唇腭裂患兒認知相關腦區(qū)的磁共振結構影像學分析*

1.廣東省深圳市兒童醫(yī)院放射科（廣東 深圳 518026）2.香港大學教育學院交流與溝通障礙研究中心3.廣東省深圳市兒童醫(yī)院口腔科

謝 娜1 楊 峰2 干蕓根1 Bradley McPherson2 向 葵1 束 煌3 林飛飛1

唇腭裂（Cleft lip/palate）是一種常見的頜面部畸形。據(jù)文獻報道，很多唇腭裂的兒童或成人都有認知缺陷[1，2]，過去認為這是因為患者外表異常而缺乏自信心所致，近年來有學者提出，與認知功能有關的腦區(qū)發(fā)育異常可能是造成唇腭裂患者認知缺陷的基礎[3]。高分辨磁共振結構成像以及相關的圖像分析技術為研究大腦組織的形態(tài)結構特征提供了可行的技術手段。DARTEL（diffeomorphic anatomical registration using exponentiated Lie algebra）是統(tǒng)計參數(shù)圖軟件（SPM）提供的最新的基于體素的形態(tài)學分析（voxel-based morphometry，VBM）工具包[4]，使分析過程中式被試間的大腦圖像配準更加精確。本研究以唇腭裂患兒及正常對照為觀察對象, 應用最新的VBM-DARTEL分析法, 考察唇腭裂患兒與正常嬰兒之間與認知有關的腦區(qū)結構的差異。

材料和方法

1.1 研究對象 唇腭裂患兒均為深圳市兒童醫(yī)院口腔科的住院病人，入組標準為：（1）非綜合征性（單純性）唇腭裂，中耳及內(nèi)耳功能正常；（2）妊娠期大于36周；（3）出生時體重大于2500克；（4）體內(nèi)無金屬移植物存在；（5）顱腦常規(guī)MRI表現(xiàn)正常。排除標準為：有并發(fā)癥，除唇腭裂外有其他疾?。ㄈ?，遺傳綜合征，室間隔缺損，或圍產(chǎn)期窒息），有全身慢性疾病。最后入組唇腭裂患兒共 10 例，年齡6-24月，平均14.4月（SD=4.2），所有受試者均為華南地區(qū)漢族兒童。正常對照組10例，為年齡（校正月齡）和性別與唇腭裂患者相匹配的健康嬰兒。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準通過，掃描前向受試者父母或監(jiān)護人解釋清楚實驗目的、方法，并與其簽訂知情同意書。

圖1 唇腭裂患兒的腦組織密度與健康被試存在差異的腦區(qū)示意。紅色顯示為健康被試的灰質(zhì)密度高于患兒的腦區(qū)，藍色顯示的是患者灰質(zhì)密度高于健康被試的腦區(qū)，綠色顯示的為健康被試的白質(zhì)密度高于患者的腦區(qū)。圖中顯示所用的為標準化成年人腦模板，以利于精確定位顯著的腦區(qū)。涉及的具體腦區(qū)部位見表1。

1.2 MRI序列和掃描參數(shù)磁共振數(shù)據(jù)使用1.5T MR全身成像系統(tǒng)(GE EXCITE, Mikaukee, USA）采集，并用最新的8通道頭線圈接收信號以提高信噪比。掃描前給予患兒0.5ml/kg水合氯醛灌腸鎮(zhèn)靜，掃描時受試者仰臥。所有研究對象首先進行常規(guī)頭部磁共振成像獲得T1與T2圖像，由兩名放射科副主任醫(yī)師對其進行診斷,未發(fā)現(xiàn)顯著形態(tài)學異常者進入后續(xù)的掃描序列。所有納入者的3D T1圖像通過3D快速擾相梯度回波序列(FSPGR)獲得，掃描參數(shù)如下：TR=8ms，TE=1.7ms，翻轉(zhuǎn)角20度，層厚l.4mm，NEX＝1，F(xiàn)OV為24cm，矩陣256×256，使用內(nèi)插技術，ZIP＝2，全腦共采集232層軸位圖像。

