吸入糖皮質(zhì)激素及聯(lián)用長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑在兒童哮喘中的應(yīng)用

蘇志強(qiáng) 卓志強(qiáng) 柯丹紅

福建省泉州市兒童醫(yī)院 362000

吸入糖皮質(zhì)激素（ICS）和長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑（LABA）的聯(lián)合治療方案推薦用于成人中、重度哮喘患者并已取得了良好的效果。國(guó)內(nèi)鐘南山等應(yīng)用吸入糖皮質(zhì)激素和長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑復(fù)合制劑－沙美特羅替卡松干粉劑（SM／FP）治療成人哮喘療效顯著。（1）而吸入糖皮質(zhì)激素和長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑的聯(lián)合治療在兒童哮喘中的應(yīng)用在2003年兒童哮喘防治常規(guī)及2006年的全球哮喘創(chuàng)議（GINA）中有推薦使用，但仍頗有爭(zhēng)議。丹麥哥本哈根大學(xué)醫(yī)院兒科的Hans bisgaard博士，對(duì)當(dāng)前發(fā)表的文獻(xiàn)進(jìn)行了研究分析，對(duì)方法學(xué)可靠的兒童臨床試驗(yàn)進(jìn)行了評(píng)估，以確定哮喘急性加重發(fā)生率是否受到使用或加用LABA的影響。這項(xiàng)研究得出結(jié)論：ICS治療基礎(chǔ)上聯(lián)用LABA常規(guī)治療的兒童，與ICS治療基礎(chǔ)上聯(lián)用安慰劑或短效β2受體激動(dòng)劑（SABA）治療的兒童相比，采用LABA常規(guī)治療后，哮喘急性加重的相對(duì)危險(xiǎn)通常增加。LABA治療后，與哮喘相關(guān)的住院也顯著增加，相對(duì)危險(xiǎn)范圍達(dá)3.3～21.6?；谏鲜鲈?，本研究應(yīng)用以下方法治療兒童中、重度哮喘進(jìn)行比較：A組：吸入沙美特羅替卡松干粉劑；B組：吸入布地耐德干粉吸入劑及福莫特羅干粉吸入劑聯(lián)用；C組：應(yīng)用布地耐德干粉吸入劑吸入；D組：應(yīng)用丙酸氟替卡松氣霧劑吸入?，F(xiàn)報(bào)告結(jié)果如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 我院2003年1月－2007年12月哮喘?？凭驮\中、重度哮喘患兒178例，其中男96例，女82例，中度90例，重度88例。全部病例均符合兒童哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)。年齡為6～8歲，并符合下列入選條件：（1）吸入糖皮質(zhì)激素（布地耐德≤800μg或丙酸氟替卡松≤500μg）；（2）試驗(yàn)前4周內(nèi)無(wú)全身使用糖皮質(zhì)激素；（3）試驗(yàn)前2周內(nèi)無(wú)使用白三烯受體拮抗劑；（4）試驗(yàn)前1周內(nèi)無(wú)吸入長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑和口服β2受體激動(dòng)劑；（5）除沙丁胺醇?xì)忪F劑以外，2周內(nèi)無(wú)改變其他哮喘用藥者；（6）目前無(wú)合并有上／下呼吸道感染或1個(gè)月內(nèi)無(wú)因呼吸系統(tǒng)疾患住院；（7）無(wú)吸入糖皮質(zhì)激素或β2受體激動(dòng)劑過(guò)敏；（8）無(wú)嚴(yán)重的全身疾病及精神異常。

