哮喘患者妊娠期安全用藥

王曉璐，周恒燕，趙 海

(山東省青島市中心醫(yī)院藥劑科，山東 青島 266042)

妊娠期哮喘發(fā)作合并感染，特別是重癥哮喘及哮喘持續(xù)狀態(tài)下感染未得到有效控制，不僅危及孕婦，而且可造成胎兒缺氧、發(fā)育受阻，甚至發(fā)生更嚴(yán)重的后果。研究顯示，哮喘的控制將直接影響妊娠結(jié)局，控制理想的孕婦將獲得與未患哮喘的孕婦相類似的妊娠結(jié)局[1]。在此就常用的平喘藥及呼吸系統(tǒng)抗細(xì)菌感染藥物的安全性進(jìn)行簡(jiǎn)要評(píng)價(jià)。

1 妊娠期藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)及藥物安全性分級(jí)

妊娠期婦女各系統(tǒng)均有明顯的生理改變，體內(nèi)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)改變主要有胃酸、胃蛋白酶分泌減少，胃排空減慢，使口服吸收的藥物吸收速度減慢，藥物量減少;藥物分布容積增大，血液量增加，用藥劑量相應(yīng)增加;藥物經(jīng)肝臟代謝減慢，經(jīng)肝臟代謝或?qū)Ω闻K有損害的藥物禁用;腎小球?yàn)V過(guò)率增加，腎臟負(fù)擔(dān)增加，主要經(jīng)腎臟排泄的藥物慎用。

美國(guó)食品藥物監(jiān)督管理局(FDA)將妊娠期用藥分為A，B，C，D，X共5類[2]。妊娠期可選用B類藥物，較為安全，對(duì)母體及胎兒基本無(wú)危害。妊娠期慎用C類藥物，動(dòng)物試驗(yàn)研究時(shí)對(duì)胎兒有害，未在人類研究中證實(shí)，對(duì)孕婦用藥需權(quán)衡利弊，有選擇性地使用。妊娠期禁用D類藥物，有證據(jù)表明D類藥物對(duì)胎兒有危害，除非用藥有絕對(duì)效果，否則不考慮用藥。

2 妊娠期哮喘用藥分析

2.1 平喘藥

妊娠期治療哮喘用藥原則:盡可能使用非藥物療法，以減輕藥物對(duì)胎兒的損害;盡量避免使用對(duì)孕婦、胎兒安全性尚不確定的藥物;如果病情需要用藥，應(yīng)盡量將劑量控制在最低水平，盡可能通過(guò)吸入方式給藥，減少口服或注射等途徑全身給藥。

糖皮質(zhì)激素類:以吸入為主，局部發(fā)揮藥效，可明顯降低全身用藥的不良反應(yīng)。布地奈德屬妊娠期B類藥物，是妊娠期應(yīng)用最普遍且安全的吸入藥物，常規(guī)治療量對(duì)胎兒無(wú)不良反應(yīng)。其他吸入性糖皮質(zhì)激素如氟替卡松、二丙酸倍氟米松、長(zhǎng)效吸入劑如沙美特羅、福莫特羅等均為C類藥物。口服糖皮質(zhì)激素分為短效和長(zhǎng)效兩種。潑尼松是應(yīng)用較普遍的口服糖皮質(zhì)激素，目前認(rèn)為口服劑量小于10 mg/d，對(duì)孕婦及胎兒的不良反應(yīng)較小。地塞米松、倍氯米松為C類，無(wú)對(duì)胎兒畸形的報(bào)道;曲安奈德有報(bào)道可致胎兒嚴(yán)重對(duì)稱性宮內(nèi)發(fā)育遲緩，長(zhǎng)期用藥不良反應(yīng)較多，慎用[3]。

β2受體激動(dòng)劑:本類藥物具有直接擴(kuò)張支氣管平滑肌，增加纖毛運(yùn)動(dòng)，降低血管通透性等作用，是治療支氣管哮喘急性發(fā)作的一線用藥，特布他林為C類，動(dòng)物試驗(yàn)及孕期未有致畸報(bào)道，霧化吸入不良反應(yīng)較少。沙丁胺醇為C類，能通過(guò)胎盤屏障，小鼠試驗(yàn)表明，有胎仔腭裂的發(fā)生，與劑量呈正相關(guān)[4]。

