ⅳ抑制劑的加入可能會(huì)影響與DPP-Ⅳ類(lèi)似的生物活性肽酶的體內(nèi)平衡，也可能潛在地影響這些酶所調(diào)節(jié)的系統(tǒng)，產(chǎn)生一些額外的效應(yīng)，這些效應(yīng)可能對(duì)機(jī)體有益，但也可能是我們不期望的不良反應(yīng)。對(duì)于評(píng)價(jià)DPP-Ⅳ抑制劑的不良反應(yīng)、了解DPP-Ⅳ抑制劑與其他相關(guān)的生物活性肽酶的潛在聯(lián)系，是非常必要的。

DPP-Ⅳ抑制劑不僅能穩(wěn)定GLP-1、GIP、垂體腺苷酸環(huán)化酶激活多肽（Pituitary adenylate cyclase activating polypeptide，PACAP），也能延長(zhǎng)多肽YY激素、神經(jīng)肽Y、P物質(zhì)、趨化因子等激素的作用；并且在抑制DPP-Ⅳ的同時(shí)，一些DPP-Ⅳ類(lèi)似酶如DPPⅡ、DPP-Ⅷ、DPPⅨ的活性也被抑制。因此，延長(zhǎng)這些激素的作用及抑制的相關(guān)酶降解，也可能產(chǎn)生不良反應(yīng)。

2.2.1 對(duì)DPP-Ⅷ/Ⅸ的影響。研究已證明，DPP-Ⅷ/Ⅸ的抑制與DPP-Ⅳ抑制劑的免疫毒性有關(guān)。在小鼠中，選擇性抑制DPP-Ⅷ/Ⅸ引起脫毛、血小板減少癥、網(wǎng)狀細(xì)胞減少、脾臟擴(kuò)大、多器官組織病理學(xué)改變及嚴(yán)重的致命性毒性。在犬中，選擇性抑制DPP-Ⅷ/Ⅸ可引起胃腸道毒性。

在體外模型中DPP-Ⅷ/Ⅸ抑制劑顯示減弱人類(lèi)T細(xì)胞的活化作用，但在選擇性DPP-Ⅳ抑制劑并未觀察到此反應(yīng)。值得注意的是，DPP-Ⅷ/Ⅸ是細(xì)胞溶質(zhì)酶，而DPP-Ⅳ是在細(xì)胞外區(qū)域催化。因此，對(duì)于DPP-Ⅳ抑制劑而言，在有效劑量下與抑制DPP-Ⅷ/Ⅸ有關(guān)的DPP-Ⅳ抑制劑的潛在毒性，取決于其是否達(dá)到細(xì)胞內(nèi)的濃度[14]。這也可解釋為何在選擇性DPP-Ⅳ抑制劑中，未觀察到上述的嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

2.2.2 與神經(jīng)肽有關(guān)的影響。與DPP-Ⅳ有關(guān)的神經(jīng)肽主要有：神經(jīng)肽Y和物質(zhì)P。在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，患者有關(guān)節(jié)痛和關(guān)節(jié)炎的臨床癥狀，這可能是因?yàn)镈PP-Ⅳ在關(guān)節(jié)液中蓄積，DPP-Ⅳ抑制劑長(zhǎng)期抑制DPP-Ⅳ的緣故；其中也觀察到輕微的高血壓反應(yīng)，這可能是由于神經(jīng)肽Y有直接和間接的縮血管作用[15]；P物質(zhì)對(duì)心肌無(wú)直接的作用，但P物質(zhì)是一種有效的血管舒張劑[16]，這或許可以解釋為什么在臨床前研究中，高血壓的癥狀不是很明顯或嚴(yán)重的現(xiàn)象。

抑制神經(jīng)肽Y的降解可能會(huì)影響食欲，因?yàn)橥暾纳窠?jīng)肽刺激食物的攝取和覓食的動(dòng)機(jī)。并且DPP-Ⅳ抑制劑對(duì)神經(jīng)肽Y的降解的非特異性效應(yīng)可能會(huì)影響抗脂肪分解的效應(yīng)[17]。

