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    貴州少數(shù)民族遺傳性痙攣性截癱3家系臨床特點分析

    2012-01-26 02:55:34李小麗
    關(guān)鍵詞:復(fù)雜型痙攣性查體

    李小麗, 楚 蘭, 徐 堅

    遺傳性痙攣性截癱(hereditary spastic paraplegia,HSP)又稱Strumpell-Lorrain病,典型表現(xiàn)是以雙下肢進(jìn)行性肌張力增高、肌無力和剪刀步態(tài)為特征的綜合征。由于本病具有高度遺傳異質(zhì)性[1],臨床表現(xiàn)及遺傳方式差異性較大。遺傳方式分為常染色體顯性、常染色體隱性、X連鎖隱形遺傳;臨床表現(xiàn)分為單純型和復(fù)雜型。復(fù)雜型HSP的臨床特點表現(xiàn)更是多樣性,除了痙攣性截癱外,常合并脊髓外損害,如肌肉萎縮、精神發(fā)育遲滯、共濟(jì)失調(diào)、多發(fā)性神經(jīng)病、視神經(jīng)萎縮、視網(wǎng)膜色素變性、耳聾、椎體外系等癥狀。故臨床診斷、分型困難,基因診斷為“金標(biāo)準(zhǔn)”。

    本文對我們發(fā)現(xiàn)的貴州地區(qū)少數(shù)民族(布衣、苗、彝)遺傳性痙攣性截癱3家系的患者及部分成員的臨床特點進(jìn)行分析。

    1 臨床資料

    3個家系分別來自貴州省大方縣、織金縣、六盤水市,經(jīng)家系調(diào)查發(fā)現(xiàn)3家系的遺傳方式均符合常染色體顯性遺傳(見圖1、圖2、圖3)。其中參與家系調(diào)查的HSP患者共14例:家系1(布衣族)共傳遞了3代,4例患者,2例已死亡;家系2(苗族)共傳遞了5代,包括14例患者,其中3例已死亡,現(xiàn)證者中3例(Ⅲ14、Ⅲ15、Ⅲ20)未參與本次家系調(diào)查;家系3(彝族)傳遞了5代,患者12例,8例已死亡。由神經(jīng)內(nèi)科2名??漆t(yī)師對家系內(nèi)所有成員進(jìn)行體格檢查,各成員的臨床表現(xiàn)及病史如下。

    1.1 家系1 布依族,連續(xù)3代發(fā)病,共4位患者。目前存活的患者只有2例,均為男性。因時間久遠(yuǎn),已故的2位患者臨床資料欠缺。Ⅲ1為先癥者,41歲,男性,病程1年,起病表現(xiàn)為雙下肢無力,逐漸出現(xiàn)行走不穩(wěn),言語含混,語速減慢。神經(jīng)系統(tǒng)查體:雙眼水平眼震,雙側(cè)膝反射活躍,昂伯征(+),雙手輪替試驗(+),步基增寬,一字步不能完成,雙下肢肌力下降、肌張力(?),腱反射活躍,雙側(cè)病理征(+)。曾在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行頭部、胸腰段脊髓MRI等檢查,未見明顯異常。Ⅲ5,36歲,男性,病程10年,起病表現(xiàn)為行走不穩(wěn),左右搖晃,不能控制身體平衡,似喝醉酒樣,多次住院治療,未明確診斷。2008年在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行頭部MRI檢查提示:輕度腦萎縮。已完全臥床2年,生活不能自理,雙手不能持物,言語含混,輕度吞咽困難。神經(jīng)系統(tǒng)查體:四肢肌張力明顯增高,肌力3級左右,雙側(cè)臏陣攣,雙側(cè)Babinski征(+),未見明顯肌萎縮。家系內(nèi)其他成員除個別出現(xiàn)雙側(cè)膝反射對稱性活躍外,未見其他陽性發(fā)現(xiàn)。已故的兩位患者為現(xiàn)癥者的父親及祖父,根據(jù)家族成員回憶描述,他們兩位生前均在青壯年起病,開始表現(xiàn)為行走不穩(wěn),雙下肢無力,后逐漸言語不清,肢體發(fā)僵,最后臥床不起,具體死因不明。該家系患者成員均有“行走不穩(wěn)”的臨床表現(xiàn),有的甚至是首發(fā)癥狀,現(xiàn)癥患者神經(jīng)系統(tǒng)查體均有共濟(jì)運動障礙,提示該家系不是典型單純性HSP。根據(jù)明顯的家族史,結(jié)合患者錐體束征,診斷為復(fù)雜型HSP。不難看出,該家系前3代每代均出現(xiàn)患者,第4代共8位成員,目前尚未出現(xiàn)病例,是遺傳學(xué)上的自然選擇還是癥狀尚未顯露?有待進(jìn)一步跟蹤隨訪。