磷酸二酯酶抑制劑[5－6]:該類藥物通過(guò)松弛支氣管平滑肌，興奮呼吸中樞，增強(qiáng)膈肌運(yùn)動(dòng)、抗炎等發(fā)揮治療作用。本類藥物治療范圍窄，治療濃度與中毒濃度近，應(yīng)用時(shí)需要檢測(cè)血藥濃度，調(diào)整劑量。主要有茶堿、氨茶堿、二羥丙茶堿，均為C類藥，目前尚無(wú)明顯的致畸報(bào)道。國(guó)外有報(bào)道，孕早期使用茶堿、二羥丙茶堿時(shí)有血管畸形、唇腭裂，但不排除與母親所患疾病有關(guān)。動(dòng)物試驗(yàn)證明，大劑量氨茶堿可引起胎仔爪趾畸形，慎用。

M膽堿受體拮抗劑:通過(guò)減低迷走神經(jīng)張力，降低環(huán)鳥苷酸(cGMP)，使支氣管平滑肌松弛。臨床常用藥異丙托溴胺為B類藥物，該藥吸入劑循環(huán)吸收量少，無(wú)明顯的中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)及全身副作用，是目前認(rèn)為較為安全的藥物。

抗過(guò)敏藥:色甘酸鈉屬B類藥物，通過(guò)抑制肥大細(xì)胞磷酸二酯酶活性，起到抗炎作用，屬肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑。本類藥物作為預(yù)防用藥，藥物本身對(duì)支氣管無(wú)擴(kuò)張作用，在運(yùn)動(dòng)前或暴露于過(guò)敏原前，可預(yù)防哮喘發(fā)作[7]。

白三烯受體拮抗劑:孟魯司特、扎魯司特均屬B類藥物，在妊娠期應(yīng)用的安全性研究較少。如果該類藥物在妊娠前使用哮喘控制較好，妊娠期不應(yīng)停用[8]。

2.2 抗感染藥物

妊娠期婦女抗菌藥物應(yīng)用原則:能用1種則只用1種，避免聯(lián)合用藥;能用療效肯定的老藥則不用臨床證據(jù)不足的新藥;能小劑量用藥則不大劑量用藥;能用B類則不用C、D類;能局部用藥則不全身用藥。

1)B類抗菌藥物

常用的哮喘合并感染的B類抗菌藥物主要有青霉素類、頭孢菌素類、大環(huán)內(nèi)酯類(不包括酯化物、林可霉素類等[8－10])。

青霉素類:該類藥物殺菌原理是阻礙細(xì)胞壁的合成，哺乳動(dòng)物無(wú)細(xì)胞壁，該類藥物對(duì)人類毒性較低，抗菌譜較窄。隨著青霉素的結(jié)構(gòu)改造主要分為天然青霉素、耐酸青霉素類、耐酶青霉素類、廣譜青霉素、抗假單胞菌青霉素及青霉素與酶抑制劑的復(fù)合制劑等，各類青霉素類抗菌藥物對(duì)人體毒性小，其抗菌譜、抗菌作用強(qiáng)弱、對(duì)酸和酶的穩(wěn)定性各有不同，抗菌作用各有特色，臨床上廣為使用，其缺點(diǎn)是過(guò)敏反應(yīng)，以及細(xì)菌對(duì)本類藥物的耐藥性等原因，限制其使用[11]。

