系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

喬愛卿，鮑仕慧，鄭 映，楊冰冰

(1.溫州醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院藥劑科，浙江 溫州 325027;2.溫州醫(yī)學(xué)院仁濟(jì)學(xué)院，浙江 溫州 325027)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是自身免疫介導(dǎo)的、以免疫性炎癥為突出表現(xiàn)的彌漫性結(jié)締組織病，是一種累及全身多個系統(tǒng)的慢性進(jìn)行性、常以緩解和復(fù)發(fā)交替出現(xiàn)的自身免疫性疾病，目前尚無根治辦法，但恰當(dāng)?shù)闹委熆墒勾蠖鄶?shù)患者病情緩解[1]。SLE治療藥物大多有不良反應(yīng)，使患者依從性降低，影響了治療效果。筆者結(jié)合對臨床門診和出院患者藥學(xué)監(jiān)護(hù)實例，探討臨床藥師如何對SLE患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，供參考。

1 SLE的臨床特點與常用藥物

鼻梁和雙顴頰部呈蝶形分布的紅斑是SLE的特征性改變，皮膚損害包括光敏感、脫發(fā)、手足掌面和甲周紅斑等，口或鼻黏膜潰瘍常見，對稱性多關(guān)節(jié)疼痛、腫脹，而發(fā)熱、疲乏是常見的全身癥狀。重要臟器累及的表現(xiàn)主要有狼瘡腎炎，神經(jīng)精神狼瘡，血液系統(tǒng)表現(xiàn)，心臟、肺部表現(xiàn)，消化系統(tǒng)表現(xiàn)等。

目前最常用的藥物仍為腎上腺皮質(zhì)激素(糖皮質(zhì)激素)、免疫抑制劑，其次是非甾體抗炎藥(NSAIDs)及抗瘧藥。免疫球蛋白及生物制劑的運用仍處于研制和探索階段。臨床多根據(jù)SLE患者的癥狀有選擇地應(yīng)用一些對癥治療藥物。

糖皮質(zhì)激素:是最強力的非特異性抗炎劑，是迄今治療SLE最常用、最主要的藥物。它能抑制多核細(xì)胞向炎癥部位移動、集結(jié)，抑制多核和單核細(xì)胞的吞噬功能及各種酶的釋放;具有抗增殖及免疫抑制作用。臨床使用常選用短效類的糖皮質(zhì)激素，如強的松(潑尼松)或甲基強的松龍。在控制病情后應(yīng)逐漸減量，直至達(dá)到控制病情的最小劑量，以避免長期大量使用產(chǎn)生的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

免疫抑制劑:并非治療SLE的首選藥物，多用于單獨或長期使用糖皮質(zhì)激素達(dá)不到治療效果時。常用的免疫抑制劑有環(huán)磷酰胺(CTX)、硫唑嘌呤(AI)、甲氨蝶呤(MTX)、環(huán)孢素(CSA)、霉酚酸酯(MMF)、來氟米特等。免疫抑制劑的使用可加強激素的療效，幫助激素減量。免疫抑制劑治療SLE的療效一直是臨床有爭議的話題，值得深入探討。

NSAIDs、抗瘧藥等:NSAIDs主要通過抑制體內(nèi)環(huán)氧化酶(前列腺素合成酶)減少前列腺素的合成，使炎性介質(zhì)減少，減輕發(fā)熱、疼痛等癥狀?？汞懰幱糜谥委烻LE的作用機制不明，對SLE的皮膚損害、光敏性皮炎、關(guān)節(jié)損害療效顯著，常用的有氯喹和羥氯喹，起效較慢，有一定的毒副作用。

2 各型SLE的藥物治療及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.1 輕型

輕型SLE患者雖有疾病活動，但癥狀輕微，僅表現(xiàn)光過敏、皮疹、關(guān)節(jié)炎或輕度漿膜炎，而無明顯內(nèi)臟損害。藥物治療包括NSAIDs、抗瘧藥、沙利度胺，可短期局部應(yīng)用激素治療皮疹，小劑量激素(潑尼松≤10 mg/d)有助于控制病情，必要時可用硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等免疫抑制劑?？捎萌麃砦舨?西樂葆)100 mg每日2次口服，控制關(guān)節(jié)炎癥狀;羥氯喹200 mg每日1～2次口服，控制皮疹和減輕光過敏。