    1.2 家系2 第一代患者為苗族,連續(xù)5代發(fā)病,男女均罹患。遺憾的是,由于家系內(nèi)一部分成員長期在外地定居,通訊聯(lián)系不上,本次家系調(diào)查不能參加,他們的情況只能由其他家庭成員描述。V9(先證者)為12歲,男性,2歲起即無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢僵硬、邁步費力,易跌倒,跑步時更加明顯,病情逐漸加重,神經(jīng)系統(tǒng)查體:雙下肢腱反射活躍,肌張力呈折刀樣增高,雙側(cè)病理征陽性。雙上肢肌力、肌張力正常,住院期間行胸髓MRI檢查未見明顯異常,肌電圖檢查提示神經(jīng)源性損害。給予肌松劑(鹽酸乙派立松)治療,雙下肢僵硬、行走無力有所緩解。但隨訪半年仍未恢復(fù)正常。該患者與本家系體檢發(fā)現(xiàn)的另2位患者(Ⅳ37、Ⅴ10)均在童年發(fā)病,與家系其他成員比較發(fā)病較早,體現(xiàn)了遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象。Ⅱ5為67歲,男性,27歲起病,40余年病史,因經(jīng)濟(jì)條件差,一直未予治療。該患者主要表現(xiàn)為雙下肢無力,行走不穩(wěn),近2年出現(xiàn)飲水嗆咳,吞咽困難,伴雙下肢麻木。神經(jīng)系統(tǒng)查體:智能下降,四肢腱反射活躍,雙側(cè)踝陣攣,雙側(cè)Babinski征(+),剪刀步態(tài),雙下肢痛覺減退,振動覺、運動覺未見異常。Ⅲ1,男性,61歲,病史3年,因雙下肢無力,行走不穩(wěn)起病,查體:雙下肢肌力4級,雙側(cè)腱反射活躍,雙側(cè)踝陣攣,但雙側(cè)病理征(±),雙側(cè)膝關(guān)節(jié)以下痛覺及關(guān)節(jié)位置覺減退。Ⅲ7為56歲,女性,48歲起病,以雙足底燒灼感為首發(fā)癥狀,雙足尖抬高困難,行走拖步,易摔倒,伴眩暈。神經(jīng)系統(tǒng)查體:四肢肌張力呈鉛管樣增高,下肢重于上肢,雙側(cè)Babinski征(+),共濟(jì)運動障礙,該患者伴明顯錐體外系癥狀,表現(xiàn)為復(fù)雜型HSP。Ⅲ16,35歲發(fā)病,21年病程,首發(fā)癥狀為雙上肢麻木,逐漸出現(xiàn)四肢僵硬。查體:肌張力明顯增高,下肢重于上肢,雙側(cè)Babinski征(+)。Ⅳ12、Ⅳ37、Ⅴ10無自覺癥狀,體檢時發(fā)現(xiàn)雙下肢腱反射亢進(jìn),踝陣攣,雙側(cè)Babinski征(+)。Ⅲ2為61歲,男性,3年病程,主訴四肢無力,行走拖步。神經(jīng)系統(tǒng)查體:雙上肢肌張力呈齒輪樣增高,雙下肢肌張力呈鉛管樣增高,四肢肌力5級,四肢腱反射正常,雙側(cè)Babinski征(-),行走時連帶動作消失。診斷為“帕金森病”,給予“美多芭”治療后癥狀緩解。Ⅲ10為53歲,男性,因右側(cè)肢體無力、不自主抖動起病,后緩慢出現(xiàn)吞咽困難、飲水嗆咳。神經(jīng)系統(tǒng)查體:靜止性震顫,面具臉,四肢肌張力呈齒輪樣增高,四肢腱反射正常,雙側(cè)Babinski征(-),亦診斷為“帕金森病”,給予“美多芭”治療后癥狀緩解。Ⅲ2、Ⅲ10為家系內(nèi)同一代患者,以錐體外系為首發(fā)癥狀,未發(fā)現(xiàn)明顯錐體束征,且對多巴胺制劑治療有效,目前診斷為“帕金森病”是適當(dāng)?shù)?。但?例患者是HSP復(fù)雜型的早期表現(xiàn)還是單純帕金森病,以及后期病情的發(fā)轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)歸,有賴于我們對病情的進(jìn)一步跟蹤隨訪。總之,該家系內(nèi)參與家系調(diào)查的10例生存患者臨床表現(xiàn)差異性大,6例單純型,2例復(fù)雜型,2例表現(xiàn)為PD癥狀。

