肝泡狀棘球蚴病治療方法的研究進(jìn)展＊

樊玉祥（綜述），任偉新（審校）

肝泡狀棘球蚴?。╤epatic alveolar echinococcosis，HAE）是由多房棘球絳蟲感染所致的一種寄生蟲病，其發(fā)病率遠(yuǎn)低于細(xì)粒棘球蚴病，但泡狀棘球蚴如同腫瘤呈浸潤性、外生性生長，常向遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移[1]，所以有“蟲癌”之稱?；颊呔驮\時，往往進(jìn)入晚期階段，手術(shù)切除機(jī)會少，對病人的健康危害嚴(yán)重。我國該病主要分布在西部牧區(qū)，甘肅、青海、寧夏、新疆、四川西部，與放牧?xí)r接觸牧羊犬有關(guān)[2]。僅新疆每年因患包蟲病而接受手術(shù)者達(dá)2 000人次以上，已成為農(nóng)牧民“因病致貧，因病返貧”的主要原因，嚴(yán)重的危害人類健康[3]?，F(xiàn)對肝泡狀棘球蚴的治療途徑綜述如下。

1 外科手術(shù)治療

目前國內(nèi)外學(xué)者公認(rèn)[4]，外科手術(shù)治療是肝泡球蚴病的最為理想的治療方法，而早期診斷和徹底切除是取得根治的關(guān)鍵。該病多見于牧區(qū)，由于癥狀較輕，多數(shù)患者就診時已是中晚期。阿根廷外科醫(yī)生Posados于1895年首先采用包蟲內(nèi)囊摘除術(shù)治療肝細(xì)粒棘球蚴病，到目前仍為治療本病的主要手術(shù)方法，并在此基礎(chǔ)上衍生發(fā)展出多種術(shù)式。

1.1 根治性肝切除 根治性切除是肝泡球蚴病的最為理想的治療方法，對進(jìn)一步提高肝泡球蚴病臨床治療效果有重要意義。但切除率較低。法國Partenskey等[5]報道其切除率為50%，日本Kasai等[6]報道為55%，而我國的根治性切除率在30%左右。此術(shù)式切除范圍的要求超過病灶邊緣1cm以上的正常肝組織，以消除病灶活躍增生帶。

術(shù)前一項(xiàng)重要的工作為：可根治性切除的綜合評估。首先是影響免疫診斷的準(zhǔn)確性。目前影像多種方法用于本病的診斷，其中B超為首選。但是在實(shí)際操作中有一定的誤診率。主要與肝癌高回聲型和中心性壞死出血型鑒別[7]。肝海綿狀血管瘤較大的形態(tài)不規(guī)則者酷似本病，也要加以鑒別[8]近年來發(fā)展的多排CT重健技術(shù)可多方位和立體的顯示病灶的位置，能夠準(zhǔn)確評分血管和膽道并發(fā)癥，彌補(bǔ)了以往CT的不足[9]。MR與B超，CT相比具有多方位，多參數(shù)等優(yōu)點(diǎn)及解剖結(jié)構(gòu)的顯示更為精確[10]。膽管血管和病灶關(guān)系方面具有優(yōu)勢，但診斷的準(zhǔn)確性有限。在免疫學(xué)方面近年來發(fā)展的部分純化自然抗原Em2，自然加人工合成抗原Em2＋等明顯提高了對AE的特異性，敏感性。Em2抗原敏感性為89.3%，特異性98.0%[11]。其次，手術(shù)切除前還應(yīng)該評估包括病灶大小，數(shù)目，形態(tài)，部位，血管（膽管）關(guān)系；此外病人總體狀態(tài)，肝外轉(zhuǎn)移和手術(shù)中實(shí)際面臨操作難度的影響等?？傊?，手術(shù)前對HAE患者全面綜合的評估可提高診斷準(zhǔn)確率，根治性切除率，減少術(shù)后并發(fā)癥。對手術(shù)及治療方案選擇，手術(shù)方式的設(shè)計和預(yù)想手術(shù)進(jìn)程有指導(dǎo)意義并可預(yù)測預(yù)后[12]。

