朱 峰， 文輝才， 郭光華

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院1重癥醫(yī)學(xué)科，2整形科，3燒傷科，江西 南昌 330006)

1000-4718(2012)04-0755-05

2011-11-10

2012-02-24

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.81060155)；江西省科技廳支撐計(jì)劃(No.2010BSA10300)

△通訊作者 Tel:0791-88692533；E-mail：guogh2000@hotmail.com

干細(xì)胞旁分泌效應(yīng)在ALI/ARDS治療中的研究進(jìn)展*

朱 峰1， 文輝才2， 郭光華3△

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院1重癥醫(yī)學(xué)科，2整形科，3燒傷科，江西 南昌 330006)

急性肺損傷(acute lung injury, ALI)以及它的嚴(yán)重形式——急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)是危重病人發(fā)病和死亡的重要原因之一，最近2個(gè)世紀(jì)以來，死亡率仍在36%～44%左右[1]。ALI/ARDS的病因眾多，發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，涉及的環(huán)節(jié)多，受損的靶細(xì)胞多，主要涉及的環(huán)節(jié)有：炎癥反應(yīng)失控、細(xì)胞損傷與修復(fù)、細(xì)胞凋亡與增殖、纖溶與凝血等多個(gè)層面，這些層面彼此關(guān)聯(lián)形成復(fù)雜的細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)和細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)。其中炎癥反應(yīng)失控是本質(zhì)，而炎癥反應(yīng)失控所導(dǎo)致的彌漫性肺泡上皮損傷和肺內(nèi)微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷是疾病的主要病理特征。

隨著ALI/ARDS發(fā)病機(jī)制研究和對機(jī)械通氣并發(fā)癥認(rèn)識的深入，非機(jī)械通氣手段作為重要的輔助治療手段也越來越受到重視。其中，干細(xì)胞治療ALI/ARDS的研究就是近年來頗受關(guān)注的一個(gè)領(lǐng)域[2-3]。研究證實(shí)，肺外干細(xì)胞具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，能改善ALI/ARDS肺內(nèi)及全身的炎癥反應(yīng)；能“歸巢”至損傷區(qū)域，向肺內(nèi)多種功能細(xì)胞分化并發(fā)揮相應(yīng)功能參與肺組織的修復(fù)作用[4-6]。筆者的研究小組在骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow-derived mesenchymal stem cells, MSCs)移植治療煙霧吸入性損傷的研究中證實(shí)，MSCs能顯著降低其全身和局部主要促炎因子水平，升高抗炎因子水平，減少血管外肺水含量，升高肺組織局部血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)水平，減輕肺和氣管組織損傷程度；能“歸巢”至損傷和炎癥反應(yīng)明顯的肺組織和支氣管組織區(qū)域并分化為肺泡Ⅰ型上皮細(xì)胞、肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞以及肺血管內(nèi)皮細(xì)胞，參與并加快煙霧吸入性損傷的組織修復(fù)過程[7-9]。

隨著干細(xì)胞治療ALI/ARDS研究的深入和學(xué)術(shù)中出現(xiàn)的一些有爭議問題，使MSCs治療的機(jī)制研究愈來愈受到關(guān)注。MSCs在體外經(jīng)誘導(dǎo)可以分化為骨、軟骨、骨骼肌、心肌、血管內(nèi)皮、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、胰島素分泌細(xì)胞等3個(gè)胚層的組織細(xì)胞，因此MSCs移植入體內(nèi)分化為功能細(xì)胞替代受損細(xì)胞被認(rèn)為是最主要機(jī)制。但隨著對MSCs特點(diǎn)的深入研究，對該機(jī)制的爭議頗多[10]，例如在MSCs治療ALI的急性期即有血管外肺水腫和炎癥因子、VEGF水平的改善，而MSCs在短時(shí)間內(nèi)分化為功能細(xì)胞并發(fā)揮功能的可能性極小。因此，分化以外的某個(gè)機(jī)制可能成為MSCs治療ALI的主導(dǎo)機(jī)制。相關(guān)領(lǐng)域研究證實(shí)MSCs旁分泌可溶性因子的能力可能是MSCs發(fā)揮作用的重要機(jī)制[11]。這些旁分泌的因子通過組織間隙作用于周圍細(xì)胞，發(fā)揮重要的旁分泌作用(paracrine)，廣泛參與免疫調(diào)節(jié)、細(xì)胞增殖、凋亡、內(nèi)源性前體細(xì)胞再生、血管再生以及通過釋放生長因子來改變內(nèi)皮細(xì)胞或上皮細(xì)胞對損傷的反應(yīng)等病理生理作用，被認(rèn)為是MSCs起修復(fù)作用的重要機(jī)制之一[10]。

