不可切除的結(jié)腸直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療方案的進(jìn)展

薛霧松 周春宇 劉會良 門斯燁 余 文* 楊成城 吳 偉

（北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院普通外科，北京 100078）

1 介 紹

結(jié)腸直腸癌（CRC）在世界范圍內(nèi)都是影響健康的一大難題。在確診CRC時有約半數(shù)患者已經(jīng)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，其中有20%~25%是同時性肝轉(zhuǎn)移，約60%為異時性肝轉(zhuǎn)移[1]，至少有1/3的患者只有肝轉(zhuǎn)移，結(jié)腸血流通過門靜脈向肝臟回流可以解釋肝轉(zhuǎn)移為何如此多見。

目前根治CRC肝臟局限性轉(zhuǎn)移灶是完全有可能的，而且肯定需要手術(shù)干預(yù)。已經(jīng)有文獻(xiàn)報(bào)道多學(xué)科治療可以改善CRC的預(yù)后[2]。在過去10年間隨著手術(shù)技術(shù)的發(fā)展，越來越多的患者接受了肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)，術(shù)后恢復(fù)明顯改善，5年生存率提高到50%，10年生存率提高到17%[3]。然而，在確診CLM時已經(jīng)有約80%的患者轉(zhuǎn)移灶是不可切除的，如果不進(jìn)行肝轉(zhuǎn)移灶切除，5年生存率是非常低的。對于這類患者，全身化療（或聯(lián)合生物治療）與局部治療（聯(lián)合全身化療）可以將平均生存期提高到20個月以上[4,5]。本文將討論全身化療（或聯(lián)合生物治療）聯(lián)合肝臟局部治療將不可切除的CLM病灶轉(zhuǎn)變?yōu)榭汕谐≡睢Ａ硗?，?dāng)前的分期系統(tǒng)并不能反映出轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌（mCRC）的這種變化，已經(jīng)有不少研究建議采用新的分期系統(tǒng)將CLM的轉(zhuǎn)移灶切除問題納入分期標(biāo)準(zhǔn)[6]。

2 全身化療方案的轉(zhuǎn)換

氟嘧啶類，特別是5-氟尿嘧啶（5FU）成為CRC全身化療的基本藥物已經(jīng)超過了50年。最佳給藥方式是先靜脈快速注射，然后靜脈持續(xù)滴注48h，同時聯(lián)合靜脈快速注射生物調(diào)節(jié)劑甲酰四氫葉酸（LV）。額外添加伊立替康或奧沙利鉑的5FU/LV方案，即FOLFIRI和FOLFOX，可以將治療反應(yīng)率增加到50%以上，總生存期中位數(shù)超過20個月[7]。GERCOR研究顯示，F(xiàn)OLFOX組肝轉(zhuǎn)移灶切除率為22%，而FOLFIRI組為9%（P=0.02）[8]。另有研究表明，F(xiàn)OLFOX組肝轉(zhuǎn)移灶切除率為4.4%，F(xiàn)OLFIRI組為5.1%[9]。還有研究發(fā)現(xiàn)使用口服5FU前體藥物卡培他濱替換5FU/LV，聯(lián)合奧沙利鉑（XELOX方案）并不比FOFLOX效果差[10]。有研究顯示，包含奧沙利鉑或伊立替康的現(xiàn)代化療方案可以將不可切除的CLM降期，提高肝轉(zhuǎn)移灶切除率和長期生存率（5年生存率可達(dá)33%-50%）[8]。

對于不可切除的CLM患者，有一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，孤立的CLM（r=0.06，P=0.002）灶和非選擇性患者（r=0.74，P＜0.001）與治療反應(yīng)率和轉(zhuǎn)移灶切除率直接相關(guān)[11]。研究人員認(rèn)為，根治CLM的策略應(yīng)該關(guān)注肝轉(zhuǎn)移灶切除率，而非傳統(tǒng)的治療反應(yīng)率或無進(jìn)展生存期，這些在姑息性治療中意義更大?；熀筮M(jìn)行肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)的5年生存率已經(jīng)接近于最初就進(jìn)行肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)的患者。因此有人提議對CLM進(jìn)行新的分級，在診斷時就將患者分為可切除和不可切除[12]。值得注意的是，在最初可以切除的CLM患者中，影像學(xué)上出現(xiàn)進(jìn)展可能并不是預(yù)后不良的預(yù)測因素，其它變量，如手術(shù)切緣和對新輔助治療的病理學(xué)反應(yīng)可能顯得更為重要[13]。