對于根治性切除術(shù)來說，最重要的是肝血流的阻斷、確定肝切除的方式、殘余肝面的處理。梁東[13]等研究表明，肝血流的阻斷采用常溫下間歇性肝門阻斷方法，一次阻斷的時間控制在20min左右，時間較長者行二次阻斷；在確定肝切除方式方面可根據(jù)術(shù)中探查結(jié)果結(jié)合術(shù)中B超，盡可能切除原發(fā)病灶，從而避免肝組織繼續(xù)損壞和種植轉(zhuǎn)移。對于包塊巨大無法切除者行部分切除或分次切除術(shù)。解除肝占位帶來的沉重負(fù)擔(dān)和壓迫癥狀，緩解臨床癥狀[14]。對包塊已發(fā)生中心壞死及膿腔形成，可做病灶清除，引流膿腔；在殘余肝面的處理方面，可對廣泛浸潤左右兩葉及術(shù)中殘余病灶，局部電灼、注入化療藥物或微波固化治療。若肝創(chuàng)面能靠攏則對攏縫合，不能對攏則大網(wǎng)膜、鐮狀韌帶覆蓋固定。

1.2 肝移植 肝移植術(shù)是近年來開展的一種治療HAE的新方法，目前主要治療的是不可根治的泡狀棘球蚴。從上個世紀(jì)80年代中期開始探索以肝移植作為晚期HAE的終極治療手段。1985年，Chapuis嘗試以同種異體原位肝移植（orthotopic liver trans－plantation，OLT）治療1例晚期雙側(cè)HAE，但患者死于術(shù)中大出血。1986年，第1例成功的OLT治療HAE在Besan－con移植中心完成。Koch S[15]等報道肝泡狀棘球蚴病患者肝移植后5年生存率為71%，無復(fù)發(fā)的5年生存率可達(dá)85%。2000年，溫浩等[16]完成國內(nèi)首例OLT治療HAE。肝移植的適應(yīng)癥為：病變局限于肝內(nèi)，嚴(yán)重侵犯肝門膽管結(jié)構(gòu)的膽道型和和多發(fā)巨大病灶的腫塊型的肝包蟲病；部分表現(xiàn)出慢性Budd－Chiari綜合征的血管型病例。當(dāng)泡狀棘球蚴患者一旦出現(xiàn)腹水、消化道出血和敗血癥等并發(fā)癥時，提示應(yīng)該立即考慮肝移植治療。手術(shù)特點(diǎn)：術(shù)前給予患者抗HAE藥物治療，常用的劑量為手術(shù)前7d左右開始給予阿苯達(dá)唑15mg／（kg·d），頓服[17]。同時在術(shù)前要明確HAE肝臟內(nèi)外病變范圍，尤其是肺、腦等重要器官有無HAE病變，對于指導(dǎo)術(shù)后抗HAE治療和估計預(yù)后情況有重要價值。Suter等[18]報道11例肝外無HAE病變的治愈性肝移植病例無一復(fù)發(fā)；而11例姑息性移植中2例植入肝發(fā)現(xiàn)HAE，2例腹腔殘留病灶增大，1例死于HAE腦轉(zhuǎn)移。術(shù)中的主要困難為：既往多次手術(shù)遺留的粘連，病肝顯著增大，病灶的纖維增生反應(yīng)和肝外浸潤等因素會導(dǎo)致手術(shù)時間長、術(shù)中出血多、病肝游離切除困難等[19]。術(shù)后治療包括：免疫抑制治療和抗HAE治療。

