肺癌的免疫治療臨床研究進(jìn)展

金莎 田建輝

最新腫瘤流行病學(xué)調(diào)查[1]顯示，男性原發(fā)性支氣管肺癌的發(fā)病率和死亡率居所有惡性腫瘤首位，女性肺癌死亡率也高居所有惡性腫瘤第二位。由于肺癌的惡性程度較高，并且60%的患者在確診時(shí)已屬中晚期，失去手術(shù)機(jī)會而預(yù)后極差，發(fā)展中國家肺癌患者的5年生存率僅8.9%，手術(shù)、化療和放療為主的綜合治療的療效并不令人滿意，尋找肺癌治療的新策略成為研究的焦點(diǎn)[2]。隨著分子生物學(xué)和免疫學(xué)理論及科研技術(shù)的發(fā)展，免疫治療再次引起了研究者濃厚的興趣。2008年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》報(bào)道1例晚期黑色素瘤的免疫治療取得成功[3]，該患者為全身多處轉(zhuǎn)移病例，經(jīng)自身CD4+T細(xì)胞治療后所有病灶消失，經(jīng)隨訪26個(gè)月長期生存。2011年的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)也授予從事腫瘤免疫治療相關(guān)的3位科學(xué)家，預(yù)示了免疫治療在惡性腫瘤治療領(lǐng)域的廣闊前景。但時(shí)至今日，美國食品藥品監(jiān)督管理局和歐洲藥物學(xué)會尚未批準(zhǔn)針對肺癌的疫苗或者免疫治療技術(shù)，提示肺癌的免疫治療仍需要大量深入的研究。

1 肺癌免疫治療有效性得到初步確認(rèn)

長期以來免疫治療對肺癌的作用存在爭議，學(xué)者們認(rèn)為肺癌是一種免疫原性較弱的惡性腫瘤[4]。研究者[5]對188例肺癌標(biāo)本進(jìn)行的DNA測序發(fā)現(xiàn)，26個(gè)常見的突變基因均與免疫無關(guān)，故而認(rèn)為免疫治療用于肺癌缺乏生物學(xué)基礎(chǔ)難以取得理想的效果。但是這種觀點(diǎn)隨著免疫學(xué)的基礎(chǔ)和臨床研究而受到了挑戰(zhàn)，并且由于免疫治療具有高度特異性和維持患者長期生存的潛在優(yōu)勢，正吸引了不少學(xué)者潛心于該領(lǐng)域的研究[6]。

最新的一項(xiàng)薈萃分析[7]評估了免疫治療對進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的療效，取得了令人鼓舞的結(jié)果。研究包括12項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)共計(jì)3,134例肺癌患者，其中有1,570例男性和1,564例女性患者，均經(jīng)病理學(xué)證實(shí)為IIIa期、IIIb期和IV期的進(jìn)展期肺癌患者。研究者將總生存期（overrall survival, OS）、無疾病進(jìn)展生存期（progression free survival, PFS）、完全緩解、部分緩解和總有效率確定為有效終點(diǎn)指標(biāo)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對照組比較，免疫治療組（單克隆抗體、細(xì)胞因子和疫苗）的未分層OS、PFS、部分緩解率和總有效率明顯改善（P分別為0.000,7，0.000,4，0.002，0.003），但完全緩解率改善并不明顯（P=0.97）。亞組分析發(fā)現(xiàn)單克隆抗體可明顯改善患者的PFS、部分緩解率和總有效率，并且顯示出改善OS的趨勢。研究僅觀察到1項(xiàng)明顯的免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)。未發(fā)現(xiàn)疫苗與對照組在不良反應(yīng)方面的差異，而細(xì)胞因子療法可誘發(fā)3種嚴(yán)重不良反應(yīng)。從而認(rèn)為免疫治療對進(jìn)展期NSCLC有明確療效，如能解決過敏和不良反應(yīng)問題，單克隆抗體有望成為肺癌的標(biāo)準(zhǔn)補(bǔ)充治療，豐富肺癌綜合治療的內(nèi)容。