近年來，研究者們已經(jīng)注意到了干細(xì)胞的旁分泌效應(yīng)在ALI/ARDS治療中的作用[11]，并有數(shù)個(gè)研究證實(shí)了干細(xì)胞的這一重要治療機(jī)制[12-14]，認(rèn)為MSCs干預(yù)肺疾病的病理生理過程不僅是通過其可塑性(plasticity)，還有旁分泌效應(yīng)[15]。這個(gè)機(jī)制最早是由Ortiz等[16-17]證實(shí)的，他們在ALI和肺纖維化的動物模型中觀察發(fā)現(xiàn)，全身給予MSCs能抑制幾種促炎因子和促纖維化因子的表達(dá)。

MSCs可能旁分泌的物質(zhì)主要有：(1)生長因子及其受體，包括血管生成素(angiopoietin, Ang)-1/2、VEGF、成纖維細(xì)胞生長因子、肝細(xì)胞生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子-β、胎盤生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子、血小板源生長因子、表皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子等在內(nèi)的多種生長因子等；(2)細(xì)胞因子和趨化因子，包括白細(xì)胞介素-1(interleukin-1, IL-1)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6, IL-6)、白細(xì)胞介素-10(interleukin-10, IL-10)以及單核細(xì)胞集落刺激因子、單核細(xì)胞趨化蛋白-1等；(3)調(diào)節(jié)肽以及其它一些相關(guān)分子,包括鈉尿肽、降鈣素基因相關(guān)肽、局部腎素-血管緊張素系統(tǒng)、內(nèi)皮素和腎上腺髓質(zhì)素等在內(nèi)的多種調(diào)節(jié)肽以及一些特異性活性因子，包括干細(xì)胞因子、干細(xì)胞衍生因子、干細(xì)胞衍生的神經(jīng)干/祖細(xì)胞支持因子等。這些干細(xì)胞旁分泌的物質(zhì)在ALI/ARDS的治療中發(fā)揮著十分重要的作用，具體表現(xiàn)如下。

1 抗炎和免疫調(diào)節(jié)

MSCs旁分泌的許多可溶性因子中均具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，包括IL-1受體拮抗劑、IL-10、前列腺素E2、TNF-α刺激蛋白6(TSG6)、吲哚2,3雙加氧酶等[16, 18-20]。Rojas等[21]證實(shí)，MSCs能減輕肺組織對LPS誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)并保護(hù)肺免受損傷。研究顯示，在LPS攻擊后6-48h內(nèi)，MSCs能防止肺水腫產(chǎn)生，減輕中性粒細(xì)胞在肺內(nèi)的浸潤，明顯降低血漿前炎癥因子如IL-1β、IFN-γ、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-lα(MIP-1α)水平，保持抗炎因子IL-10和粒細(xì)胞集落刺激因子水平的穩(wěn)定，促其急劇升高。深入研究還證實(shí)了受損肺細(xì)胞能誘導(dǎo)MSCs的遷移，而MSCs能在受損肺細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)炎癥信號過程[22]。同時(shí)，通過評價(jià)受損肺組織20 201個(gè)基因之間相互關(guān)系，他們還證實(shí)了在內(nèi)毒素血癥期間MSCs調(diào)節(jié)的可能信號途徑和基因網(wǎng)絡(luò)并繪制其相關(guān)圖譜[23]。Gupta等[19]研究表明，肺內(nèi)給予內(nèi)毒素致ALI后4 h再給予MSCs，能改善實(shí)驗(yàn)大鼠48 h存活率，減少肺水和支氣管肺泡灌洗液中的蛋白含量，并認(rèn)為這是由于MSCs能下調(diào)內(nèi)毒素所致的前炎癥反應(yīng)(降低支氣管肺泡灌洗液、血漿中的TNF-α)和MIP-2，升高抗炎因子IL-10。因此，肺內(nèi)給予MSCs能顯著降低內(nèi)毒素誘導(dǎo)ALI的嚴(yán)重程度，改善其預(yù)后。蔡存良等[24]經(jīng)靜脈移植MSCs到內(nèi)毒索攻擊致ALI的大鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，MSCs移植能降低內(nèi)毒素性肺損傷大鼠血漿TNF-α及IL-6水平，降低肺濕/干重比值、髓過氧化物酶活性，減輕肺泡炎癥損傷。表明MSCs移植對ALI大鼠有保護(hù)作用。