2 藥物治療

2.1 西藥 阿苯達(dá)唑是治療棘球蚴病有效藥物之一，可抑制蟲體攝取葡萄糖，使蟲體生發(fā)層細(xì)胞糖原耗竭、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)小體和線粒體變性，溶酶體增加，最終導(dǎo)致蟲體死亡。阿苯達(dá)唑脂質(zhì)體可使靶細(xì)胞周圍的藥物濃度升高，從而提高治療效果。目前臨床使用的是阿苯達(dá)唑的新劑型——乳劑，含有阿苯達(dá)唑0.125－10.0（重量比），同時還含有液狀油脂、乳化劑和防腐劑及調(diào)味劑。用于治療包蟲病或其他寄生蟲病，該制劑可增加血藥濃度，提高療效，毒性低，制備簡易、穩(wěn)定性好，易于推廣。楊成新[20]等報道阿苯達(dá)唑乳劑以10mg／（kg·d）或12.5mg／（kg·d）連續(xù)治療9個月。共100例患者，其中，治愈率為74.5%，有效率為99.1%，無效率為0.9%，遠(yuǎn)期療效：治愈率為83.1%，有效率為89.3%，無效率為0.6%，復(fù)發(fā)率為10.2%。治療效果以12.5mg／（kg·d）較好。

如果阿苯達(dá)唑乳劑同外科手術(shù)有力的結(jié)合，相信二者的互補(bǔ)會提高肝包蟲的治療效果。隨著納米技術(shù)的發(fā)展，應(yīng)用納米技術(shù)，將高生物可降解材料制成靶向性好，緩釋的納米微球，使肝臟受體快吸收，藥物定向、緩慢釋放，持續(xù)發(fā)揮作用。例如：Rodrigues等應(yīng)用聚乳酸與阿苯達(dá)唑制成100～150 nm的納米粒子膠體注射液，經(jīng)靜脈注射（6mg／kg）治療感染包蟲小白鼠的結(jié)果與口服（1 500mg／kg阿苯達(dá)唑的原粉）等效，且未見毒性反應(yīng)；有學(xué)者將阿苯達(dá)唑制成納米球進(jìn)行體外和大鼠體內(nèi)吸收的動力學(xué)相關(guān)性研究，結(jié)果顯示納米球具有緩釋和長效作用，可增加阿苯達(dá)唑的溶解性和胃腸道的吸收。

奧苯達(dá)唑（oxfendazole，OFZ） 為苯丙咪唑類藥物的衍生物，經(jīng)動物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)其有顯著的抗包蟲作用。邱加閩[21]等研究結(jié)果表明，OFZ對小鼠實(shí)驗(yàn)性泡球蚴病有較好治療效果，療效與毒性均優(yōu)于阿苯達(dá)唑。

單純丙硫咪唑19例患者對比臨床療效觀察和藥物濃度監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥組的囊液內(nèi)和膽汁的丙硫咪唑亞砜是單純用藥組的兩倍，且提示囊藥濃度越高（大于，500μg／L）抗包蟲囊腫療效越好；阿苯達(dá)唑聯(lián)合吡喹酮，Urrea－Paris等用阿苯達(dá)唑聯(lián)合吡喹酮體外觀察對包蟲囊腫的效果并與單用阿苯達(dá)哇和吡喹酮進(jìn)行了對照，結(jié)果顯示單用的效果對原頭蚴的殺傷作用明顯低于二者的聯(lián)合用藥，且聯(lián)合用藥使用的藥物濃度及劑量、副作用均小于單用其一。

2.2 中草藥 中藥消包粉主要是由黃芪、黨參、炒白術(shù)、補(bǔ)骨脂、檳榔、蟬蛻、海藻、露蜂房、瓜萎、雷丸和使君子等數(shù)十味中藥組方配成。蔣次鵬[23]等以20%濃度的純中藥消包液體外浸泡小鼠細(xì)粒棘球蚴囊腫，再移植到鼠腹腔內(nèi)觀察包蟲生長情況，3次實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示該液體有直接損壞包蟲囊壁的作用，表現(xiàn)為阻滯包蟲增長，促進(jìn)消散吸收或使包蟲變性成為小的硬結(jié)節(jié)。

駱駝蓬籽屬新疆地產(chǎn)中藥和維吾爾藥，其主要成份為哈爾明堿、哈梅靈堿及鴨咀花酮堿，動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)其生物堿具有細(xì)胞毒作用，楊文光[24]等用自制駱駝蓬籽抗包蟲口服液對23例肝包蟲病進(jìn)行治療，部分病人服藥后手術(shù)，平均原頭蚴死亡率為22.1%，而未手術(shù)的服藥隨訪病人均有不同程度的好轉(zhuǎn)，囊腫縮小或消失。說明該藥具有一定的臨床抗包蟲作用。