延長(zhǎng)神經(jīng)肽Y和物質(zhì)P，可能會(huì)產(chǎn)生神經(jīng)源性炎癥（逆向刺激感覺(jué)神經(jīng)，或熱、化學(xué)等刺激，在外周組織中出現(xiàn)由神經(jīng)活動(dòng)引起的充血、水腫等炎癥反應(yīng)現(xiàn)象），由于肥大細(xì)胞具有合成組胺的能力，P物質(zhì)能使肥大細(xì)胞脫顆粒，釋放組胺，合并其他調(diào)制物如緩激肽、前列腺素等共同引起血管的炎癥反應(yīng)，從而使神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)加強(qiáng)[18]。有文獻(xiàn)[16]研究也發(fā)現(xiàn)，P物質(zhì)可引起中性粒細(xì)胞的趨化作用及IL-8的合成與釋放，同時(shí)P物質(zhì)也可以引起肥大細(xì)胞釋放組胺，促成炎癥反應(yīng)的發(fā)生。P物質(zhì)的蓄積也可能增加血管性水腫，其可能會(huì)累及到胃腸道，導(dǎo)致腹痛、嘔吐、腹瀉及胰腺炎[19]。

2.2.3 與趨化因子有關(guān)的影響。與DPP-Ⅳ有關(guān)的趨化因子主要有單核細(xì)胞趨化因子蛋白1（Monoyte chemotactic protein-1，MCP-1）和腫瘤壞死因子α（Tumor necrosifactor-α，TNF-α）。MCP-1和TNF-α是DPP-Ⅳ的天然底物，因此在應(yīng)用DPP-Ⅳ抑制劑時(shí)，可能會(huì)增加其異常表達(dá)，產(chǎn)生可能其他的額外效應(yīng)。

趨化因子是一類(lèi)控制免疫細(xì)胞作定向遷移的細(xì)胞因子，其主要與慢性炎癥性疾病及腫瘤有關(guān)。巨噬細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞等分泌趨化因子與生長(zhǎng)因子，可引發(fā)慢性炎癥反應(yīng)，最終形成斑塊。大多數(shù)的趨化因子在炎癥中所扮演的角色是吸引特定的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)于炎癥部位，參與炎癥反應(yīng)，其作用的發(fā)揮通過(guò)其受體的結(jié)合來(lái)完成[20]。

MCP-1是一種強(qiáng)有力的促炎因子，也是一種有效的免疫調(diào)節(jié)劑，同時(shí)還是動(dòng)脈粥樣硬化早期病變的啟動(dòng)因子[21]。MCP-1的過(guò)度表達(dá)可加速發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[19]，可使血管壁的單核細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榫奘杉?xì)胞，吞噬大量的修飾脂蛋白，形成泡沫細(xì)胞，黏附并浸潤(rùn)動(dòng)脈壁，使動(dòng)脈硬化形成[22]。

TNF-α是天然存在的細(xì)胞因子，其功能與正常炎癥和免疫反應(yīng)有關(guān)，其在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、幼年型類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎的炎性過(guò)程中起重要作用，并造成關(guān)節(jié)炎病理變化。TNF-α可刺激系膜細(xì)胞收縮增生，可刺激腎小球上皮細(xì)胞產(chǎn)生血漿酶原激活酶（Plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1），促進(jìn)凝血。PAI-1可誘導(dǎo)腎系膜細(xì)胞外基質(zhì)合成增多，加重腎臟病變[23]。

2.3 DPP-Ⅳ抑制劑對(duì)免疫功能的影響

對(duì)于DPP-Ⅳ抑制劑的長(zhǎng)期安全性至今還不是很清楚，但是應(yīng)用Sitagliptin后，除了非特異性感染增加外，沒(méi)有觀察到免疫功能有明顯的改變[24]。但DPP-Ⅳ可調(diào)節(jié)T細(xì)胞，包括其成熟、激活、遷移及與抗原遞呈細(xì)胞相互作用。另外，DPP-Ⅳ也在B細(xì)胞和NK細(xì)胞的增殖和激活[25]及免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的分裂中[26]承擔(dān)著重要的作用。