藥學(xué)監(jiān)護(hù):NSAIDs可用于控制關(guān)節(jié)炎，應(yīng)注意消化道潰瘍、出血以及腎和肝功能等方面的不良反應(yīng)。羥氯喹可控制皮疹，減輕光敏感，主要不良反應(yīng)是眼底病變。用藥超過6個月者，應(yīng)每半年檢查眼底，有心動過緩或有傳導(dǎo)阻滯者禁用抗瘧藥。沙利度胺對抗瘧藥不敏感的頑固性皮損可選擇，但1年內(nèi)有生育意向的患者忌用。局部應(yīng)用激素時，臉部應(yīng)盡量避免使用強效激素類外用藥，如果使用，不應(yīng)超過1周。

監(jiān)護(hù)病例1:某女性患者，28歲，門診診斷為SLE，用藥品種為強的松(潑尼松)、羥氯喹、膜固思達(dá)片(瑞巴派特片)。其中強的松和羥氯喹為治療SLE的基礎(chǔ)藥物，耐信片和膜固思達(dá)片為胃黏膜保護(hù)藥，可預(yù)防激素所致胃黏膜損害。羥氯喹的明顯不良反應(yīng)是視力損傷，應(yīng)告知患者隔3個月復(fù)查視力。激素在控制病情后應(yīng)遵醫(yī)囑逐漸減量，直至達(dá)到控制病情的最小劑量，以避免長期大量使用所產(chǎn)生的嚴(yán)重不良反應(yīng)。本例中含有可致胃損傷的藥物強的松，使用胃黏膜保護(hù)劑屬于合理用藥。本例監(jiān)測時應(yīng)注意及提醒患者各種藥物的服用時間及方法等?；颊叻答伔幤陂g體重增加(向心性肥胖)，應(yīng)告知這屬于服用糖皮質(zhì)激素后產(chǎn)生的不良反應(yīng)，停藥后可恢復(fù)，并提醒患者加強鍛煉及調(diào)整飲食等。

2.2 中度活動型

個體化糖皮質(zhì)激素治療是必要的，通常應(yīng)用潑尼松需要聯(lián)用其他免疫抑制劑，如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤。

藥學(xué)監(jiān)護(hù):甲氨蝶呤主要用于關(guān)節(jié)炎、肌炎、漿膜炎和皮膚損害為主的SLE，不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、口腔黏膜糜爛、肝功能損害、骨髓抑制，偶見肺炎和肺纖維化。應(yīng)用環(huán)磷酰胺時，應(yīng)提醒患者大量飲水，以防止出血性膀胱炎。硫唑嘌呤不良反應(yīng)包括骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害等。少數(shù)對硫唑嘌呤極敏感者短期用藥就可出現(xiàn)嚴(yán)重脫發(fā)和造血危象，引起嚴(yán)重粒細(xì)胞和血小板缺乏癥，輕者停藥后血象多在2～3周內(nèi)恢復(fù)正常，重者則需按粒細(xì)胞缺乏或急性再生障礙性貧血處理，且以后不宜再用。

監(jiān)護(hù)病例2:某女性患者，26歲，曾因SLE入院治療，用帕夫林、羥氯喹抗免疫，強的松片、甲氨蝶呤免疫抑制，莫比可止痛，雷尼替丁保胃等治療。監(jiān)護(hù)期間肝功能指標(biāo)發(fā)現(xiàn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶為157 U/L，天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶為173 U/L，肝功能受影響，懷疑服用甲氨蝶呤所致可能性最大。故建議臨床加易善復(fù)進(jìn)行保肝治療，并把甲氨蝶呤用藥頻次由每周2次改為每周1次。臨床采納后經(jīng)治療使其丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶降為13 U/L，天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶降為17 U/L，但由甲氨蝶呤長期口服導(dǎo)致的肝細(xì)胞壞死以及肝纖維化等應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測。