漢防己甲素，苦參堿，川芎嗪等中藥單體單獨(dú)或和阿苯達(dá)唑聯(lián)合用藥對小鼠繼發(fā)性泡球蚴病進(jìn)行療效觀察，分別進(jìn)行了體外及動物實(shí)驗(yàn)。體外實(shí)驗(yàn)及動物實(shí)驗(yàn)表明以上中藥對小鼠繼發(fā)性泡球蚴病有一定的治療作用并能增強(qiáng)阿苯達(dá)唑的療效[25]。

3 介入治療

3.1 B超下無水乙醇注射治療 姚蘭輝[26]等對32例患者35個包蟲囊腫（單囊型27個，多子囊型8個）行B超引導(dǎo)穿刺抽吸囊液后注入20%高滲鹽水（其中4例置管引流），并對5個直徑大于6cm的囊腫行無水乙醇滅活，一年后25個包蟲囊腫（直徑2～6cm）完全消失，10個包蟲囊腫（直徑6～10cm）縮小超過50%，隨訪1～5年未見復(fù)發(fā)。此法與傳統(tǒng)的外科手術(shù)治療相比主要具有以下優(yōu)越性：（1）穿刺簡便、操作直觀、創(chuàng)傷輕微、安全實(shí)用；（2）穿刺成功率高，并發(fā)癥少，療效顯著；（3）病人損傷小，恢復(fù)快，費(fèi)用低；（4）患者老少皆宜，并且具有可重復(fù)操作性。

3.2 高強(qiáng)度聚焦超聲治療 高強(qiáng)度聚焦超聲波（HIFU）作為一種新興的無創(chuàng)性治療技術(shù)，通過聚焦點(diǎn)高能量超聲波所產(chǎn)生的瞬態(tài)高溫效應(yīng)、空化效應(yīng)和機(jī)械效應(yīng)等，殺死病灶細(xì)胞組織。該技術(shù)用于治療腫瘤已進(jìn)入臨床應(yīng)用。

王曉武[27]報道，通過使用重慶海扶公司生產(chǎn)的JC型聚焦超聲腫瘤治療系統(tǒng)（海扶刀 HIFU）對3例肝泡性包蟲行HIFU治療，經(jīng)分析得出結(jié)論：肝泡性包蟲病HIFU治療后，盡管靶區(qū)內(nèi)蟲體出現(xiàn)凝固性壞死，失去了寄生蟲特有的生物學(xué)特性，但仍然表現(xiàn)為肝臟的占位。能反映肝泡性包蟲組織代謝和灌注狀況的影像學(xué)檢查，可以及時評價HIFU的治療效果，判斷靶區(qū)內(nèi)有無殘留活的蟲體。定期觀察治療前后肝泡性包蟲塊影的大小，可以評價HIFU的遠(yuǎn)期治療效果，判斷靶區(qū)內(nèi)有無殘留活的蟲體。決定是否再次行HIFU治療。因臨床上采用本法治療的患者較少，即在統(tǒng)計學(xué)方面認(rèn)為樣本量較小，故無法得出統(tǒng)計學(xué)有所差異的結(jié)論。其治療效果有待進(jìn)一步觀察。但與常規(guī)外科手術(shù)相比，其優(yōu)點(diǎn)為：①較之以手術(shù)切除明顯降低治療費(fèi)用；②較之以手術(shù)切除可基本避免了患者手術(shù)本身所帶來的疼痛、不適；③基本避免了手術(shù)可能出現(xiàn)的各種并發(fā)癥；④較之以手術(shù)切除明顯拓寬了治療的適應(yīng)癥。