1.3 數(shù)據(jù)分析 在MATLAB 7.6平臺上，以SPM8（http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm）處理腦結構圖像，VBM分析主要使用SPM8所配備的VBM－DARTEL軟件包[4]完成。數(shù)據(jù)預處理的基本步驟包括：(1)篩查每個被試的圖像掃描質(zhì)量及整體的解剖異常；(2)調(diào)整圖像的原點為前聯(lián)合(Anterior Commissure，AC），并校正圖像方位與標準模板圖像的坐標軸基本一致；(3)運用SPM的分割功能分割灰質(zhì)、白質(zhì)及腦脊液后，運用DARTEL工具箱來實現(xiàn)高維度的配準與標準化：進行剛性變換，然后將所有圖像的平均作為初始模板，進行6次迭代過程，每次迭代均將所有個體的圖像與前一次的模板進行配準，產(chǎn)生一系列流動場(flow field),將配準后的個體圖像再次平均得到新的模板，最后將圖像配準到MNI空間,并且得到平滑后的圖像；(4)檢查樣本的同質(zhì)性。經(jīng)過以上過程，針對灰質(zhì)和白質(zhì)分別共得到兩種標準化的參數(shù)圖，一種是未經(jīng)調(diào)制的，反映組織的密度信息；一種是考慮圖像在配準過程中產(chǎn)生的變形，對體素強度進行調(diào)制后的參數(shù)圖，反映組織的體積信息。最后對這兩類參數(shù)圖進行統(tǒng)計分析，采用雙樣本t檢驗進行組間比較，先采用體素水平的p<0.005作為最初閾值，后將團簇水平的校正后p<0.05作為確定顯著區(qū)域的條件。

結 果

VBM-DARTEL提供的是組織密度及體積的信息。基于VBM-DARTEL的統(tǒng)計檢驗顯示，唇腭裂患兒與正常對照組的灰質(zhì)與白質(zhì)組織密度存在顯著差別。在雙側(cè)內(nèi)側(cè)額葉、輔助運動區(qū)、中前扣帶回及雙側(cè)丘腦的背內(nèi)側(cè)核，唇腭裂患兒的腦灰質(zhì)密度顯著低于正常對照組；而在左側(cè)梭狀回、海馬旁回、舌回及小腦灰質(zhì)交界的區(qū)域，唇腭裂患兒的腦灰質(zhì)密度則顯著高于正常對照組。唇腭裂組左側(cè)頂葉(軸位涉及的腦區(qū)包括頂下小葉、緣上回、角回)皮層下白質(zhì)的組織密度顯著低于正常對照組。有顯著差異的具體坐標定位、統(tǒng)計值及示意圖見表1及圖1。關于腦組織體積的分析沒有顯示任何組間差異。

討 論

唇腭裂是一種極常見的先天性頜面部畸形[4]，在我國，新生兒唇腭裂的發(fā)病率約為1/700[5]。唇腭裂的兒童易于比同齡人的智商低，語言問題的發(fā)生率亦顯著高于普通人群[6]，例如30－40%的唇腭裂兒童有閱讀障礙。唇腭裂個體社會適應行為異常發(fā)生率也很高，社交抵制、羞怯或朋友較少[7]。這種社會適應行為異常過去多被認為是因外表異常而缺乏自信心所致。然而，研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，唇腭裂受試者的自我評價正常，甚至高于對照組，由此推論，與唇腭裂相關的社會適應行為異?？赡懿皇抢^發(fā)于與顏面畸形有關的心理因素，而是神經(jīng)發(fā)育異常的直接結果[8]。