Adam等對148例最初不可切除的CLM患者進(jìn)行了相關(guān)研究，通過全身化療，隨訪將近10年，最后報(bào)告了16%的“治愈率”[14]。Falcone等則比較了FOLFOXIRI和FOLFIRI方案的療效，發(fā)現(xiàn)前者肝轉(zhuǎn)移灶切除率更高（36%比12%，P=0.017），通過多變量分析顯示，只有FOLFOXIRI方案是達(dá)到R0切除的獨(dú)立預(yù)測因素（HR=3.1；95%CI 1.2-7.9；P=0.018）[15]。一項(xiàng)超過16年（1990-2006年）的大型多中心回顧性系列研究結(jié)論提示，采用序貫化療和肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)改善了mCRC的預(yù)后[16]。

3 全身化療-生物治療的轉(zhuǎn)換

由于術(shù)前治療反應(yīng)率、轉(zhuǎn)移灶切除率和隨后的總生存率直接相關(guān)，因此可以假定如果提高治療反應(yīng)率可以使轉(zhuǎn)移灶切除率增加，進(jìn)而提高遠(yuǎn)期生存率，目前已經(jīng)聯(lián)合應(yīng)用生物制劑和細(xì)胞毒性化療藥物來證實(shí)上述假說。

貝伐珠單抗是一種抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的單克隆抗體，已經(jīng)證實(shí)在現(xiàn)代全身化療的同時輔助應(yīng)用是可行的。應(yīng)用依立替康和5FU（IFL）的臨床實(shí)驗(yàn)顯示，加入貝伐珠單抗可以將總生存期中位數(shù)由15.6個月增加到20.3個月（P＜0.001）[17,18]。到目前為止規(guī)模最大的一項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)（共計(jì)1400名研究對象）結(jié)果顯示，在FOLFOX或XELOX方案中加入貝伐珠單抗，與沒有加入相比，總生存期僅增加1.2個月（P=0.77），治療反應(yīng)率相近，肝轉(zhuǎn)移灶切除率由4.9%增加到6.3%[17]。BEAT實(shí)驗(yàn)是一項(xiàng)非隨機(jī)前瞻性研究，評價(jià)了在5FU/LV、FOLFIRI、FOLFOX或XELOX化療方案中聯(lián)合應(yīng)用貝伐珠單抗作為一線用藥治療mCRC的安全性和有效性[19]，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組的無進(jìn)展生存期（PFS）中位數(shù)為10.8個月，總生存期中位數(shù)為22.7個月。這一結(jié)論與另一項(xiàng)美國大型臨床研究BRiTE中有關(guān)貝伐珠單抗在進(jìn)展期CRC患者中的應(yīng)用相一致，其PFS中位數(shù)為9.9個月，總生存期中位數(shù)為22.9個月[18]。有研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前應(yīng)用以依立替康或奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療，無論是否聯(lián)合應(yīng)用貝伐珠單抗，都會提高可切除的CLM的病理反應(yīng)率，從而提高生存率[20]。這使得有人提議將病理反應(yīng)率作為CLM切除術(shù)后一種新的研究指標(biāo)[20]。不過，盡管在不同研究中真正可切除性還沒有標(biāo)準(zhǔn)定義，回顧性研究與Ⅱ-Ⅲ期臨床研究的比較還存在困難，貝伐珠單抗加入到現(xiàn)代化療方案中似乎并沒有提高CLM轉(zhuǎn)移灶的切除率。有研究發(fā)現(xiàn)，加入貝伐珠單抗后，雖然毒性反應(yīng)無明顯增加，但肝轉(zhuǎn)移灶切除率也沒有明顯提高[21]。