2 肺癌的單克隆抗體治療

2.1 依普利單抗 依普利單抗Ipilimumab是針對細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4, CTLA-4）的一種單克隆抗體。正常情況下T細(xì)胞激活后可表達(dá)CTL-4，后者與同樣表達(dá)T細(xì)胞表面的CD28分子競爭性結(jié)合位于抗原呈遞細(xì)胞（antigen presenting cells,APC）表面的Β7家族免疫分子，從而抑制Β7家族分子與CD28的結(jié)合效率，進(jìn)而影響T細(xì)胞的活化，最終降低細(xì)胞毒性T細(xì)胞的腫瘤殺傷效力。依普利單抗可通過阻斷CTLA-4與其配體Β7分子的結(jié)合，從而可以促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的活化與增殖，達(dá)到提高機(jī)體對腫瘤的細(xì)胞免疫和體液免疫反應(yīng)的抗瘤作用[8]。值得一提的是，該藥是近30年來首個(gè)被證明能延長晚期黑色素瘤患者生存的免疫類藥物。

最近報(bào)道的一項(xiàng)II期臨床研究[9]評價(jià)了該藥聯(lián)合化療治療肺癌的活性和安全性。研究將首次接受化療的204例肺癌患者隨機(jī)分為3組：紫杉醇加卡鉑聯(lián)合安慰劑對照組、紫杉醇加卡鉑聯(lián)合同步依普利單抗治療組（4個(gè)療程的化療同步使用依普利單抗，后續(xù)2個(gè)療程的安慰劑聯(lián)合化療）、紫杉醇加卡鉑聯(lián)合序貫依普利單抗治療組（2個(gè)療程的安慰劑聯(lián)合化療后續(xù)4個(gè)療程的依普利單抗聯(lián)合化療）。依普利單抗采用每3周1次的靜脈給藥方式。合格的入選患者繼續(xù)進(jìn)行安慰劑和依普利單抗的維持治療。對治療反應(yīng)的判斷采用免疫治療相關(guān)反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)和改良的世界衛(wèi)生組織實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)。主要終點(diǎn)指標(biāo)為免疫相關(guān)無疾病進(jìn)展生存期（immunerelated progression free survival, irPFS），其它終點(diǎn)指標(biāo)為PFS、最佳總有效率（best overall response rate, ΒORR）、免疫相關(guān)最佳總有效率（immune-related ΒORR, irΒORR）和安全性評價(jià)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)序貫免疫治療的irPFS明顯優(yōu)于安慰劑對照組（HR=0.72, P=0.05），并能改善PFS（HR=0.69, P=0.02）。但同步免疫治療組沒有得到陽性結(jié)果（HR=0.81, P=0.13）。序貫免疫治療、同步免疫治療和對照組的中位irPFS分別為5.7個(gè)月、5.5個(gè)月和4.6個(gè)月，中位PFS分別為5.1個(gè)月、4.1個(gè)月和4.2個(gè)月，irΒORR分別為32%、21%和18%，ΒORR分別為32%、21%和14%，中位OS分別為12.2個(gè)月、9.7個(gè)月和8.3個(gè)月，3級到4級免疫相關(guān)不良反應(yīng)總發(fā)生率分別為15%、20%和6%。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)依普利單抗聯(lián)合化療可有效提高irPFS和PFS，支持進(jìn)一步開展后續(xù)研究全面評價(jià)其療效。

2.2 程序性死亡分子1抗體（programmed death-1, PD-1）PD-1屬于抑制性共刺激分子，表達(dá)在活化的T細(xì)胞，其受體表達(dá)在腫瘤細(xì)胞以及腫瘤微環(huán)境的基質(zhì)細(xì)胞，兩者結(jié)合后可誘發(fā)T細(xì)胞功能的抑制而誘導(dǎo)免疫逃逸。PD-1抗體阻斷PD-1與其受體的結(jié)合，從而避免T細(xì)胞的免疫耐受。最近的一項(xiàng)研究評價(jià)了PD-1抗體對多種實(shí)體瘤的活性。該項(xiàng)II期臨床研究[10]共納入包括晚期黑色素瘤、肺癌、腎癌在內(nèi)的實(shí)體瘤共296例，給予的劑量區(qū)間為0.1 mg/kg-10 mg/kg，每2周給藥1次，每8周進(jìn)行1次療效評價(jià)，納入病例可用藥至12周以上，直到出現(xiàn)疾病進(jìn)展或者完全緩解。結(jié)果發(fā)現(xiàn)14%的患者出現(xiàn)3級到4級不良反應(yīng)，沒有確定最大耐受劑量。其中共236例患者可進(jìn)行客觀療效評價(jià)，NSCLC的緩解率為18%，并且療效持久。此外，在用藥前檢測了腫瘤標(biāo)本的PD-1表達(dá)狀態(tài)檢測，其中17例無表達(dá)的肺癌患者無效，充分證明了該藥的高度選擇性。目前該藥治療肺癌的注冊臨床研究即將開始。

