中藥治療心肌缺血機(jī)制的研究進(jìn)展

張楠楠 趙 珉 韓大慶 周 丹 (吉林大學(xué)第一醫(yī)院藥劑科，吉林 長春 3002)

心肌缺血是指心肌耗氧量和冠狀動脈供血、供氧之間不平衡而導(dǎo)致的心肌損害。心肌耗氧量增加和供氧量減少都可以引發(fā)心肌缺血，缺血可引起氧化代謝障礙，促進(jìn)無氧代謝，從而導(dǎo)致乳酸等無氧代謝產(chǎn)物堆積，引起臨床癥狀?？剐募∪毖乃幬镅芯恳淹黄屏藛渭円揽繑U(kuò)血管和節(jié)約心肌耗氧來治療冠心病(CHD)的途徑和思路。近年中藥治療心肌缺血療效好、活性強(qiáng)、副作用低，并且提供了許多新的方法和思路，有著廣闊的應(yīng)用前景。本文以部分常用中藥為例，對近年來中藥治療心肌缺血的幾種主要作用機(jī)制做一綜述。

1 改善血液流變學(xué)

血液流變學(xué)包括了對血液的流動性、黏滯性、變形性等多方面，是衡量血液內(nèi)摩擦或流動阻力的指標(biāo)，受諸多因素的影響。血液黏度增高，會引起血流阻力增加，使血液流速減慢，最后導(dǎo)致血液停滯，直接影響冠脈供血，誘發(fā)或加重心肌缺血〔1〕。王素琴等〔2〕采用川芎嗪治療數(shù)名無癥狀心肌缺血患者，觀察應(yīng)用川芎嗪對患者治療前后的血液流變學(xué)影響及臨床療效。結(jié)果表明，川芎嗪能抑制血小板聚集和擴(kuò)張冠狀血管，抑制心肌再灌注時乳酸酰氫酶及血栓烷素2(TXA2)的釋放，促進(jìn)心肌合成前列環(huán)素(PGI2)，使TXA2/PGI2的比值降低，故有抗心肌缺血作用。任燕等〔3〕以三七吳茱萸流浸膏處理大鼠寒瘀型心肌缺血模型，觀察三七吳茱萸流浸膏對大鼠心肌缺血(寒瘀凝滯型)的影響。結(jié)果表明，三七吳茱萸流浸膏能通過改善血黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)等血液流變學(xué)指標(biāo)，而改善微循環(huán)，從而達(dá)到治療心肌缺血的目的。

2 抗氧化 清除自由基 調(diào)節(jié)能量代謝

氧化應(yīng)激是指過量的活性氧與內(nèi)源性清除活性氧的抗氧化系統(tǒng)間失去平衡，它在和動脈粥樣硬化有關(guān)的心血管功能障礙的發(fā)生和發(fā)展中起主要作用〔4〕。活性氧對于不同的細(xì)胞有不同的功能效應(yīng)，對于血管細(xì)胞，主要參與血管壁損傷，特別是斑塊的形成、破裂與血栓形成，引起血管性病變，如動脈粥樣硬化進(jìn)而引起心肌缺血缺氧。心肌缺血后，導(dǎo)致體循環(huán)缺血缺氧，以致自由基產(chǎn)生增多。這些活性氧基可導(dǎo)致心肌細(xì)胞膜發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，促進(jìn)丙二醛產(chǎn)生增加，而致心肌損傷〔5〕。有研究表明〔6〕，脂肪酸代謝紊亂也是導(dǎo)致心肌缺血的一個原因。心肌缺血時，最早出現(xiàn)的病理生理改變是代謝變化，根本原因是能量供給障礙。當(dāng)心肌缺血使心肌氧供減少時，心肌耗氧量和ATP生成的速率降低，能量的供應(yīng)以糖酵解為主，導(dǎo)致脂肪酸氧化和乳酸再利用減少，加上兒茶酚胺釋放量增多等因素促使血中中性脂肪主要分解產(chǎn)物如游離脂肪酸(FFA)的含量明顯升高。此時，F(xiàn)FA在心肌組織內(nèi)大量蓄積，抑制線粒體的氧化磷酸化和腺苷酸化，使ATP的產(chǎn)生和利用受阻，則進(jìn)一步加重心肌缺血缺氧損傷。