監(jiān)護(hù)病例3:某女性患者，23歲，曾因SLE、狼瘡性腎炎入院治療，用強的松、羥氯喹、硫唑嘌呤，潘妥洛克制酸，硫糖鋁護(hù)胃，鈣爾奇D片補鈣，洛丁新降尿蛋白(延緩腎功能惡化)。監(jiān)護(hù)期間發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞計數(shù)為2.13×1012/L，血紅蛋白為81 g/L，出現(xiàn)貧血癥狀，疑為硫唑嘌呤引起的骨髓抑制，臨床予以蔗糖鐵糾正貧血，以及復(fù)合維生素B、維生素B2對癥治療后，紅細(xì)胞計數(shù)上升到3.77×1012/L，血紅蛋白上升到92 g/L，紅細(xì)胞已基本正常，但血紅蛋白仍偏低。建議減少硫唑嘌呤使用劑量，臨床醫(yī)生采納后使血紅蛋白繼續(xù)有所上升，直至恢復(fù)正常。

監(jiān)護(hù)病例4:某女性患者，32歲，發(fā)病6年，診斷為SLE及腎炎，用甲基強的松龍、羥氯喹、帕夫林抗免疫和減輕炎癥反應(yīng)，膜固思達(dá)片(瑞巴派特片)、鈣爾奇D片、補達(dá)秀片、施慧達(dá)片(苯磺酸左旋氨氯地平片)、拜阿司匹林片。其中鈣爾奇D片為防治激素所致的骨質(zhì)丟失，補達(dá)秀片為防治長期使用激素造成的血鉀丟失，施慧達(dá)片為治療SLE引起繼發(fā)性腎性高血壓，拜阿司匹林片抑制血小板聚集、預(yù)防血栓形成。補達(dá)秀為暫時補鉀，不應(yīng)常規(guī)長期服用，應(yīng)監(jiān)測血鉀水平;施慧達(dá)片在本例中為繼發(fā)性腎性高血壓治療藥物，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測血壓，定期復(fù)查，遵醫(yī)囑停藥。

2.3 重型

重型SLE的臨床表現(xiàn)十分復(fù)雜，可表現(xiàn)為腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、肺及肝臟的嚴(yán)重?fù)p害。重癥SLE的治療目的在于迅速控制臨床癥狀，阻止或逆轉(zhuǎn)臟器的損害，使病情穩(wěn)定。主要用藥是糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，用藥時間宜長，一般需半年至1年的時間。治療主要分兩個階段，即誘導(dǎo)緩解和鞏固治療。誘導(dǎo)緩解目的在于迅速控制病情，阻止或逆轉(zhuǎn)內(nèi)臟損害，力求疾病完全緩解，但應(yīng)注意過分免疫抑制誘發(fā)的并發(fā)癥，尤其是感染。常用藥物包括糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素。

糖皮質(zhì)激素:通常重型SLE的激素病情穩(wěn)定后2周或療程8周內(nèi)，開始以每1～2周減10%的速度緩慢減量，潑尼松維持治療的劑量盡量低于10 mg，加免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等聯(lián)合應(yīng)用，以便更快地緩解病情、鞏固治療，并避免長期使用較大劑量激素導(dǎo)致的嚴(yán)重不良反應(yīng)。SLE的激素療程較漫長，應(yīng)注意保護(hù)下丘腦－垂體－腎上腺軸，避免使用對該軸影響較大的地塞米松等長效和超長效激素。激素的不良反應(yīng)除感染外，還包括高血壓、高血糖、高血脂、低鉀血癥、骨質(zhì)疏松、無菌性骨壞死、白內(nèi)障、體質(zhì)量增加、水鈉潴留等。要提醒患者積極補充鈣劑和維生素D制劑，監(jiān)測血壓、血糖、電解質(zhì)，警惕感染發(fā)生。SLE患者多為年輕女性，長期用糖皮質(zhì)激素可出現(xiàn)多毛、滿月臉、肥胖以及月經(jīng)紊亂等。因部分患者出院后不愿繼續(xù)服藥，應(yīng)特別交待用藥注意事項，囑患者必須遵醫(yī)囑按時按量服藥，如需增減劑量必須在醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行;糖皮質(zhì)激素不能突然停用，否則會出現(xiàn)戒斷綜合征而加重病情。在用糖皮質(zhì)激素期間，積極預(yù)防感染，尤其是口腔黏膜、呼吸道、泌尿道感染，保持口腔衛(wèi)生，早晚刷牙，餐后漱口，女患者每晚清洗會陰部。教會患者觀察大便的顏色及胃腸道癥狀，早期發(fā)現(xiàn)消化道出血和潰瘍，必要時服用胃黏膜保護(hù)劑。定期復(fù)查血、尿常規(guī)，血糖及腎功能，以便調(diào)整藥物劑量、服藥時間等。