3 腫瘤疫苗

腫瘤細(xì)胞疫苗是以腫瘤細(xì)胞為免疫原的免疫治療方法，一般由一個(gè)或多個(gè)腫瘤抗原成分和免疫佐劑組成。腫瘤抗原可為重組蛋白、多肽、腫瘤溶解物或者經(jīng)過放射處理的腫瘤細(xì)胞。其優(yōu)點(diǎn)是可產(chǎn)生較持久的免疫反應(yīng)，適用于失去手術(shù)機(jī)會患者的姑息治療或術(shù)后患者預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移治療。

3.1 ΒLP25脂質(zhì)體疫苗（L-ΒLP25） L-ΒLP25是一種人工合成的多肽疫苗，其含有的20個(gè)氨基酸多肽與表達(dá)于肺癌細(xì)胞的粘蛋白結(jié)合后可刺激機(jī)體產(chǎn)生強(qiáng)大的免疫反應(yīng)。

Βutts等[11]報(bào)道了L-ΒLP25疫苗治療晚期NSCLC患者II期隨機(jī)多中心臨床試驗(yàn)的更新生存分析結(jié)果。治療組為皮下注射L-ΒLP25 930 μg，每日1次，連續(xù)8周，繼以每6周1次的維持量，同時(shí)采用最佳支持治療；對照組為單純最佳支持治療。結(jié)果提示治療組中位生存期較對照組長4.2個(gè)月（P＜0.01），中位生存期提高到17.2個(gè)月，3年生存率為31%，而對照組中位生存期為13.0個(gè)月，3年生存率僅為17%。分層分析發(fā)現(xiàn)，治療組的IIIb期患者中位生存期比對照組長17.3個(gè)月（30.6個(gè)月 vs 13.3個(gè)月）?；贗I期臨床研究令人鼓舞的結(jié)果，已經(jīng)開始了該疫苗的III期臨床研究（NCT01015443）和專門針對亞洲肺癌患者的研究（NCT00409188），預(yù)計(jì)共累計(jì)入組患者約1,800例[12]。

3.2 Βelagenpumatucel-L 腫瘤轉(zhuǎn)化生長因子-β2

（transforming growth factor-β2, TGF-β2）是一種抑制因子，可抑制自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell, NK）、活化殺傷性T細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞（dendritic cells,DC）的活性，其表達(dá)水平越高則肺癌預(yù)后越差。

Βelagenpumatucel-L是一種轉(zhuǎn)化生長因子β2反義基因修飾的同種異體腫瘤細(xì)胞疫苗。它由4種轉(zhuǎn)染了TGF-β2反義基因的NSCLC細(xì)胞系構(gòu)成。這種經(jīng)基因修飾的腫瘤細(xì)胞系可以通過分泌TGF-β2的反義寡核苷酸從而達(dá)到增強(qiáng)疫苗免疫原性的目的。Nemunaitis等[13]報(bào)道了該藥治療NSCLC的II期臨床研究結(jié)果，證明該藥具有可以耐受的毒性和明確的劑量依賴性生存受益。在2012年的美國癌癥協(xié)會年會上，研究者[14]報(bào)道該藥治療的所有75例晚期肺癌患者的中位生存期為14.5個(gè)月，5年存活率為20%。經(jīng)過一線化療后穩(wěn)定的晚期肺癌患者中位生存期為44.4個(gè)月；5年生存率達(dá)50%。由于目前接受一線治療的肺癌患者的中位生存期為14.1個(gè)月及5年生存率為9.1%，這是目前為止最令人振奮的免疫治療研究結(jié)果。目前正在進(jìn)行該藥III期臨床研究以判斷其在晚期肺癌一線化療會后維持治療的價(jià)值，預(yù)計(jì)研究將納入700例晚期肺癌患者（NCT00676507）。