西妥昔單抗是一種抗表皮生長因子受體（EGFR）的單克隆抗體。Ⅱ、Ⅲ期隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，在現(xiàn)代全身化療中加入西妥昔單抗，對于KRAS基因野生型（wt）腫瘤可以增加治療反應(yīng)率和肝轉(zhuǎn)移灶切除率[5,22]。在CRYSTAL實(shí)驗(yàn)中，KRAS wt患者在FOLFIRI方案中聯(lián)合西妥昔單抗治療使治療反應(yīng)率由43%增加到59%（P=0.004），在僅有肝轉(zhuǎn)移的患者中肝轉(zhuǎn)移灶切除率由4.5%增加到9.8%，總生存期中位數(shù)由21.0個月增加到24.9個月（P＜0.05）[5]。在CELIM Ⅱ期隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)中，無論是FOLFOX還是FOLFIRI方案中聯(lián)合西妥昔單抗治療都會使KRAS wt患者的治療反應(yīng)率增加到70%，使可切除率從32%增加到化療-生物治療的60%[22]。對于非KRAS選擇的患者，治療反應(yīng)率在FOLFOX組為62%，F(xiàn)OLFIRI組為57%。肝轉(zhuǎn)移灶切除率在兩組中分別為38%和30%。對于EGFR單克隆抗體將最初不可切除的CLM轉(zhuǎn)變?yōu)榭汕谐哪芰?，還需要進(jìn)一步的研究來證明。美國醫(yī)學(xué)研究委員會（MRC）的COIN實(shí)驗(yàn)比較了FOLFOX和XELOX方案中聯(lián)合應(yīng)用西妥昔單抗治療的效果，結(jié)果顯示對于KRAS wt患者聯(lián)合方案在總生存期和無進(jìn)展生存期方面沒有明顯優(yōu)勢[23]。

由于多數(shù)化療-生物治療臨床實(shí)驗(yàn)中關(guān)于長期生存期的結(jié)果并不明確，還無法確定生物制劑在肝轉(zhuǎn)移灶切除中聯(lián)合全身化療的作用，另外尚不清楚應(yīng)該首先使用哪種生物制劑為佳。對于存在KRAS突變的患者不應(yīng)使用EGFR抗體。Van Cutsem等發(fā)現(xiàn)，KRAS wt腫瘤和BRAF wt腫瘤分別經(jīng)過FOLFIR/西妥昔單抗或FOLFIRI治療后，總生存期中位數(shù)分別為25.1個月和21.6個月[24]。對于可切除的CLM而言，如果是KRAS wt型，采用EGFR抗體或貝伐珠單抗聯(lián)合化療都是可以的。腫瘤和白血癥研究B組（CALGB）西南腫瘤組第80405項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)是一項(xiàng)關(guān)于最佳化療方案的Ⅲ期隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)，內(nèi)容包括對不可切除的CLM患者采用FOLFOX或FOLFIRI，聯(lián)合貝伐珠單抗或西妥昔單抗，探討哪種生物制劑可以提供最佳的轉(zhuǎn)換[25]。然而有隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，全身化療聯(lián)合貝伐珠單抗或西妥昔單抗會增加毒副作用[26]，因此第80405項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)中有關(guān)于此的部分不得不停止進(jìn)行。同樣，考慮到在EORTC團(tuán)體第40983項(xiàng)研究[27]中發(fā)現(xiàn)術(shù)前應(yīng)用FOLFOX可以改善無進(jìn)展生存期，在CLM肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后“輔助應(yīng)用”FOLFIRI也就沒有什么價(jià)值了[28]，而且加入貝伐珠單抗或西妥昔單抗的輔助治療也沒有任何意義，讓我們拭目以待CALGB 80405實(shí)驗(yàn)的結(jié)果吧。