1.2 方法 本研究分為1～2周的篩選期和6個(gè)月的治療期。篩選期使用長(zhǎng)期哮喘藥物不變（包括吸入糖皮質(zhì)激素和口服平喘藥物），有癥狀時(shí)按需吸入β2受體激動(dòng)劑沙丁胺醇（萬(wàn)托林TM氣霧劑）以緩解癥狀。治療期患者則按需使用萬(wàn)托林氣霧劑、其他口服抗哮喘藥物使用與篩選期一致，停用原吸入的糖皮質(zhì)激素，隨機(jī)分為4組。A組42例：吸入沙美特羅替卡松干粉劑（SM／FP，舒利迭TM準(zhǔn)納器TM，葛蘭素威康公司生產(chǎn)，每吸含SM50μg和FP100μg），每日早、晚各1吸；B組45例：吸入布地耐德干粉吸入劑（普米克都保，Pulmicort Turbuhaler，BUD，阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)，100μg／吸）每日早、晚各2吸并聯(lián)用福莫特羅干粉吸入劑（奧克斯都保，Oxis Turbuhaler，阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)，4.5μg／吸）每日早、晚各1吸；C組48例：應(yīng)用布地耐德干粉吸入劑（普米克都保，阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)，100μg／吸）每日早、晚各1吸吸入；D組43例：應(yīng)用丙酸氟替卡松氣霧劑（FP，葛蘭素威康公司生產(chǎn)，每噴含F(xiàn)P125μg）每日早、晚各1噴借助筒式吸舒吸入。吸入時(shí)間均為24周。

1.3 觀察指標(biāo) 以晨間最大呼氣峰流速（PEFam）占預(yù)計(jì)值的百分?jǐn)?shù)為主要療效指標(biāo)。次要療效指標(biāo)包括：晚間最大呼氣峰流速（PEFpm）占預(yù)計(jì)值的百分?jǐn)?shù)、日間及夜間癥狀評(píng)分（0）、日間和夜間無(wú)癥狀天數(shù)的百分?jǐn)?shù)、全天無(wú)癥狀天數(shù)的百分?jǐn)?shù)、緩解癥狀藥物使用的撳數(shù)和全天未使用緩解藥物天數(shù)的百分?jǐn)?shù)；治療前、后的1s用力呼氣量（FEV1）占預(yù)計(jì)值的百分?jǐn)?shù)、家長(zhǎng)對(duì)療效的評(píng)價(jià)（分為顯效、有效、無(wú)效和惡化4個(gè)等級(jí)，顯效和有效計(jì)入有效率）。治療前后測(cè)定血尿常規(guī)。觀察血壓、心率及心電圖改變，治療期間記錄所有不良事件。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法 所有數(shù)據(jù)均經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法分析處理，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

4組患兒治療前各項(xiàng)指標(biāo)差異均無(wú)顯著性（P＞0.05）。4組患兒治療前、后PEFam占預(yù)計(jì)值的百分?jǐn)?shù)的比較，4組患兒治療前、后PEFpm占預(yù)計(jì)值的百分?jǐn)?shù)的比較，4組患兒治療前、后FEV1占預(yù)計(jì)值的百分?jǐn)?shù)的比較，4組患兒治療前、后日間及夜間哮喘癥狀評(píng)分的比較均表現(xiàn)為治療后第1周及第4周與治療前相比，吸入治療無(wú)論單用糖皮質(zhì)激素或糖皮質(zhì)激素聯(lián)用長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑均有差異性（P＜0.05）。治療后第8周、第12周及第24周與第4周相比差異無(wú)顯著性。而4組間的比較差異無(wú)顯著性。而使用短效β2受體激動(dòng)劑方面4組患兒組間及用藥前、后均無(wú)差異。詳見(jiàn)表1～7。