3.3 黑色素瘤相關(guān)抗原A3（MAGE-A3）蛋白疫苗MAGE-A3在包括肺癌的多種腫瘤細(xì)胞表達(dá)而在正常細(xì)胞無表達(dá)，目前被認(rèn)為是真正的腫瘤特異性抗原。采用MAGE-A3重組蛋白和免疫佐劑組成的蛋白疫苗已經(jīng)被用于肺癌的治療。近期的一項(xiàng)II期臨床研究[15]共納入182例（122例Ib期和60例II期）手術(shù)后MAGE-A3表達(dá)陽性患者，免疫治療每3周1次，連續(xù)5次，后續(xù)每3月1次，共8次治療。主要研究終點(diǎn)是無疾病間期（disease free intervals, DFI），其它終點(diǎn)指標(biāo)是安全性、無病生存期（disease free survival, DFS）、OS。中位隨訪時(shí)間為28個(gè)月，共發(fā)現(xiàn)67例復(fù)發(fā)病例和45例死亡病例。組間比較發(fā)現(xiàn)MAGE-A3組的DFI、DFS和OS有優(yōu)于對照組的趨勢，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，藥物毒性可以耐受。為進(jìn)一步判斷該藥作為肺癌術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)的價(jià)值，目前已經(jīng)開展III期研究（NCT00480025）[16]，研究將納入Ib期、II期和IIIa期術(shù)后患者，預(yù)計(jì)將從全球招募共2,270例患者，因此會成為最大的肺癌輔助治療臨床研究項(xiàng)目。主要目的是判斷免疫治療預(yù)防肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)的作用，其次要觀察該療法的療效預(yù)測因素，該研究在我國也招募患者。

4 過繼免疫治療

過繼性細(xì)胞免疫治療是指向腫瘤患者輸注具有抗腫瘤活性的免疫細(xì)胞，通過直接殺傷腫瘤或激發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)來殺傷腫瘤細(xì)胞，最終達(dá)到治療腫瘤的目的。該方法所用細(xì)胞主要包括淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞、腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞、CD3單克隆抗體激活的殺傷細(xì)胞、細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞等。目前只有細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（cytokine induced killer, CIK）在臨床研究方面較為成熟，國內(nèi)已經(jīng)有多家醫(yī)院開展此項(xiàng)療法。CIK是經(jīng)體外細(xì)胞因子刺激后大量擴(kuò)增的活化T細(xì)胞，具有體外大量擴(kuò)增、抗瘤活性強(qiáng)、沒有主要組織相容性抗原限制性等特點(diǎn)。

Li等[17]報(bào)道自體CIK細(xì)胞治療肺癌的一項(xiàng)II期配對臨床研究，研究共納入87對肺癌患者，其中包括50對I期-IIIa期的早期患者和37對IIIb期-IV期的晚期患者，分為對照組（單純化療）和治療組（化療加CIK細(xì)胞療法）?；煵捎眉魉麨I或長春瑞濱或多西紫杉醇加鉑類，治療組為在每周期化療的第15、16天采用自身CIK細(xì)胞療法，每次靜脈輸入（13.07±1.37）×109自身CIK細(xì)胞，每月1次治療。2周期后評價(jià)療效，兩組均實(shí)施4個(gè)周期的維持治療直到疾病進(jìn)展。結(jié)果發(fā)現(xiàn)CIK療法聯(lián)合化療沒有改善早期肺癌患者的3年無疾病進(jìn)展生存期（P=0.259），但可改善3年總生存率（82% vs 66%,P=0.049）及中位OS（73個(gè)月 vs 53個(gè)月，P=0.006）。晚期肺癌患者中CIK療法加化療可明顯延長3年P(guān)FS（13個(gè)月 vs 6個(gè)月，P=0.001）與OS（24個(gè)月 vs 10個(gè)月，P＜0.001）。多元回歸顯示CIK細(xì)胞療法的應(yīng)用頻率與PFS（HR=0.91, P=0.012）和OS的延長密切相關(guān)（HR=0.83,P=0.001）。