劉芬等〔7〕利用犬左冠狀動脈前降支缺血急性心肌缺血模型，觀察了赤芍總甙對急性心肌梗死犬血清游離脂肪酸和抗氧化酶活性和影響。結(jié)果表明，赤芍總苷能夠提高超氧化物歧化酶(SOD)及谷胱甘肽過氧化物酶活性，降低FFA的含量。說明赤芍總甙提高心肌供血、對抗脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，與其抑制血清SOD含量的升高，降低過氧化脂質(zhì)，增加血清SOD、谷胱甘肽過氧化物的活性等機(jī)制有關(guān)。能量代謝障礙和自由基損傷是互為因果的兩大因素，能量代謝障礙是自由基產(chǎn)生的基礎(chǔ)，自由基可加重能量代謝障礙。而線粒體是心肌能量代謝的主要細(xì)胞器，也是自由基產(chǎn)生的重要場所，因此，也要注意保護(hù)線粒體，進(jìn)而調(diào)節(jié)能量代謝。

3 調(diào)節(jié)Ca2+平衡抑制Ca2+超載穩(wěn)定心肌細(xì)胞膜

若細(xì)胞內(nèi)游離鈣濃度增加，Ca2+使黃嘌呤氧化酶的活性升高，加強(qiáng)黃嘌呤氧化酶生成氧自由基的途徑，而氧自由基引起的膜脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，又促使膜對Ca2+的通透性增加，進(jìn)一步加劇細(xì)胞內(nèi)鈣聚集，由此加速細(xì)胞內(nèi)的病理改變，造成心肌損傷〔8〕。因此，阻斷鈣通道和穩(wěn)定細(xì)胞膜可在一定程度上提高心肌組織的耐缺氧能力，對缺血心肌起到保護(hù)作用〔9〕。丹參素是丹參治療CAD的主要有效成分之一〔10〕。有研究表明，丹參素可以通過抑制鈣通道，激活鉀通道以及抑制鈉通道而起到調(diào)節(jié)胞漿內(nèi)鈣平衡的作用。李晶等〔11〕通過用不同劑量槲寄生黃酮苷處理處理大鼠心梗模型，來評價槲寄生黃酮苷對大鼠缺血心肌的保護(hù)作用，結(jié)果證明槲寄生黃酮苷可直接對抗血小板活化因子(PAF)誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞的鈣超載作用。說明槲寄生黃酮苷對缺血心肌的保護(hù)作用機(jī)制與其抑制PAF誘導(dǎo)心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超載有關(guān)。

4 保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞

血管內(nèi)皮細(xì)胞是分布于血管內(nèi)側(cè)的單層縱向細(xì)胞，在調(diào)節(jié)血管舒縮狀態(tài)、凝血和纖溶，防止有害脂蛋白浸潤及氧自由基損傷等方面有重要作用。大量實(shí)驗研究表明，正常的血管內(nèi)環(huán)境是抵御心血管疾病的基礎(chǔ)防線，內(nèi)皮細(xì)胞的健康與否直接關(guān)系到血管內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，而NO信息系統(tǒng)的健全又是內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)揮生理作用的關(guān)鍵。近年來，大量的基礎(chǔ)及臨床資料證實(shí)，在諸如高血壓、糖尿病等病理情況下，NO生物利用度降低及氧化應(yīng)激增加，導(dǎo)致或加重內(nèi)皮功能障礙，而血管內(nèi)皮功能障礙是多種心腦血管疾病的共同病理機(jī)制〔12〕。丹參的水溶性提取物可通過減少內(nèi)皮細(xì)胞釋放血漿血栓素、內(nèi)皮素和NO，提高內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞的存活率及SOD活性，降低乳酸脫氫酶(LDK)活性等來達(dá)到保護(hù)血管內(nèi)皮的作用。而丹參的醇提取物對血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子1(VCAM-1)和細(xì)胞間黏附分子1(ICAM-1)有下調(diào)作用，且黏附分子在內(nèi)皮細(xì)胞受損過程中起重要的作用，證明丹參對內(nèi)皮細(xì)胞具有保護(hù)作用〔13，14〕。