    1.3 家系3 本家系較大,彝族,共傳遞了5代,男女均有罹患。結(jié)果為12例患者,8例已死亡,自愿參與該家系調(diào)查的共27人(家系圖譜見圖1)。先證者Ⅳ1,36歲,男性,3年前因行走不穩(wěn)起病,伴下肢無力,近一年出現(xiàn)上肢無力,伴言語含混不清、飲水嗆咳、雙小腿酸脹。神經(jīng)系統(tǒng)查體:雙眼水平眼震,一字步不能完成,雙側(cè)膝反射活躍,雙側(cè)病理征陽性。感覺系統(tǒng)未見明顯異常。該患者已生育3個男孩,最小的才6個月,目前3個男孩均未出現(xiàn)臨床癥狀。Ⅳ3為46歲,男性,無自覺癥狀,查體發(fā)現(xiàn)四肢輕微靜止性震顫,右上肢肌張力齒輪樣增高,考慮為早期“帕金森病”。然而,與家系1中Ⅲ2、Ⅲ10帕金森表現(xiàn)一樣,HSP家系中PD的高發(fā)現(xiàn)象,我們推斷可能與HSP基因在黑質(zhì)-紋狀體區(qū)過度表達(dá)有關(guān),值得我們進(jìn)一步探究。Ⅳ27與V23、V24為父子關(guān)系,臨床癥狀均較重。Ⅳ27為30歲,男性,病程8年,喪偶,表現(xiàn)為行走不穩(wěn),查體可見Ⅱ度水平眼震,膝反射(),可引出踝陣攣,雙手指鼻不準(zhǔn),昂伯(-),雙側(cè)Babinski征(+)。V24為7歲,男童,查體可見Ⅱ度水平眼震,膝反射(?),未引出臏陣攣,雙側(cè)病理征陽性。V25為4歲,男童,拿勺吃飯時雙手不自主大幅擺動,幾乎不能將食物送入口,查體可見Ⅱ度水平眼震,雙下肢肌張力折刀樣增高,膝反射(),可引出踝陣攣,雙側(cè)病理征陽性,雙側(cè)指鼻不準(zhǔn),昂伯征(+)。該家系只有4例生存患者,其臨床表現(xiàn)均為復(fù)雜型,以共濟(jì)失調(diào)為主,且呈明顯的遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象。

    圖1 布衣族HSP家系圖譜

    圖2 苗族HSP家系圖譜

    圖3 彝族HSP家系圖譜

    2 結(jié)果

    通過對上述3家系的臨床特點歸納分析可發(fā)現(xiàn),3個家系均為常染色體顯性遺傳;現(xiàn)證者男性明顯多于女性(11∶3);復(fù)雜型比例較高,占71.4%(10/14),且最常見的合并癥為共濟(jì)失調(diào)(7/10);遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象明顯(2/3);HSP家系中PD的發(fā)生率較高(2/3)。