徐永茂等[18]報(bào)道一項(xiàng)隨機(jī)對照臨床實(shí)驗(yàn)研究，78例中晚期NSCLC患者隨機(jī)分成研究組38例（化療+過繼免疫治療）與對照組40例（化療），研究組采用長春瑞濱聯(lián)合順鉑（NP）方案聯(lián)合CIK細(xì)胞和DC治療，對照組采用長春瑞濱聯(lián)合順鉑（NP）方案化療，觀察兩組臨床療效、毒副作用、患者生存質(zhì)量、免疫功能。結(jié)果研究組有效率明顯高于對照組（65.7% vs 40.0%, P＜0.05），研究組中位PFS為5.3個(gè)月，中位OS為11.9個(gè)月；對照組中位PFS為4.6個(gè)月、中位OS為10.4個(gè)月，兩組無明顯差異（P=0.12, P=0.15）。研究組患者的生存質(zhì)量及免疫功能明顯高于對照組（P＜0.005），而兩組毒副作用無明顯差別。

5 其它免疫療法

5.1 乳鐵蛋白 乳鐵蛋白與腸上皮結(jié)合后被轉(zhuǎn)運(yùn)到淋巴組織，可募集并誘導(dǎo)循環(huán)系統(tǒng)中攜帶腫瘤抗原的幼稚樹突狀細(xì)胞早日成熟并活化，進(jìn)而誘導(dǎo)強(qiáng)烈的抗腫瘤免疫反應(yīng)。最近的一項(xiàng)I期臨床研究[19]納入了100例一線化療失敗的晚期肺癌患者，治療組口服1.5 g乳鐵蛋白，每日2次，連續(xù)用藥12周，休息2周為1周期，最大劑量為3個(gè)周期。對照組為安慰劑組，兩組均結(jié)合常規(guī)支持療法。主要研究終點(diǎn)為OS、次要研究終點(diǎn)為PFS和疾病控制率以及安全性。意向性分析觀察到該藥干預(yù)后患者的OS延長，中位總生存期延長了65% （3.7個(gè)月到6.1個(gè)月；P=0.04），PFS和疾病控制率也有改善的趨勢。3級以上不良反應(yīng)很低，且耐受性良好。旨在深入研究該藥療效的III期臨床研究已經(jīng)開始，預(yù)計(jì)納入將近720例患者（NCT00707304）。

5.2 腫瘤壞死因子（Tumor Necrosis Factor, TNF）TNF-α是由激活的單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的一種可溶性多功能細(xì)胞因子，對多種腫瘤細(xì)胞有直接的細(xì)胞毒作用，并具有調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫功能的作用。任莉等[20]觀察了重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子對晚期肺癌的作用，將132例中晚期NSCLC患者隨機(jī)分入試驗(yàn)組與對照組，兩組均采用順鉑、表柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺（CAP）或紫杉醇聯(lián)合順鉑（TP）或長春瑞濱聯(lián)合順鉑（NP）方案化療，21天為1周期，連用2個(gè)周期。在試驗(yàn)組化療的第1-7天和第11-17天肌肉注射rmhTNF 500萬單位。結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組與對照組有效率分別為34.6%和27.8%（P=0.041），中位OS分別為8.2個(gè)月和6.7個(gè)月（P=0.034），中位疾病進(jìn)展時(shí)間6.4個(gè)月和5.9個(gè)月（P=0.138），1年生存率分別為51.8%和42.6%（P=0.039），2年生存率分別為22.6%和20.8%（P=0.734），3年生存率分別為15.2%和14.7%（P=0.863）。研究認(rèn)為rmh-TNF聯(lián)合化療藥物治療NSCLC的近期療效優(yōu)于單純化療，中位OS和1年生存率更高，但在改善生活質(zhì)量、中位疾病進(jìn)展時(shí)間、2年和3年生存率方面未見明顯優(yōu)勢。