環(huán)磷酰胺:目前普遍采用的標(biāo)準(zhǔn)環(huán)磷酰胺沖擊療法是每3～4周1次，由于各人對環(huán)磷酰胺的敏感性存在個體差異，年齡、病情、病程和體質(zhì)使其對藥物的耐受性有區(qū)別，所以治療時應(yīng)根據(jù)患者的具體情況，掌握好劑量、沖擊間隔期和療程，既要達(dá)到療效，又要避免不良反應(yīng)。常見的不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)、肝功能損害等，其主要不良反應(yīng)是出血性膀胱炎，在治療期間應(yīng)做好充分的水化。白細(xì)胞計數(shù)對指導(dǎo)環(huán)磷酰胺治療有重要意義，治療中應(yīng)注意避免導(dǎo)致白細(xì)胞過低，一般要求白細(xì)胞低谷不低于3×109/L。環(huán)磷酰胺沖擊治療對白細(xì)胞影響有一定規(guī)律，1次大劑量環(huán)磷酰胺進(jìn)入體內(nèi)，第3天左右白細(xì)胞開始下降，21 d左右恢復(fù)正常。對于間隔期少于3周者，應(yīng)更密切注意血象監(jiān)測。大劑量沖擊前需查血常規(guī)。

環(huán)孢素:用藥期間注意肝、腎功能及高血壓、高尿酸血癥、高血鉀等，有條件者應(yīng)測血藥濃度，調(diào)整劑量，血肌酐較用藥前升高30%時需要減藥或停藥。環(huán)孢素的總體療效不如環(huán)磷酰胺沖擊療法，對血液系統(tǒng)累及的治療有其優(yōu)勢。

監(jiān)護(hù)病例5:某女性患者，21歲，SLE及狼瘡性腎炎。用甲強龍片激素治療，甲氨蝶呤，驍悉，硫糖鋁護(hù)胃，患者由于繼發(fā)性高血壓(174/110 mmHg)，予以施慧達(dá)、陪他樂克片、可樂定片、絡(luò)活喜降壓后，監(jiān)護(hù)期間發(fā)現(xiàn)患者主訴乏力及頭暈明顯，監(jiān)測患者的血壓已下降到110/50 mmHg，系為多種降壓藥物聯(lián)合使用作用增強所引起的低血壓及心動過緩等。藥師建議減少陪他樂克片的使用劑量，暫?？蓸范ㄆＥR床醫(yī)生部分采納藥師意見，即同時減少陪他樂克片和可樂定片的使用劑量，原因是可樂定劑量已經(jīng)很小且作用獨特(中樞性)，經(jīng)調(diào)整后患者不適癥狀有所緩解。

