通心絡(luò)膠囊對(duì)2型糖尿病合并冠心病患者血管內(nèi)皮功能的影響

何金波 王 超

(河北省秦皇島市北戴河區(qū)疾病預(yù)防控制中心慢性病防控所，河北 秦皇島 066100)

內(nèi)皮功能紊亂是動(dòng)脈硬化、冠心病及糖尿病血管并發(fā)癥發(fā)生的關(guān)鍵和始動(dòng)環(huán)節(jié)，主要表現(xiàn)為內(nèi)皮依賴性舒張功能障礙。因此，有關(guān)微血管病變和內(nèi)皮功能保護(hù)的研究已成為熱點(diǎn)。血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放的縮血管物質(zhì)內(nèi)皮素－1(ET－1)和舒血管物質(zhì)一氧化氮(NO)對(duì)內(nèi)皮功能發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用［1－2］。有研究報(bào)道，通心絡(luò)膠囊具有舒張血管、改善血管內(nèi)皮功能等作用［3］。2009－10—2010－12，我們采用通心絡(luò)膠囊治療2型糖尿病合并冠心病60例，并與西醫(yī)常規(guī)治療60例，并選同期體檢健康者60人作為正常組，對(duì)照觀察治療前后 ET－1、NO、一氧化氮合酶(NOS)水平及血管內(nèi)皮功能變化情況，以評(píng)價(jià)通心絡(luò)膠囊對(duì)內(nèi)皮功能的改善作用，并探討其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取河北省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科門診(56例)及住院(64例)2型糖尿病合并冠心病患者120例，隨機(jī)分為2組。治療組60例，男32例，女28例;年齡48～70歲，平均(60±21歲);2型糖尿病病程3～20年，平均(14.5±4.8)年;冠心病病程 3 個(gè)月 ～12 年，平均(8.6±3.9)年。對(duì)照組60例，男35例，女25例，年齡45～70歲，平均(58±20)歲;2型糖尿病病程2～18年，平均(13.8±3.6)年;冠心病病程 1 個(gè)月 ～10 年，平均(7.2±1.7)年。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。同時(shí)選取河北省人民醫(yī)院體檢中心同期體檢合格的健康人60例作為正常組，男35例，女25例;年齡45～70歲，平均(56±21)歲。

1.2 診斷及排除標(biāo)準(zhǔn) 2型糖尿病依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(試行)［4］確診。冠心病依據(jù)《內(nèi)科學(xué)》［5］確診。排除各種糖尿病急、慢性并發(fā)癥(冠心病除外)，感染性疾病、血液病、風(fēng)濕病、腫瘤、慢性支氣管炎、肝腎功能不全、近期大手術(shù)及外傷者;嚴(yán)重心臟病，包括心源性休克、近4周內(nèi)不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)作、急性心肌梗死及美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)［4］Ⅲ、Ⅳ級(jí)者。

1.3 治療方法 2組均予西醫(yī)常規(guī)治療，包括控制飲食、運(yùn)動(dòng)鍛煉、口服降糖藥或胰島素注射控制血糖，如有其他癥狀，對(duì)癥處理。

1.3.1 對(duì)照組 在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加硝酸異山梨醇酯片(消心痛，天津太平洋制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020816)20 mg，硝苯地平緩釋片(地奧集團(tuán)成都藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10930145)10 mg，谷維素片(天津太平洋制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字12020296)20 mg，均每日3次口服。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加通心絡(luò)膠囊(石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z19980015)4粒，每日3次口服。

1.3.3 療程 2組均治療2個(gè)月。

1.4 檢測(cè)指標(biāo)及方法

1.4.1 材料及儀器 ADVIA2400全自動(dòng)生化分析儀，德國(guó)拜耳公司;ET－1、NO、NOS試劑盒，均購自南京建成生物工程研究所;血糖儀，強(qiáng)生(中國(guó))有限公司;糖化血紅蛋白(HbAlc)測(cè)量?jī)x，美國(guó)伯樂公司;VIVID7型彩色多普勒超聲儀，美國(guó)GE公司。

1.4.2 生化指標(biāo)測(cè)定 分別于治療前后空腹12 h后清晨抽取靜脈血，用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定甘油三酯(TG)、膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL－C)及低密度脂蛋白膽固醇(LDL－C)，采用葡萄糖氧化酶法測(cè)定空腹血糖(FPG)和餐后2 h血糖(2 h PG)，采用微柱法測(cè)定HbAlc。