6 肺癌對免疫治療耐受的主要原因及相應(yīng)的對策

雖然目前免疫治療迅速成為肺癌臨床研究的熱點(diǎn)，但是由于以下原因，導(dǎo)致機(jī)體對免疫治療產(chǎn)生耐受而療效欠佳。因此，克服免疫耐受則是提高肺癌免疫治療效果的重要策略。

6.1 肺癌導(dǎo)致免疫逃逸 肺癌細(xì)胞可通過多種途徑逃避機(jī)體免疫監(jiān)視，包括腫瘤抗原的丟失、HLA分子的下調(diào)，和分泌多種免疫抑制因子等。

6.1.1 腫瘤細(xì)胞特異抗原表達(dá)下降及變異造成腫瘤免疫原性減弱 由于腫瘤相關(guān)抗原往往在肺癌細(xì)胞和正常細(xì)胞同時(shí)表達(dá)，導(dǎo)致機(jī)體免疫系統(tǒng)不能對攜帶自身抗原的腫瘤細(xì)胞的有效識別而不能產(chǎn)生有效的免疫反應(yīng)。在肺癌細(xì)胞的進(jìn)化過程中，可出現(xiàn)I類人類白細(xì)胞抗原（leukocyte differentiation antigen, HLA-I）的表達(dá)降低或者缺失，導(dǎo)致其不能被樹突狀細(xì)胞有效識別[21]。研究發(fā)現(xiàn)主要組織相容性抗原（major histocompatibility complex, MHC-1）表達(dá)產(chǎn)物HLA-I的下降程度與腫瘤惡性程度、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后險(xiǎn)惡呈正相關(guān)。MHC-I表達(dá)的變化影響著腫瘤免疫治療的療效。對免疫治療敏感的腫瘤患者來說，經(jīng)過腫瘤免疫治療之后腫瘤細(xì)胞MHC-I表達(dá)較治療前有所增加；對腫瘤免疫治療耐受的患者來說，腫瘤細(xì)胞的MHC-I表達(dá)依然很低[22]。前述腫瘤細(xì)胞疫苗即是由各種腫瘤抗原成分和免疫佐劑組成，其目的即是增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的免疫原性。各種免疫佐劑可能在未來的腫瘤疫苗設(shè)計(jì)中具有重要地位，如能結(jié)合藥物緩釋和控釋技術(shù)將進(jìn)一步增強(qiáng)腫瘤抗原的釋放效率，最終達(dá)到高效、持久激活免疫反應(yīng)的目的。

6.1.2 肺癌細(xì)胞分泌免疫抑制因子，促進(jìn)宿主免疫系統(tǒng)對腫瘤產(chǎn)生免疫耐受 肺癌細(xì)胞可主動分泌免疫抑制因子如轉(zhuǎn)化生長因子TGF-β、前列腺素E2、白介素10（Interleukin-10, IL-10）和環(huán)氧和酶2、吲哚胺-2,3-雙加氧酶（Indoleamine 2,3-dioxy- genase, IDO）、Toll樣受體[23]等免疫抑制因子，這些因子可促進(jìn)1類和2類T淋巴輔助細(xì)胞的（T helper 1, Th1/Th2）的平衡向Th2漂移，影響DC細(xì)胞的抗原呈遞和表達(dá)、下調(diào)T細(xì)胞粘附和共刺激分子的表達(dá)，降低效應(yīng)T細(xì)胞的活化和功能，誘導(dǎo)免疫耐受的發(fā)生[24]。一旦明確其主要信號通路，則予以阻斷可逆轉(zhuǎn)免疫逃逸的發(fā)生。例如IDO在肺癌微環(huán)境的高表達(dá)一方面導(dǎo)致T細(xì)胞停滯于生長周期的G1期而生長停滯，另一方面促進(jìn)色氨酸下游代謝產(chǎn)物(如犬尿素酸)水平升高，后者可直接溶解成熟T細(xì)胞或誘導(dǎo)其凋亡。而沉默腫瘤細(xì)胞IDO基因后可恢復(fù)T細(xì)胞特異性抗腫瘤免疫應(yīng)答能力[25]。 目前針對IDO信號通路的拮抗劑1-MT已經(jīng)證實(shí)可逆轉(zhuǎn)IDO誘導(dǎo)的免疫逃逸，為相關(guān)新藥開發(fā)提供了證據(jù)。而臨床研究[26]發(fā)現(xiàn)Toll樣受體9（toll-like receptor 9,TLR9）拮抗劑可給肺癌患者帶來明顯的生存獲益。