目前還沒有數(shù)據(jù)表明帕尼單抗聯(lián)合化療對肝轉(zhuǎn)移灶切除率的影響。PRIME實(shí)驗(yàn)只進(jìn)行了單獨(dú)應(yīng)用FOLFOX方案與聯(lián)合帕尼單抗治療的比較，發(fā)現(xiàn)治療反應(yīng)率分別為48%比55%（P=0.07）[29]。而CRYSTAL實(shí)驗(yàn)中顯示聯(lián)合應(yīng)用和單獨(dú)應(yīng)用的總生存期中位數(shù)分別為23.9個月和19.7個月（P=0.07），無進(jìn)展生存期（PFS）分別為9.6個月和8.0個月（P=0.02）。對于多種抗體的聯(lián)合應(yīng)用，即EGFR抗體和貝伐珠單抗與化療聯(lián)合應(yīng)用，目前有Ⅲ期實(shí)驗(yàn)對此進(jìn)行了研究，顯示沒有明顯的益處，且會增加毒副作用[26]。因此目前不推薦生物制劑，如西妥昔單抗或帕尼單抗，與貝伐珠單抗和化療聯(lián)合使用。同時貝伐珠單抗聯(lián)合化療在輔助治療中并沒有提供額外的益處[30]。到目前為止，對CLM切除后化療-生物制劑治療的效果還沒有明確的結(jié)論。

4 HAI和全身治療的轉(zhuǎn)換療法

HAI FUDR/地塞米松（Dex）治療可以很安全和有效的與全身使用（SYS）奧沙利鉑和（或）依立替康為基礎(chǔ)的化療方案聯(lián)合應(yīng)用。在一項(xiàng)研究中，49名患者接受了HAI FUDR/Dex聯(lián)合SYS IROX方案的治療，治療反應(yīng)率為93%，有47%的患者接受了肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)[4]。大多數(shù)肝轉(zhuǎn)移灶不可切除，98%為雙葉受累，85%侵及血管。先前接受過治療的患者總生存期中位數(shù)為35個月，接受過化療的則為50.8個月。有一項(xiàng)回顧性研究中應(yīng)用HAI FUDR/Dex聯(lián)合SYS化療治療先前治療過的不可切除的CLM患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)可以提高治療反應(yīng)率和肝轉(zhuǎn)移灶切除率[31]。增加HAI治療并沒有明顯增加3-4級副反應(yīng)的發(fā)生率。Kemeny等的研究也表明，HAI作為一線治療方案可以延長患者的生存期[4]。

5 結(jié) 論

CLM轉(zhuǎn)移灶的切除是大多數(shù)CLM患者所有治療策略中的最終目標(biāo)，部分患者目前已經(jīng)達(dá)到長期存活甚至是治愈。鑒于大部分患者最初肝轉(zhuǎn)移灶是不可切除的，因此通過化療來降期治療以使肝轉(zhuǎn)移灶可以切除。不少研究已經(jīng)顯示，這類患者的預(yù)后與開始時轉(zhuǎn)移灶就可以切除患者的預(yù)后相似。

多項(xiàng)大型回顧性臨床研究和前瞻性Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)，對于不可切除的CLM患者，全身化療可以提高治療反應(yīng)率、肝轉(zhuǎn)移灶切除率，延長生存時間。生物制劑，特別是在表達(dá)KRAS wt的患者中應(yīng)用西妥昔單抗，可以進(jìn)一步提高治療反應(yīng)率和轉(zhuǎn)移灶切除率。目前還未有研究報(bào)告接受肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)且聯(lián)合應(yīng)用生物制劑治療的長期生存結(jié)果。在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用生物制劑所帶來的益處并沒有像預(yù)期的那樣好。

在治療進(jìn)展期CRC中，和全身化療相比，HAI FUDR/Dex可以提高治療反應(yīng)率。Ⅰ/Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)和回顧性研究顯示，在治療最初不可切除的CLM患者時，聯(lián)合應(yīng)用現(xiàn)代全身化療，即FOLFOX和FOLFIRI，HAI FUDR/Dex可以進(jìn)一步提高治療反應(yīng)率和肝轉(zhuǎn)移灶切除率，同時還會提高無進(jìn)展生存期和總生存期。另外，仍然需要比較HAI治療聯(lián)合現(xiàn)代全身化療與單純現(xiàn)代全身化療或化療-生物治療的隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

隨著手術(shù)技術(shù)和術(shù)后治療的改進(jìn)，近10~15年間mCRC治療的最大進(jìn)展就是通過化療將最初不可切除的CLM轉(zhuǎn)變?yōu)榭梢郧谐瑥亩娱L患者的生存期。多學(xué)科綜合治療使之成為可能。

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