1.4.3 血清ET－1、NO及 NOS測(cè)定 分別采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)、硝酸還原酶法及酶比色法測(cè)定血清ET－1、NO及NOS水平，操作均按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.4.4 內(nèi)皮功能測(cè)定 采用 Celermajer等［6］報(bào)道的方法，使用VIVID7彩色多普勒超聲儀測(cè)定。測(cè)定前患者停用擴(kuò)血管藥24 h以上，平臥休息10 min，首先測(cè)得肱動(dòng)脈基礎(chǔ)內(nèi)徑(D0)后，行反應(yīng)性充血實(shí)驗(yàn)，將血壓計(jì)抽帶置于靶動(dòng)脈遠(yuǎn)端，充氣加壓至40.0 kPa(300 mm Hg)，4 min時(shí)放氣，60～90 s間測(cè)反應(yīng)性充血時(shí)的肱動(dòng)脈內(nèi)徑(D1)。休息10 min后，舌下含服硝酸甘油0.5 mg，3～4 min時(shí)再測(cè)肱動(dòng)脈內(nèi)徑(D2)。血流介導(dǎo)的肱動(dòng)脈內(nèi)皮依賴性舒張功能(EDD)=［(D1－D0)/DO］×100%，硝酸甘油介導(dǎo)的肱動(dòng)脈內(nèi)皮非依賴性舒張功能(EID)=［(D2－D0)/D0］×100%。以上均于3組治療前、后各測(cè)定1次。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 10.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，采用t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 3組治療前后血清ET－1、NO及NOS水平比較 見表1。

表1 3組血清ET－1、NO及NOS水平比較±s

表1 3組血清ET－1、NO及NOS水平比較±s

與正常組比較，*P＜0.05;與本組治療前比較，△P＜0.05;與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05

正常組(n=60) 治療組(n=60)治療前 治療后對(duì)照組(n=60)治療前 治療后ET－1(ng/L) 36.07±10.21 99.04±18.23* 48.21±12.46△# 102.22±21.57* 78.13±14.57△NO(mmol/L) 91.12±15.34 36.17±8.75* 75.53±14.33△# 33.25±7.32* 57.32±12.52△NOS(mmol/L) 46.11±9.38 11.24±5.14* 35.27±8.63△# 13.08±6.22* 21.15±8.76△

由表1可見，治療組和對(duì)照組治療前ET－1水平均高于正常組(P＜0.05)，NO、NOS水平低于正常組(P＜0.05)。治療組和對(duì)照組治療后ET－1水平與本組治療前比較明顯下降(P＜0.05)，NO、NOS水平升高(P＜0.05)，且治療組改善優(yōu)于對(duì)照組(P ＜0.05)。

2.2 3組治療前后血糖、血脂及血壓指標(biāo)比較 見表2。

表2 3組治療前后血脂及血壓指標(biāo)比較±s

表2 3組治療前后血脂及血壓指標(biāo)比較±s

與正常組比較，*P＜0.05;與本組治療前比較，△P＜0.05;與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05

正常組(n=60) 治療組(n=60)治療前 治療后對(duì)照組(n=60)治療前 治療后FPG(mmol/L) 4.22±0.72 11.32±2.46* 6.83±1.27△ 12.36±3.13* 7.11±1.52△2 h PG(mmol/L) 4.79±0.98 15.23±4.62* 7.17±1.88△ 14.63±3.67* 7.45±2.02△HbAlc(%) 4.99±1.72 8.92±2.88* 6.24±1.14△ 9.01±3.15* 6.38±1.22△TC(mmol/L) 4.52±1.01 4.74±1.12 4.59±1.23 5.11±1.23 4.68±1.16 TG(mmol/L) 1.24±0.63 2.51±0.82* 1.87±0.86△ 2.78±0.92* 1.99±0.88△LDL－C(mmol/L) 2.51±1.23 2.67±1.31 2.69±1.36 2.77±1.17 2.79±1.32 HDL－C(mmol/L) 5.22±1.68 5.17±1.56 5.18±1.37 5.15±1.44 5.16±1.42收縮壓(kPa) 16.76±2.13 23.67±2.39* 19.68±2.39△# 23.28±2.53* 22.08±1.20*舒張壓(kPa) 10.91±1.33 16.23±1.86* 13.17±1.60△# 16.76±1.73* 15.69±1.33*

由表2可見，治療組和對(duì)照組治療前FPG、2 h PG、HbAlc、TG、收縮壓、舒張壓與正常組比較均明顯升高(P＜0.05)。治療組和對(duì)照組治療后FPG、2 h PG、HbAlc及TG與本組治療前比較均明顯降低(P＜0.05)。治療組治療后收縮壓及舒張壓與本組治療前明顯降低(P＜0.05)，且與對(duì)照組治療后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，對(duì)照組治療后收縮壓及舒張壓仍高于正常組(P＜0.05)。

2.3 3組治療前后血管內(nèi)皮功能比較 見表3。

表3 3組治療前后血管內(nèi)皮功能比較%，±s

表3 3組治療前后血管內(nèi)皮功能比較%，±s

與正常組比較，*P＜0.05;與本組治療前比較，△P＜0.05;與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05

正常組(n=60) 治療組(n=60)治療前 治療后對(duì)照組(n=60)治療前 治療后EDD 8.83±2.75 5.99±2.45* 7.97±2.61△# 5.81±2.35* 6.92±2.34△EID 20.25±5.03 16.43±4.38* 18.51±4.15△# 15.68±3.91* 17.42±4.05△

由表3可見，治療組和對(duì)照組治療前EDD、EID明顯低于正常組(P＜0.05)。治療組和對(duì)照組治療后EDD、EID與本組治療前比較均明顯升高(P＜0.05)，且治療組治療后高于對(duì)照組治療后(P＜0.05)。