頭孢菌素類:該類藥物抗菌譜廣，按照抗菌譜側(cè)重不同分為4代?？咕砑岸拘耘c青霉素類相似。第1代、2代主要對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌作用強(qiáng)，但第1代頭孢有一定的腎毒性，選擇用藥時(shí)要慎重。第3代頭孢菌素對(duì)G－桿菌作用強(qiáng)，安全性高，本類藥物可透過(guò)胎盤屏障。第4代頭孢菌素為廣譜抗菌藥，除對(duì)革蘭陽(yáng)性、革蘭陰性菌有效外，對(duì)厭氧菌也有效。本類藥物具有抗菌作用強(qiáng)、臨床療效高、毒性低、過(guò)敏反應(yīng)較青霉素少等優(yōu)點(diǎn)。其他非典型內(nèi)酰胺類藥物如單環(huán)類藥物氨曲南(B類)、酶抑制劑舒巴坦(B類)、頭霉素類等安全性同樣較高[12]。

大環(huán)內(nèi)酯類(酯化物除外):大環(huán)內(nèi)酯類藥物為抑菌藥，對(duì)一般細(xì)菌引起的呼吸系統(tǒng)感染有效，對(duì)支原體、衣原體、軍團(tuán)菌等非典型病原體引起各感染有效。本類藥物毒性低，變態(tài)反應(yīng)少，妊娠期可安全使用，特別是內(nèi)酰胺類藥物過(guò)敏合并呼吸系統(tǒng)感染者，可作為首選[13－14]。

克林霉素類:對(duì)大部分G+球菌及部分厭氧菌有效，可用于治療葡萄球菌、肺炎鏈球菌等引起的呼吸道感染。對(duì)內(nèi)酰胺類藥物過(guò)敏者可考慮使用此類藥物[15]。

2)C類抗菌藥物

主要有氯霉素、喹諾酮類、磺胺類等。氯霉素可導(dǎo)致再生障礙性貧血、灰嬰綜合征、死胎和肝損害等?；前奉愃幬锟蓪?dǎo)致胎兒器官畸形、新生兒高膽紅素血癥、黃疸，對(duì)于先天性葡萄糖－6－磷酸脫氫酶缺乏者可導(dǎo)致溶血性貧血[16－17]。喹諾酮類藥物能通過(guò)胎盤屏障并與骨及軟骨有較強(qiáng)的結(jié)合力，影響胎兒軟骨發(fā)育，可導(dǎo)致新生兒骨關(guān)節(jié)病，本類藥物對(duì)神經(jīng)精神方面也有影響[18－19]。

3)D類抗菌藥物

主要有氨基苷類、四環(huán)素類、紅霉素酯化物。四環(huán)素類藥物妊娠早期使用可致手指畸形，先天性白內(nèi)障及骨發(fā)育不良;妊娠晚期可致孕婦畸形壞死性脂肪肝及腎功能障礙，嬰兒可致牙本質(zhì)、釉質(zhì)發(fā)育不全及黃牙。氨基苷類藥物可能導(dǎo)致胎兒先天性耳聾、腎損害，聽力損害主要與劑量有關(guān)，對(duì)孕婦的毒性主要為腎損害。紅霉素酯化物可導(dǎo)致孕婦肝內(nèi)膽汁淤積和肝實(shí)質(zhì)損害，該類藥物妊娠期禁止使用。

4)其他抗菌藥物

具有抗菌作用的中草藥大青葉、板藍(lán)根等有興奮子宮平滑肌的作用，大量使用可導(dǎo)致早產(chǎn)，妊娠期應(yīng)慎用;穿心蓮可導(dǎo)致流產(chǎn)，孕早期禁用;六神丸可引起子宮收縮，導(dǎo)致流產(chǎn)、早產(chǎn)，妊娠期禁用。

3 結(jié)語(yǔ)

在臨床治療中合理使用藥物可以提高療效，減少不良反應(yīng)，特別是對(duì)于特殊人群用藥，安全性、有效性尤顯重要。對(duì)于既往有哮喘史的女性在妊娠期間一定要積極預(yù)防，避免哮喘發(fā)作;加強(qiáng)氧療，避免或減少接觸過(guò)敏原;保持心情舒暢;注意環(huán)境變化，防寒保暖;增強(qiáng)體質(zhì)，提高免疫，積極預(yù)防和治療呼吸道感染，防止因感染而誘發(fā)和加重哮喘。以安全、順利度過(guò)這一特殊的生理期。

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