表1 4組患兒治療前基本情況的比較

表2 4組患兒治療前、后PEFam占預(yù)計(jì)值的百分?jǐn)?shù)的比較（±s）

表2 4組患兒治療前、后PEFam占預(yù)計(jì)值的百分?jǐn)?shù)的比較（±s）

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3 討論

吸入糖皮質(zhì)激素（ICS）和長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑（LABA）的聯(lián)合治療方案目前推薦用于成人哮喘，在兒童哮喘中也有廣泛的應(yīng)用。兒童哮喘治療的目標(biāo)：達(dá)到并維持癥狀的控制；維持正常活動(dòng)，包括運(yùn)動(dòng)能力；使肺功能水平盡量接近正常；預(yù)防哮喘急性發(fā)作；避免因哮喘藥物治療導(dǎo)致的不良反應(yīng)；預(yù)防哮喘導(dǎo)致的死亡。防治原則：越早越好，長(zhǎng)期、持續(xù)、規(guī)范、個(gè)體化，藥物和非藥物治療相結(jié)合。治療包括：急性發(fā)作期：快速緩解癥狀，如平喘、抗炎治療；慢性持續(xù)期和臨床緩解期：防止癥狀加重和預(yù)防復(fù)發(fā)，并做好自我管理。5歲及以上兒童哮喘的長(zhǎng)期治療方案：我國(guó)地域廣，社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展很不平衡，因此聯(lián)合治療方法的選擇除了考慮療效外，還需要同時(shí)考慮地區(qū)、經(jīng)濟(jì)的差異。必須強(qiáng)調(diào)，任何年齡都不應(yīng)將吸入型長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑（LABA）作為單藥治療，只能在使用適量吸入糖皮質(zhì)激素（ICS）時(shí)作為聯(lián)合治療使用。5歲以下兒童哮喘的長(zhǎng)期治療方案：對(duì)于5歲以下兒童哮喘的長(zhǎng)期治療，最有效的治療藥物是ICS，對(duì)于大多數(shù)患兒推薦使用低劑量ICS（第2級(jí)）作為初始控制治療。如果低劑量ICS不能控制癥狀，增加ICS劑量是最佳選擇。無(wú)法應(yīng)用或不愿使用ICS、或伴過(guò)敏性鼻炎的患兒可選用白三烯受體拮抗劑（LTRA）?？诜忈尣鑹A在5歲以下兒童哮喘長(zhǎng)期治療中具有一定療效，臨床不應(yīng)完全摒棄該藥的使用，但是茶堿的療效不如低劑量ICS，而不良反應(yīng)卻更顯著。LABA或聯(lián)合制劑尚未在5歲以下兒童中進(jìn)行充分的研究。

表3 4組患兒治療前、后FEV1占預(yù)計(jì)值的百分?jǐn)?shù)的比較

表4 4組患兒治療前、后PEFpm占預(yù)計(jì)值的百分?jǐn)?shù)的比較

表5 4組患兒治療前、后日間哮喘癥狀評(píng)分的比較

表6 4組患兒治療前、后夜間哮喘癥狀評(píng)分的比較

表7 4組患兒治療前、后沙丁胺醇使用撳數(shù)的比較

吸入型長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑（LABA）包括沙美特羅和福莫特羅：主要用于經(jīng)中等劑量吸入糖皮質(zhì)激素仍無(wú)法完全控制的≥5歲兒童哮喘的聯(lián)合治療。福莫特羅起效迅速，按需用于治療急性哮喘發(fā)作，ICS與LABA聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同抗炎和平喘作用，適用于中重度哮喘。鑒于臨床有效性和安全性的考慮，不應(yīng)單獨(dú)使用LABA［1］。

本文中，4組患兒治療前、后PEFam、PEFpm、FEV1占預(yù)計(jì)值的百分?jǐn)?shù)的比較，4組患兒治療前、后日間及夜間哮喘癥狀評(píng)分的比較均表現(xiàn)為治療后第1周及第4周與治療前相比，吸入治療無(wú)論單用糖皮質(zhì)激素或糖皮質(zhì)激素聯(lián)用長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑均有顯著性差異（P＜0.05）。治療后第8周、第12周及第24周與第4周相比差異無(wú)顯著性。而4組間的比較差異無(wú)顯著性。而使用短效β2受體激動(dòng)劑方面4組患兒組間及用藥前、后均無(wú)顯著性差異。說(shuō)明本文中大部分患兒可以單用吸入糖皮質(zhì)激素就能達(dá)到治療效果。如果病情較重或病程較長(zhǎng)者治療初期可以先試用聯(lián)合制劑，待病情穩(wěn)定后改為吸入糖皮質(zhì)激素。但本文中病例較少且不是雙盲，只能作為臨床參考。

［1］ 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組，《中華兒科雜志》編輯委員會(huì).兒童支氣管哮喘診斷與防治指南〔J〕.中華兒科雜志，2008，46（10）：745－753.