表1 唇腭裂患兒與健康對照組存在腦組織密度差異的腦區(qū)及統(tǒng)計結果

面部和腦部在胚胎發(fā)育的過程中關系非常緊密。唇腭裂的病因是胚胎在發(fā)育期面突融合受到致畸因子影響，不能正常融合所致，而其他系統(tǒng)，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)亦有可能受到同一致病因子影響，因此唇腭裂常見于許多綜合征。在沒有其他并發(fā)癥的非綜合征性唇腭裂，國外亦有研究發(fā)現(xiàn)，患者不僅存在頜面部的畸形，中樞神經(jīng)系統(tǒng)也存在不同程度的結構和功能異常[9]。因此推論許多存在于唇腭裂患者的伴發(fā)缺陷，尤其是聽覺、言語以及社會適應行為異常，都可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的結構異常和功能紊亂有關。

目前國內(nèi)外對于唇腭裂患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常的研究還處于起步階段[8，9]。有學者發(fā)現(xiàn)，非綜合征性唇腭裂男孩與正常對照組相比，聽覺皮質(zhì)及前額葉皮質(zhì)(ventral frontal cortex, VFC)的體積和表面積均較小，而VFC正是指導人類社會適應行為的關鍵區(qū)域[8]。還有研究發(fā)現(xiàn)，唇腭裂成年男性的顳上回異常增大，而這種病理性增大的顳上回可能與IQ較低有關，也可能與認知功能低下有關[10]。

額葉內(nèi)側(cè)皮層與人的社會認知有著密切的關系[11]?？蹘Щ厥悄X的邊緣系統(tǒng)的一部分，其功能牽涉情感、學習和記憶。運動輔助區(qū)的功能與學習新運動及執(zhí)行學習好的運動序列有關。丘腦的背內(nèi)側(cè)核則是產(chǎn)生覺察意識的場所。大腦前額葉與丘腦背內(nèi)側(cè)核有著密集的往返纖維聯(lián)系，通過后天學習聯(lián)結成功能一體，形成覺察系統(tǒng)。本研究發(fā)現(xiàn)，在雙側(cè)內(nèi)側(cè)額葉、輔助運動區(qū)、中前扣帶回及雙側(cè)丘腦的背內(nèi)側(cè)核，唇腭裂患兒的腦灰質(zhì)密度顯著低于正常對照組。我們還發(fā)現(xiàn)左側(cè)頂葉皮層下（軸位涉及的腦區(qū)包括頂下小葉、緣上回、角回）白質(zhì)的組織密度，唇腭裂組也顯著低于正常對照組。左頂葉下部病變的患者在理解邏輯語法結構時有困難，外傷后頂下小葉受損的病例常有記憶下降，而優(yōu)勢半球的緣上回和角回受損時常會出現(xiàn)失用癥、失寫癥等。這些差異都提示唇腭裂患兒可能存在與認知功能和社會適應行為有關的腦結構和功能的異常。

此外，左側(cè)梭狀回、海馬旁回一部分、舌回一部分及部分小腦灰質(zhì)區(qū)，本研究唇腭裂組的灰質(zhì)組織密度高于對照組，原因可能與唇腭裂患者這些區(qū)域腦灰質(zhì)的代償性發(fā)育有關。

本研究中，雙側(cè)內(nèi)側(cè)額葉、輔助運動區(qū)、中前扣帶回及雙側(cè)丘腦背內(nèi)側(cè)核灰質(zhì)的組織密度，以及左側(cè)頂葉皮層下白質(zhì)的組織密度，唇腭裂組都顯著低于正常對照組，而這些區(qū)域均是與認知功能密切相關的腦區(qū)，這提示唇腭裂患兒認知功能異常的可能性高于對照人群，因此我們對此類患兒應當進行認知功能的早期檢查和早期干預，這對于完善唇腭裂的序列治療，提高患兒的健康水平，尤其是對于提高其將來的學習、生活能力，具有重要的意義。

非常感謝四川大學華西醫(yī)學中心磁共振實驗室吳杞柱博士在本研究數(shù)據(jù)后處理方面給予悉心指導。

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