P物質(zhì)是由DPP-Ⅳ裂解的另一個(gè)血管舒張肽，在DPP-Ⅳ抑制劑的治療中也有報(bào)道，抑制這種血管舒張肽的降解可能會(huì)促使鼻咽炎的發(fā)生[27]。DPP-Ⅳ抑制劑在移植模型中顯著地延緩了移植時(shí)的排斥反應(yīng)，減緩回憶抗原的反應(yīng)，其在自身性免疫疾病中免疫抑制是有益的[28]；但對(duì)于患者，卻帶來(lái)的是所不期望的不良反應(yīng)。免疫抑制雖然溫和，但可導(dǎo)致感染的易感性增加，與DPP-Ⅳ抑制劑治療中所觀察到的人類(lèi)呼吸道感染和泌尿道感染的發(fā)病率增加符合[29]。

3 DPP-Ⅳ抑制劑與癌癥

3.1 DPP-Ⅳ與腫瘤的關(guān)系

經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，DPP-Ⅳ與腫瘤生物學(xué)的關(guān)系極其復(fù)雜。一般而言，細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)蛋白水解和腫瘤微環(huán)境內(nèi)調(diào)節(jié)蛋白水解失調(diào)，是惡性腫瘤的標(biāo)志物。DPP-Ⅳ影響腫瘤發(fā)展和生長(zhǎng)的整個(gè)過(guò)程，參與腫瘤細(xì)胞的凋亡、遷移、侵入、轉(zhuǎn)移的調(diào)節(jié)及化學(xué)治療的靈敏的調(diào)節(jié)。在整個(gè)腫瘤中，情況更為復(fù)雜，除轉(zhuǎn)化細(xì)胞外，包含許多非惡性元素，這些元素一起有助于創(chuàng)造特定的腫瘤微環(huán)境。

DPP-Ⅳ與腫瘤的關(guān)系，可能與以下方面有關(guān)：（1）DPP-Ⅳ的表達(dá)可促進(jìn)新血管的形成。腫瘤細(xì)胞間質(zhì)內(nèi)，DPP-Ⅳ的表達(dá)是新血管形成的重要因素[30]，而腫瘤團(tuán)塊的生長(zhǎng)需要新血管的生成以保證足夠的氧供和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)。血管生成是一個(gè)嚴(yán)格控制的生物學(xué)過(guò)程，它同腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。由于其對(duì)免疫系統(tǒng)的作用，DPP-Ⅳ可以修改免疫監(jiān)視，從而影響到癌癥發(fā)展和進(jìn)展。（2）DPP-Ⅳ表達(dá)的改變與惡性腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)性質(zhì)有關(guān)。DPP-Ⅳ表達(dá)減少，卵巢癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移加速[31]；DPP-Ⅳ表達(dá)減少也與黑色素細(xì)胞的入侵有關(guān)[32]。這可能與DPP-Ⅳ的水解活性有一定的聯(lián)系。在Sezary綜合征中觀察到DPP-Ⅳ表達(dá)的減少，DPP-Ⅳ的外源性增加可防止惡性腫瘤細(xì)胞的遷移；這種對(duì)人體有益的作用可能會(huì)因?yàn)镈PP-Ⅳ抑制劑的加入而喪失。這種有益的效應(yīng)因DPP-Ⅳ抑制劑的加入而喪失[33]。體外研究已證實(shí)，DPP-Ⅳ的下調(diào)可能會(huì)阻礙轉(zhuǎn)化前列腺細(xì)胞的脫噬，加速前列腺細(xì)胞的凋亡，轉(zhuǎn)移及轉(zhuǎn)化侵襲。體內(nèi)研究中也顯示，DPP-Ⅳ抑制劑可能會(huì)誘發(fā)前列腺癌的轉(zhuǎn)移，并且可能會(huì)增加結(jié)腸癌的潛在轉(zhuǎn)移性[34]。（3）DPP-Ⅳ在胰臟和腸組織中可能有特殊的作用。在2型糖尿病的大鼠模型中，Sitagliptin保護(hù)B細(xì)胞，并改善其功能；但在胰腺的外分泌中，Sitagliptin增加管細(xì)胞的翻轉(zhuǎn)和誘導(dǎo)管細(xì)胞的組織轉(zhuǎn)化，而兩者都是胰腺管癌的重要危險(xiǎn)因子[35]。在活體腸癌細(xì)胞中，DPP-Ⅳ抑制劑產(chǎn)生促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的效應(yīng)[36]。雖然不知在轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型中應(yīng)用，是否也適用于人類(lèi)，但還是值得懷疑的。