5 抗炎調(diào)節(jié)血清中炎性因子的含量

就心肌缺血的發(fā)病機(jī)制來講，炎癥反應(yīng)機(jī)制日益受到重視，目前有很多研究表明局部或全身的炎癥反應(yīng)可能會引發(fā)心肌缺血。炎癥直接參與動脈粥樣硬化的形成，導(dǎo)致CHD的發(fā)生。CHD的病理過程始終伴隨著炎癥反應(yīng)，炎癥刺激(iNOS)產(chǎn)生大量的NO導(dǎo)致組織損傷，通過與活性氧(ROS)作用生成氧化亞硝酸根(ONOO-)，ONOO-的細(xì)胞毒性引起內(nèi)皮損傷，進(jìn)而形成冠脈粥樣硬化，導(dǎo)致CHD發(fā)生心肌缺血〔15〕。炎性細(xì)胞因子包括白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF)和細(xì)胞間黏附分子(CAMS)、P選擇素(P-Selectin)、L選擇素(L-Selectin)等。他們之間的相互誘生、相互協(xié)同也可以損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血栓的形成，加重心肌缺血。章李軍等〔16〕通過離體血管環(huán)張力實(shí)驗觀察野菊花提取物及其主要單體對大鼠胸主動脈環(huán)經(jīng)苯腎上腺素引起血管環(huán)收縮的影響。結(jié)果表明，野菊花提取物能夠抑制炎癥細(xì)胞內(nèi)NO及其誘導(dǎo)型合酶(iNOS)的表達(dá)，且有血管舒張效應(yīng)。另有很多文獻(xiàn)報道，具有清熱解毒功效的中藥大多具有抗炎活性〔17〕。

6 促進(jìn)血管生成

動脈血管的重建是治療缺血性心臟病比較根本的方式。目前，促進(jìn)缺血心肌區(qū)域側(cè)支循環(huán)的建立健全和動脈血管的新生，即治療性血管生成，已成為研究的熱點(diǎn)。但心肌區(qū)域側(cè)枝形成的機(jī)理尚未完全明了，其中生長因子是血管新生的重要介質(zhì)，尤其是血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)〔18〕。中藥通心方〔18〕是由廣地龍、全蝎、蜈蚣、黃芪等幾味中藥藥材按不同量配比而成，具有抗凝、抗血栓、擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)等作用。馮其茂等選擇冠心病患者61例，隨機(jī)分為治療組30例和對照組31例，治療組給予中藥通心方，觀察中藥對CHD支架術(shù)后缺血心肌血管新生及支架再狹窄的臨床療效。結(jié)果表明，中藥通心方可直接促使已經(jīng)存在的側(cè)支循環(huán)開放。中藥地龍、蜈蚣等能通過上調(diào)心梗大鼠VEGF和bFGF及其mRNA的表達(dá)，從而促進(jìn)缺血心肌血管新生，改善左室功能。