2 肺泡液體清除(alveolar fluid clearance, AFC)

AFC功能受損在ALI/ARDS患者中很常見，AFC功能損害程度對判斷發(fā)病率和死亡率具有顯著的預(yù)后價(jià)值[25]。研究顯示，肺水腫液含有多種高濃度促炎因子，包括IL-1β、IL-8、TNF-α和TGF-β1[26]，其中幾個(gè)促炎因子在上皮液體轉(zhuǎn)運(yùn)中發(fā)揮著重要作用，特別是對鈉通道(ENaC α、β、γ)和鈉鉀ATP酶。據(jù)知，MSCs能旁分泌多種上皮特異性生長因子，特別是角質(zhì)細(xì)胞生長因子(keratinocyte growth factor, KGF)。在大鼠肺內(nèi)，MSCs通過上調(diào)αENaC表達(dá)和鈉鉀ATP酶活性來改善肺泡液體轉(zhuǎn)運(yùn)能力[27-28]。在內(nèi)毒素誘導(dǎo)的ALI中，自支氣管內(nèi)滴入MSCs 后1h，AFC得到明顯改善，這被部分地認(rèn)為是因?yàn)镸SCs旁分泌了KGF[29]，KGF提高了肺泡上皮細(xì)胞的液體運(yùn)輸。

3 修復(fù)和改善受損肺泡毛細(xì)血管屏障結(jié)構(gòu)和功能障礙

肺內(nèi)微血管內(nèi)皮系統(tǒng)的完整性對防止富含蛋白的液體和炎癥細(xì)胞從血漿涌入肺泡是至關(guān)重要。幾個(gè)主要的MSCs旁分泌因子在這方面起著重要的作用，例如Ang-1、干細(xì)胞生長因子(hepatocyte growth factor, HGF)和KGF。Ang家族中的Ang-1不僅針對血管內(nèi)皮細(xì)胞，還可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞周圍支持細(xì)胞的聚集，包括小血管的外膜細(xì)胞、大血管的平滑肌細(xì)胞。通過內(nèi)皮周圍支持細(xì)胞的聚集，包裝內(nèi)皮管道，不僅可以維持血管結(jié)構(gòu)的完整性，還能有效防止炎癥及 VEGF所致的血管通透性增加，減少滲出水腫，使新生血管結(jié)構(gòu)完整，具有維持血管穩(wěn)定、抗血管滲漏、抗凋亡、抗炎、促進(jìn)淋巴管形成及組織液回流、減少水腫等功能。研究顯示，HGF通過抑制Rho GTP酶活性，阻止肌動蛋白應(yīng)力纖維形成和因凝血酶損害肺內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞旁隙加大來穩(wěn)定和維持肺內(nèi)皮系統(tǒng)的完整性[30-31]。而在各種原因?qū)е碌募毙酝ㄍ感运[的動物模型中，例如α-萘硫脲、綠膿桿菌以及呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎，KGF能減輕肺水腫并減少肺泡灌洗液中蛋白的含量[32-34]。

4 趨化其它細(xì)胞參與組織修復(fù)

研究者們曾假設(shè)MSCs可能在體內(nèi)分化為肺內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞以達(dá)到修復(fù)受損肺組織的目的。但是，這一假設(shè)被多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)所質(zhì)疑，因?yàn)樗麄冇^察到肺損傷模型中低于1%的MSCs移植率[35-36]，因此，移植以及分化不認(rèn)為是MSCs治療ALI/ARDS的主要作用機(jī)制，其主要作用機(jī)制被認(rèn)為是“歸巢”至肺損傷區(qū)域，與宿主細(xì)胞的相互作用以及旁分泌可溶性因子調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、改變肺上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞對損傷的反應(yīng)。雖然MSCs在有限的移植率和短時(shí)間內(nèi)難以通過分化修復(fù)受損肺組織，但其旁分泌的趨化因子能吸引其它細(xì)胞參與修復(fù)。 Honczarenko等[37]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)人MSCs培養(yǎng)于無血清的特殊培養(yǎng)基時(shí)，能有效分泌趨化因子CCL2 (MCP-1)、CCL4 (MIP-1b)、CCL5 (RANTES)、CCL20 (MIP-3a)、CXC亞族的CXCL12 (SDF-1)、CXCL8 (IL-8)和CX3C亞族的CX3CL1。除了上述報(bào)道的外，還包括CXC亞族的CXCL1-3 (GRO)、CXCL5 (ENA-78)、CXCL6(GCP-2)、CXCL10 (IP-10)。由于趨化因子和趨化因子受體的作用，使MSCs能夠在體內(nèi)進(jìn)行定向游走。CCR2和CXCR4分別是MCP-1和基質(zhì)細(xì)胞來源因子(SDF-1)的受體，表達(dá)于MSCs表面。據(jù)報(bào)道，MSCs移植促進(jìn)伴有局部放射損傷創(chuàng)面愈合的可能機(jī)制就是植入的MSCs所分泌的趨化因子IL-8聯(lián)合IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子有效促進(jìn)了傷口周圍包括中性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞及T細(xì)胞在內(nèi)的多種炎癥細(xì)胞和修復(fù)細(xì)胞向創(chuàng)面移行、增殖、及早啟動修復(fù)，增加了局部修復(fù)細(xì)胞的數(shù)量[38]。