3 討論

2型糖尿病合并冠心病是危害人類健康的重要疾病，近年來發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。其患者80%發(fā)生或死于心血管并發(fā)癥，其發(fā)生冠心病的危險(xiǎn)性是正常人的2～4倍［7］。糖尿病合并冠心病的特點(diǎn)是發(fā)病年齡小，發(fā)展速度快，死亡率高，極易發(fā)生心律失常、心力衰竭和猝死。而糖尿病血管病變，尤其是冠狀動(dòng)脈血管病變是造成患者出現(xiàn)以上并發(fā)癥的主要原因。因此，應(yīng)用擴(kuò)張冠脈藥物仍是治療2型糖尿病合并冠心病的重要方法。

研究顯示，2型糖尿病長(zhǎng)期代謝障礙引起血管內(nèi)皮功能紊亂，即使無血管并發(fā)癥的2型糖尿病以及2型糖尿病前期患者，其內(nèi)皮依賴性血管舒張功能也已經(jīng)降低［8］。由此可見，血管內(nèi)皮功能與糖尿病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。血管內(nèi)皮功能障礙從糖尿病高危人群及糖尿病前期就已啟動(dòng)，但其機(jī)制目前尚不十分清楚。目前，已證實(shí)糖尿病患者血管內(nèi)皮細(xì)胞NO生成和釋放減少，ET－1生成增加，從而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)乙酰膽堿刺激的血管舒張功能下降［9］。主要原因是由于長(zhǎng)期高糖使血管內(nèi)皮細(xì)胞二酯酰甘油(DAG)升高，從而使NOS活性受到抑制，導(dǎo)致NO水平降低;同時(shí)在高糖環(huán)境下，核酸和蛋白質(zhì)等大分子物質(zhì)糖基化增加，形成不可逆的晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)，使NO的作用失活。這2種因素共同導(dǎo)致血管內(nèi)皮舒張功能嚴(yán)重受損。因此，冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞釋放的ET－1、NO在2型糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，可作為檢測(cè)糖尿病及其并發(fā)癥的重要指標(biāo)［10］。

2型糖尿病合并冠心病的發(fā)病機(jī)制以氣虛血瘀、痰瘀交阻為多見。氣虛為本，血瘀為標(biāo)，治宜標(biāo)本兼顧。臨床以益氣活血、通絡(luò)止痛為治療的基本原則。通心絡(luò)膠囊是根據(jù)中醫(yī)絡(luò)病理論研制而成的中藥復(fù)方制劑，由人參、水蛭、蜈蚣、全蝎、土鱉蟲、赤芍藥等藥物組成。方中人參可補(bǔ)益心氣，心氣充沛，血行有動(dòng)力而不滯，使得心之絡(luò)脈舒暢;水蛭、蜈蚣、全蝎具有活血及解痙通絡(luò)的作用;土鱉蟲、水蛭可逐瘀通絡(luò);赤芍藥活血散血，行瘀止痛。諸藥合用，具有益氣活血、化瘀通絡(luò)、搜風(fēng)解痙的作用。因其改善2型糖尿病血管并發(fā)癥的療效，現(xiàn)已在國(guó)內(nèi)廣泛應(yīng)用，并有較多臨床研究。

本研究通過對(duì)2型糖尿病合并冠心病患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，加用通心絡(luò)膠囊進(jìn)行2個(gè)月規(guī)范治療，發(fā)現(xiàn)與治療前相比治療組患者血清ET－1水平顯著低于治療前(P ＜0.05)，NO、NOS水平高于治療前(P ＜0.05)，且與對(duì)照組治療后比較變化更為明顯(P＜0.05)。另外，本研究采用高頻超聲技術(shù)測(cè)定肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性舒張功能，結(jié)果顯示治療組治療后EDD及EID明顯改善(P ＜0.05)，且效果優(yōu)于對(duì)照組(P ＜0.05)，提示通心絡(luò)膠囊比常規(guī)治療更能有效保護(hù)血管內(nèi)皮功能。其作用機(jī)制可能與其抗氧化作用和調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)有關(guān)?？傊ㄐ慕j(luò)可能通過抗凝、降低血清內(nèi)皮素和部分細(xì)胞黏附分子水平、提高NO水平等多種途徑改善血管內(nèi)皮功能，提高臨床療效［11］。

綜上所述，心血管功能失調(diào)是多種心血管疾病的一個(gè)重要病理表現(xiàn)。測(cè)定2型糖尿病合并冠心病患者的血管內(nèi)皮功能對(duì)于研究血管內(nèi)皮受損與糖尿病及其并發(fā)癥的關(guān)系，評(píng)價(jià)各種干預(yù)因素對(duì)血管內(nèi)皮功能的影響有重要的臨床意義。因此，通心絡(luò)膠囊因其減少2型糖尿病合并冠心病患者心血管事件發(fā)生率的作用，有望成為治療2型糖尿病合并冠心病的常規(guī)藥物之一。

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