7 抑制內(nèi)皮素(ET)的釋放促進(jìn)NO的生成

NO是心血管系統(tǒng)的重要調(diào)節(jié)因子，它可擴(kuò)張血管，抑制血小板的黏附、聚集和白細(xì)胞的趨化激活，抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖移行，對心血管起重要的保護(hù)作用。ET是內(nèi)皮細(xì)胞分泌的環(huán)形多肽，有強(qiáng)大的促血管平滑肌細(xì)胞增殖、收縮血管和升高血壓作用，與CHD的發(fā)生和發(fā)展有密切關(guān)系。ET可顯著增加冠狀動脈的阻力導(dǎo)致心肌缺血，而心肌的缺血缺氧又可促進(jìn)ET的合成釋放〔19〕。在NO抑制功能減弱的情況下，血小板對血管壁的黏附聚集作用增強(qiáng)，形成血栓，進(jìn)而形成動脈粥樣硬化，導(dǎo)致心肌缺血。ET的增多，又會引起血管過度收縮，加重心肌缺血。中藥鄧氏通冠膠囊主要由丹參、黃芪、水蛭和冰片等組成，陳俊林等〔20〕用鄧氏通冠小囊處理小鼠心肌缺血模型，觀察其改善心肌缺血的時效、量效關(guān)系。結(jié)果表明，鄧氏通冠膠囊能夠通過促進(jìn)eNOs mRNA的表達(dá)，升高eNOs活性而增加NO的生成，從而起到抗心肌缺血的作用。李海聰?shù)取?1〕研究表明，大蒜素能通過調(diào)整兔心肌缺血模型ET和NO的平衡而改善其血管內(nèi)皮功能，為大蒜素防治缺血性心臟病提供充分的理論依據(jù)。

8 抑制細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是細(xì)胞在正常生理或病理狀態(tài)下發(fā)生的一種自發(fā)的、程序化的死亡過程，以細(xì)胞皺縮、細(xì)胞膜完整并發(fā)泡、染色質(zhì)固縮、凋亡小體形成而細(xì)胞器完整等為主要特征。近年來，有大量的研究資料表明在急性心肌缺血和再灌注損傷中有大量的心肌細(xì)胞經(jīng)歷了凋亡過程〔22〕。心肌缺血可引起缺血區(qū)及缺血邊緣區(qū)心肌細(xì)胞死亡，隨后可發(fā)展為心肌梗死，進(jìn)一步加劇心肌細(xì)胞死亡，最終可導(dǎo)致心衰發(fā)生〔23〕。

周玖瑤等〔24〕通過用環(huán)維黃楊星D(Cvb-D)給心肌缺血性模型大鼠灌胃，觀察觀察Cvb-D對異丙腎上腺素(Iso)致心肌缺血模型大鼠心肌細(xì)胞凋亡的影響。結(jié)果表明，Cvb-D可顯著抑制Iso誘發(fā)的心肌缺血性模型大鼠心肌細(xì)胞凋亡，具有較好的保護(hù)心肌作用，其機(jī)理可能是Cvb-D對缺血心肌線粒體損傷有保護(hù)作用。林莉莉等〔25〕利用大鼠急性心肌梗死模型，腹腔注射不同劑量燈盞乙素和燈盞花素，研究燈盞乙素和燈盞花素對急性心肌梗死的保護(hù)作用，結(jié)果表明燈盞乙素單體能夠抑制心肌細(xì)胞的凋亡。

總之，中藥以其多靶點(diǎn)的特點(diǎn)在心血管藥物研究中逐步得到科研工作者的重視，中藥主要通過改善血流變、抗氧化、調(diào)節(jié)Ca2+平衡、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞、抗炎、促血管新生、調(diào)節(jié)血管活性物質(zhì)、抑制細(xì)胞凋亡等作用機(jī)制來治療心肌缺血。同時，很多中藥的治病機(jī)制相輔相成、互相影響，并不是獨(dú)立的作用于某一種機(jī)制，對很多發(fā)病環(huán)節(jié)都有干預(yù)作用，具有多靶點(diǎn)、多向調(diào)節(jié)、防治結(jié)合的特點(diǎn)。但同時也存在缺點(diǎn)，中藥作用緩慢且有效成分的抗心肌缺血作用研究標(biāo)準(zhǔn)缺乏統(tǒng)一性等。對于中藥抗心肌缺血有效成分的提取和分離、作用機(jī)制的深入探討是中藥抗心肌缺血藥物研發(fā)今后的發(fā)展方向。

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