5 抗菌作用

細(xì)菌性肺炎和肺外感染導(dǎo)致的肺損傷是ALI/ARDS常見的病因。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示，MSCs對細(xì)菌感染引起的敗血癥具有保護(hù)作用，能改善生存率和提高體內(nèi)細(xì)菌的清除能力[39]。Gonzalez-Rey等[40]的研究證實(shí)，脂肪干細(xì)胞通過抑制炎癥和Th1細(xì)胞的反應(yīng)對小鼠結(jié)腸炎和敗血癥具有保護(hù)作用。Krasnodembskaya等[41]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，人MSCs通過旁分泌抗菌多肽LL-37，參與了對G-細(xì)菌的先天免疫反應(yīng)。然而，在這些研究中，研究者們均沒有提出確切的機(jī)制。

6 其它

MSCs旁分泌因子還具有促進(jìn)血管生成、抗凋亡、代謝、防御反應(yīng)和組織分化等作用，但目前關(guān)于這方面的研究還很少，不成系統(tǒng)，尚需進(jìn)一步探索。

目前干細(xì)胞治療ALI/ARDS的研究興趣多集中在其旁分泌效應(yīng)上。研究顯示，移植入體內(nèi)的干細(xì)胞能分泌諸如生長因子、細(xì)胞因子等作用于肺組織，發(fā)揮抗炎-免疫調(diào)節(jié)、促進(jìn)組織修復(fù)、改善內(nèi)皮和上皮通透性、修復(fù)AFC功能以及抗菌作用，是干細(xì)胞治療ALI/ARDS以及在臨床應(yīng)用的重要理論基礎(chǔ)，也是應(yīng)用基因工程技術(shù)表達(dá)干細(xì)胞相關(guān)因子治療ALI/ARDS的前提，值得重視。然而，鑒于這些研究結(jié)果主要集中在動物實(shí)驗(yàn)，無臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)；干細(xì)胞旁分泌具體作用機(jī)制不詳以及基因治療ALI/ARDS研究的剛剛興起，深入的研究尚需進(jìn)一步開展?？傊?，作為一項(xiàng)新興技術(shù)，干細(xì)胞移植治療ALI/ARDS仍有著廣闊前景。

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Paracrineeffectofstemcellsontreatmentofacutelunginjury/acuterespiratorydistresssyndrome

ZHU Feng1, WEN Hui-cai2, GUO Guang-hua3

(1DepartmentofCriticalCareMedicine,2DepartmentofPlasticSurgery,3DepartmentofBurning,TheFirstAffiliatedHospitalofNanchangUniversity,Nanchang330006,China.E-mail:guogh2000@hotmail.com)

Acute lung injury (ALI) and acute respiratory distress syndrome (ARDS) represent the leading cause of morbidity and mortality in critical patients. Despite improvements in supportive care and mechanical ventilation, recent data indicate that the mortality of ALI/ARDS is still high. Cell-based therapy with stem cells is an attractive new therapeutic approach. Stem cells have the capacity to secrete multiple paracrine factors that can regulate inflammation, improve alveolar fluid clearance, regulate endothelial and epithelial permeability, enhance tissue repair via chemotaxis and inhibit bacterial growth. This review focuses on the recent studies, which support the potential therapeutic use of stem cells in ALI/ARDS with an emphasis on the role of paracrine soluble factors.

干細(xì)胞; 急性肺損傷; 呼吸窘迫綜合征，急性

Stem cells; Acute lung injury; Respiratory distress syndrome,acute

R563

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2012.04.033