6.2 免疫衰老所致的肺癌免疫治療耐受 人體衰老的一項(xiàng)重要標(biāo)志是免疫系統(tǒng)功能的不斷下降，從而大大提高了對感染性疾病和腫瘤的易感性。臨床研究發(fā)現(xiàn)肺癌的發(fā)病隨著年齡增長而提高也支持這種觀點(diǎn)[27]。最新研究[28]發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（T regulatory cell, Treg）在誘導(dǎo)免疫衰老方面有重要作用，Treg是T細(xì)胞的一個(gè)亞型，它可通過影響效應(yīng)T細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的功能而控制機(jī)體T細(xì)胞的反應(yīng)，而衰老Treg可抑制效應(yīng)CD4細(xì)胞的功能，降低Th1細(xì)胞因子如IL-2和IFN的表達(dá)，導(dǎo)致免疫衰老的發(fā)生。最近研究發(fā)現(xiàn)從老年小鼠的骨髓、血液和淋巴器官中提取到一種發(fā)育不成熟的髓源細(xì)胞，其表型和從進(jìn)展性腫瘤中提取的髓源抑制細(xì)胞相似，這類細(xì)胞的特點(diǎn)是其表面同時(shí)表達(dá)Gr1和CD11b分子（Gr1+CD11b+細(xì)胞）。它可通過一氧化氮依賴通路抑制T細(xì)胞的成熟和活化，并且誘導(dǎo)高水平的炎性因子表達(dá)。但目前尚無臨床研究資料支持。將來有望通過減少體內(nèi)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞或者Gr1+CD11b+細(xì)胞的量或者影響其功能而達(dá)到阻斷免疫衰老的作用，進(jìn)而提高免疫治療的效果[29]。

7 肺癌免疫治療未來展望

肺癌免疫治療進(jìn)展很快，很多治療項(xiàng)目已經(jīng)臨床開展，無論從主動免疫或過繼免疫角度，均有一定的研究進(jìn)行，部分研究顯示出良好的療效，預(yù)示了免疫治療在肺癌綜合治療中誘人的前景。

由于肺癌免疫治療的機(jī)理尚待完全闡明，因此免疫治療的劑量及療程尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)、療效尚待進(jìn)一步證實(shí)，因此尚未納入肺癌綜合治療的臨床指南中。免疫治療要成為肺癌的常規(guī)治療方法尚需時(shí)日。現(xiàn)有的研究規(guī)模普遍比較小，多處于I期-II期的臨床研究階段，但可喜的是已有部分藥物進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)階段進(jìn)一步證實(shí)免疫治療療效和安全性，最終有望提供更確切的證據(jù)支持免疫治療成為肺癌綜合治療方案的組成部分。

由于免疫治療和化學(xué)治療的機(jī)理不同，其作用機(jī)理和特點(diǎn)也不同，但目前研究多數(shù)采用現(xiàn)行的化療藥物評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，不能客觀反應(yīng)免疫治療的療效。因此，需要在進(jìn)一步明確免疫治療原理的基礎(chǔ)上，不斷完善免疫治療的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。目前有學(xué)者基于一些免疫治療表現(xiàn)出的特點(diǎn)正在建立一種免疫治療相關(guān)療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，主要有以下特點(diǎn)：與基線數(shù)據(jù)相比腫瘤負(fù)荷減小，沒有新病灶出現(xiàn)，疾病長期穩(wěn)定和出現(xiàn)新病灶但對原病灶有抑瘤作用[30]。

目前，惡性腫瘤的綜合治療理念已經(jīng)深入人心。應(yīng)該廣泛開展免疫治療在預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、與放化療聯(lián)合應(yīng)用增加效果、在肺癌維持治療中的作用，進(jìn)一步明確其適應(yīng)癥和不良反應(yīng)。為臨床推廣提供詳實(shí)的基礎(chǔ)，從而豐富肺癌綜合治療的內(nèi)容，最終提高其療效。