    3 討論

    HSP是一組具有明顯臨床和遺傳異質(zhì)性的神經(jīng)變性疾病,以 AD遺傳為主,AD-HSP外顯率為95%[2]。從家系圖可以看出,本研究3家系均符合AD遺傳規(guī)律。根據(jù)AD的遺傳特征,家系3Ⅱ3應(yīng)為表現(xiàn)型,但該患者呈正常型,推測其原因:(1)由于AD-HSP外顯率只有95%,該患者呈不完全顯性;(2)患者死亡多年,年代久遠(yuǎn),資料失真。家系2和家系3均呈現(xiàn)遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象,以前認(rèn)為該病多發(fā)生在兒童或青少年,但從文獻(xiàn)報道[3]及本組研究結(jié)果看,其發(fā)病年齡跨度較大,從嬰兒期到老年患者均有發(fā)病,嬰兒期診斷率低可能與癥狀不易發(fā)現(xiàn)有關(guān)。本組資料發(fā)病年齡最大58歲,最小2歲,18歲以前發(fā)病 5例,占 35.7%,18歲以后發(fā)病 9例,占64.3%。男性11例,女性3例,與文獻(xiàn)報道的HSP患者男多于女一致[4],這種性別上的“女性保護(hù)”現(xiàn)象可能與生化代謝過程中性別參與的修飾因子等作用有關(guān)[5]。1981年Harding教授提出單純型HSP診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]:(1)10~50歲起病。(2)緩慢進(jìn)展的雙下肢痙攣性無力,肌張力增高,腱反射亢進(jìn),病理征陽性,剪刀步態(tài)等癥狀和體征。(3)大部分病例有陽性家族史。1983年Harding教授又將HSP分為單純型和復(fù)雜型[7]。單純型又稱stumpellⅡ型,患者逐漸感雙下肢僵硬,伸肌張力高,下肢腱反射亢進(jìn),病理反射陽性,剪刀步態(tài),晚期可出現(xiàn)上肢錐體束征、四肢共濟(jì)失調(diào)等體征。復(fù)雜型除具有單純型的病理征以外,尚合并小腦性共濟(jì)失調(diào)、震顫、多發(fā)性神經(jīng)病、肌萎縮、癲癇、胼胝體發(fā)育不良、聽力障礙、智能減退,可構(gòu)成不同的綜合征[8,9],約 50% 病例報道有脊髓小腦束受累[10]。本組患者中復(fù)雜型10例,占全部患者71.4%(10/14),這遠(yuǎn)高于外國文獻(xiàn)報道[2]。

    復(fù)雜型HSP國外最常見的合并癥是肌萎縮[11],中國最常見的是癡呆[12]。本組最常見的是共濟(jì)失調(diào)占70%(7/10),其次是眼球震顫50%(5/10),再次是感覺障礙占40%(4/10),僅Ⅱ5合并有癡呆,Ⅲ3合并肌萎縮。值得一提的是,2003年趙國華等對中國39個家系113例HSP患者臨床資料分析發(fā)現(xiàn),該組復(fù)雜型HSP患者高達(dá)78.8%,且最常見的合并癥亦是共濟(jì)失調(diào)(46.9%)[13],均與本組數(shù)據(jù)較吻合,很可能提示中國人復(fù)雜型HSP發(fā)生率高于外國人,且中國人復(fù)雜型HSP合并癥中最常見的是共濟(jì)失調(diào)而不是癡呆。然而,本組中3家系中有2家系出現(xiàn)發(fā)病年齡相對較早的PD患者,這種HSP家系中“PD聚集”現(xiàn)象未見有文獻(xiàn)報道,值得進(jìn)一步探究。

    有研究顯示,顯性遺傳性復(fù)合型HSP伴發(fā)癡呆患者的發(fā)病年齡較其他類型晚,智能減退多發(fā)生在疾病的晚期[14],這與Ⅱ5患者40歲發(fā)病、病程長達(dá)28年一致。HSP患者泌尿系癥狀國外報道的較多,但本組未見。本組共4例患者出現(xiàn)感覺障礙,占復(fù)雜型HSP患者的40%,高于文獻(xiàn)報道。弓形足是HSP的常見體征,但本組無患者發(fā)生。

    遺傳性痙攣性截癱和遺傳性共濟(jì)失調(diào)很多癥狀重疊,分型困難,從臨床癥狀學(xué)上看,多數(shù)學(xué)者認(rèn)為前者是后者的一個亞型[15],但從遺傳學(xué)上看,二者突變位點和突變形式均不同,是兩個獨立遺傳疾病??傊?,本組HSP患者除表現(xiàn)雙下肢痙攣性無力外,還表現(xiàn)有錐體外系癥狀、感覺障礙等。但是,并非所有的HSP患者均表現(xiàn)雙下肢肌張力增高,本組有2例(家系1中的Ⅲ1、家系2中的Ⅴ10)患者肌張力正常,占14.3%(2/14),肌力亦無明顯下降,其原因考慮為:(1)體檢者主觀誤差;(2)該2例患者尚處于疾病早期,一些臨床體征尚未顯露。通過表1可以看出,本組患者中病程最長者28年,最短者1年,病程越長,下肢的剪刀步態(tài)越明顯。

    綜上所述,貴州地區(qū)少數(shù)民族HSP臨床特點與文獻(xiàn)報道有較大差異。當(dāng)然,需擴(kuò)大樣本研究。我們正在進(jìn)一步搜集我國少數(shù)民族HSP家系及臨床特點,建立數(shù)據(jù)庫,并對患者基因突變進(jìn)行分析,以期從分子水平尋找我國少數(shù)民族HSP遺傳及臨床特點。

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