3.3 經(jīng)皮熱消融治療 經(jīng)皮穿刺熱消融治療可在超聲引導(dǎo)下進(jìn)行，射頻熱消融適用于復(fù)雜及體積較大或再發(fā)的囊腫[28]。具體操作：治療前患者須在28 d內(nèi)口服3個療程阿苯噠唑，也可在藥物治療結(jié)束幾天后行穿刺治療。以高滲溶液為媒介，使用射頻方法升高溫度達(dá)90～100。C。治療持續(xù)時間約為30min后抽出高滲溶液。熱消融治療后高滲溶液內(nèi)包蟲頭節(jié)全部被破壞。共治療150例，其有效率達(dá)98%。

3.4 經(jīng)血管介入治療 TACE（肝動脈插管化療栓塞）治療對于無法行手術(shù)切除及手術(shù)后殘余病灶，可行TACE治療。采用無水乙醇和碘油混合，比例為3∶1，或碘油＋氟尿嘧啶，可超選至肝動脈III級分支以下，可達(dá)到節(jié)段性完全阻斷肝泡球蚴血液供應(yīng)，發(fā)生缺血性改變，2～3個月后行再次手術(shù)。TACE治療后病灶可明顯縮小，邊緣形成硬化帶，界限變清，質(zhì)地變軟，部分發(fā)生液化，為手術(shù)切除創(chuàng)造條件。對無法切除的病例，可先行TACE治療，再考慮手術(shù)切除，切除率較高[29－30]。

任偉新等[29]分析了8例肝泡狀棘球蚴病數(shù)字減影肝動脈造影（DSA）的表現(xiàn)，3wCT隨訪碘化油沉積在病灶周圍，與正常肝組織界線清楚，DSA可清楚顯示病灶供血動脈及病灶血管的染色情況，為直接經(jīng)導(dǎo)管選擇性注入藥物或栓塞劑進(jìn)行血管內(nèi)治療提供了很好的依據(jù)，說明介入栓塞治療肝泡狀棘球蚴病具有可行性。

近年來，任偉新[30]等通過研究肝泡狀棘球蚴病門脈的血供提出：如行肝動脈、門脈雙重介入治療，可能會取得較好療效，其作用在于：①通過介入技術(shù)直接經(jīng)肝動脈灌注化療藥物，可以顯著增加局部藥物濃度，從而消除口服及靜脈給藥的局部藥物濃度低、全身副作用大的缺點(diǎn)，提高治療效果。②經(jīng)肝動脈和門脈的雙重途徑介入治療可達(dá)到閉塞其滋養(yǎng)血管，最大限度地達(dá)到HAE的缺血壞死或加速鈣化，使治療期明顯縮短或者獲得二期手術(shù)的機(jī)會，為根治HAE提供更多的機(jī)會。③通過介入治療可阻斷HAE的血供，減少其通過血行擴(kuò)散轉(zhuǎn)移的幾率。

在血管內(nèi)注入藥物方面，目前臨床常用的藥物為無水乙醇加碘油或氟尿嘧啶加碘油。是否可將阿苯達(dá)唑納米微球等藥物加入其中以增強(qiáng)療效，還有待于動物試驗(yàn)及臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

4 放射治療

在放射治療方面，李振環(huán)，謝增如[31]做了有關(guān)骨細(xì)粒棘球蚴動物模型放射性治療的試驗(yàn)研究。試驗(yàn)方法參照參照骨腫瘤的放射治療方案，即采用多分次照射法，總劑量分別為40Gy／5次，50Gy／5次，60Gy／5次。放療結(jié)束3個月后測定照射部位頭節(jié)死亡率。試驗(yàn)結(jié)果表明：放射治療對于包蟲病有一定的療效，且隨著劑量的增加，活體內(nèi)頭節(jié)死亡率有增加的趨勢，但具體的放療方案仍需進(jìn)一步探索及研究。

肝泡狀棘球蚴病治療問題是長期和復(fù)雜的，綜合治療是一個方向。手術(shù)治療是首選的方法，同時介入化學(xué)治療作為傳統(tǒng)外科手術(shù)的強(qiáng)有力的輔助手段，是一種非開放性手術(shù)治療的新途徑，有廣闊的前景，并會隨著醫(yī)學(xué)影像設(shè)備及介入技術(shù)的快速發(fā)展而逐漸完善。

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