3 SLE患者妊娠生育

SLE好發(fā)于育齡婦女。除SLE患者重度病情活動外，SLE不影響生育能力，但可增加自然流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒發(fā)育不良、胎死宮內(nèi)、宮內(nèi)窘迫等風(fēng)險，且妊娠易使SLE病情加重，易發(fā)生妊高征等各種妊娠并發(fā)癥[2]。大多數(shù)SLE患者在疾病控制后，可以安全地妊娠生育。一般來說，在無重要臟器損害、病情穩(wěn)定1年或1年以上，細(xì)胞毒免疫抑制劑(環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤等)停藥半年，激素僅用小劑量維持(≤10 mg/d)時方可懷孕。出現(xiàn)病情活動時，還可以根據(jù)病情需要加大激素劑量。潑尼松龍經(jīng)過胎盤時被滅活，地塞米松和倍他米松可以通過胎盤屏障，影響胎兒，故不宜選用。但在妊娠后期促胎肺成熟時可選用地塞米松。妊娠前3個月至妊娠期應(yīng)用環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤等免疫抑制劑，可影響胎兒生長發(fā)育導(dǎo)致畸胎。潑尼松、甲基潑尼松龍能被胎盤中含有的11－β去氫酶氧化為11－β酮形式，在胎兒臍血中的濃度僅是母血濃度的1/8～1/10。FDA分類將其定為B類，無致畸作用。副作用主要為影響胎兒的發(fā)育，但潑尼松劑量低于15～30 mg/d是安全的。而地塞米松等長效糖皮質(zhì)激素制劑，在動物試驗中已發(fā)現(xiàn)可對胎兒的腦發(fā)育造成不良影響，故不建議孕期使用。但對于有嚴(yán)重病情活動及重大臟器損傷者，可考慮大劑量激素治療并擇期終止妊娠。免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、環(huán)孢素、來氟米特等藥物因可能造成胎兒生長發(fā)育的遲緩、畸形、死產(chǎn)、早產(chǎn)、流產(chǎn)，故在SLE合并妊娠的患者治療中明確禁用。

監(jiān)護(hù)病例6:某女性患者，25歲，診斷為SLE，發(fā)病2年。現(xiàn)用強的松、羥氯喹、甲氨蝶呤，潘妥洛克制酸，硫糖鋁護(hù)胃。監(jiān)護(hù)中該患者表示將準(zhǔn)備懷孕，雖該患者無重要臟器損害，且現(xiàn)病情穩(wěn)定半年，但基于細(xì)胞毒免疫抑制劑(環(huán)磷酰胺)正在使用，建議暫時不要計劃懷孕，否則可能有畸胎、早產(chǎn)等不良后果，病患采納意見。

4 健康宣教

SLE患者經(jīng)治療緩解后，部分患者認(rèn)為不必再作鞏固治療;有些怕糖皮質(zhì)激素的副作用，不能堅持治療。這需要反復(fù)向患者及家屬宣傳該病的治療原則，對SLE的緩解期要有正確的認(rèn)識。一方面確信癥狀已緩解，另一方面懂得繼續(xù)緩解還必須在醫(yī)護(hù)人員指導(dǎo)下堅持治療，以鞏固療效。特別是服用糖皮質(zhì)激素應(yīng)按醫(yī)囑服藥，切不可擅自加量、減量甚至停藥。一些病情緩解后再復(fù)發(fā)的患者，其“心理性癥狀”加重，如精神萎糜、頭昏、食欲不振等，針對不良心理狀態(tài)，應(yīng)給予誠摯的安撫和勸解，鼓勵其繼續(xù)接受治療，爭取再次緩解。對有些反復(fù)發(fā)作、療效欠佳的患者，其臨床癥狀多，治療十分困難，也應(yīng)盡力鼓勵其積極治療、增強戰(zhàn)勝疾病的信心。應(yīng)告知生活注意規(guī)律，保持樂觀情緒和正常心態(tài)，避免過度勞累及曝曬。

監(jiān)護(hù)病例7:某女性患者，19歲，未婚，門診診斷為SLE。用西樂葆膠囊控制關(guān)節(jié)炎癥狀，強的松片小劑量激素維持治療，膜固思達(dá)片和金奧康預(yù)防激素所致胃黏膜損害，鈣爾奇D片防治激素所致骨質(zhì)丟失。監(jiān)護(hù)期間發(fā)現(xiàn)患者用藥依從性差，如忘服或漏服，及偶爾空腹服用強的松片，故在監(jiān)護(hù)期間更注重加強患者對SLE疾病的正確認(rèn)識以及規(guī)律服藥的重要性，結(jié)果患者提高了認(rèn)識，依從性也更高了。

藥師參與臨床、治療藥物監(jiān)測和藥物信息咨詢，可保證患者用藥合理、安全和有效。藥師參與到臨床，可直接與患者建立聯(lián)系，直接參與制訂藥物治療方案，提高患者用藥依從性。

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