3.2 趨化因子與腫瘤的關(guān)系

在前面已提到，DPP-Ⅳ存在許多的天然底物，包括神經(jīng)肽Y和物質(zhì)P及趨化因子等，在應(yīng)用DPP-Ⅳ抑制劑時(shí)，可能也會(huì)產(chǎn)生這些底物過(guò)表達(dá)的相應(yīng)效應(yīng)。趨化因子持續(xù)異常地高表達(dá)，會(huì)使募集的白細(xì)胞大量增加而形成破壞性損傷。另外，白細(xì)胞介導(dǎo)的損傷又使趨化因子繼續(xù)高表達(dá)或使其他類(lèi)型的趨化因子表達(dá)增加，產(chǎn)生更廣泛的組織損傷，從而使白細(xì)胞對(duì)機(jī)體的保護(hù)作用被破壞而引起病變，增加癌變的概率。

趨化因子介導(dǎo)的白細(xì)胞功能活化是組織病變損傷的基礎(chǔ)，如今已證實(shí)幽門(mén)螺桿菌是與胃癌有關(guān)的病原菌，研究表明CogA陽(yáng)性幽門(mén)螺桿菌感染的黏膜上皮組織內(nèi)CXC趨化因子表達(dá)增高，如IL-8等，并通過(guò)增加過(guò)度募集白細(xì)胞而產(chǎn)生胃黏膜慢性炎癥損傷，增加病變上皮細(xì)胞癌變的概率，演變成為胃癌[25]。機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)主要表現(xiàn)在T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫，而MCP-1可以直接抑制效應(yīng)T細(xì)胞功能。MCP-1也可調(diào)節(jié)腫瘤新生血管形成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)存活，也促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移[37]。SDF作為DPP-Ⅳ重要底物之一，SDF-1α/CXCL12及其受體CXCR4是白細(xì)胞移行與活化的關(guān)鍵因素，還與胚胎發(fā)生、血管發(fā)生、腫瘤及病毒發(fā)病有關(guān)。

4 總結(jié)

DPP-Ⅳ作為治療2型糖病的新靶點(diǎn)，其抑制劑被認(rèn)為是最有前景的新藥之一。DPP-Ⅳ抑制劑通過(guò)延長(zhǎng)和提高內(nèi)源性GLP-1和GIP的活性，可保護(hù)腸促胰島素的活性，刺激B細(xì)胞再生，改善糖耐量及胰島素敏感性，促進(jìn)胰島素分泌，降低血糖延遲糖尿病的發(fā)生。與其他糖尿病藥物相比，DPP-Ⅳ抑制劑存在許多優(yōu)勢(shì)，由于DPPⅣ抑制劑主要是通過(guò)保護(hù)內(nèi)源性腸促胰島素以達(dá)治療目的，而GLP-1的降糖作用具有葡萄糖依賴(lài)性，這樣就避免了低血糖、肥胖等并發(fā)癥。但是如果患者分泌GLP-1的功能受損，那么DPP-Ⅳ抑制劑的療效就比較有限；同時(shí)由于DPP-Ⅳ在體內(nèi)廣泛表達(dá)，除了降解GLP-1、GIP外，還可以降解如神經(jīng)肽Y、P物質(zhì)和趨化因子等多種物質(zhì)，而他們的抑制會(huì)引起血壓升高，神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)和過(guò)敏反應(yīng)等，雖然這些不良反應(yīng)在臨床中還未發(fā)現(xiàn)，但鑒于DPP-Ⅳ分布廣泛與底物多樣性的特征，以及是否存在潛在的隱患問(wèn)題，DPP-Ⅳ抑制劑的不良反應(yīng)還需要更長(zhǎng)期的臨床觀察。在此期間，運(yùn)用DPP-Ⅳ抑制劑治療糖尿病時(shí)，仍需要持慎重的態(tài)度，將DPP-Ⅳ抑制劑的潛在險(xiǎn)應(yīng)牢記在心。

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