終末期腎病患者心血管疾病的診斷與防治

張冬，孫雪峰

終末期腎病(end stage renal failure，ESRD)患者的死亡率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于普通人群。以往的很多研究已證實(shí)心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)是導(dǎo)致ESRD患者死亡的主要原因。在維持性透析患者中，40% ～60%的患者的死亡原因是心血管疾病，是普通人群的10～20倍［1］。心血管疾病的發(fā)病率增高導(dǎo)致了ESRD患者治療費(fèi)用的升高，增加了政府的財(cái)政支出。在美國(guó)，ESRD患者盡管只占總?cè)丝诘?%，但卻占據(jù)了全部醫(yī)療支出的5%［2］。在我國(guó)，心血管事件導(dǎo)致的死亡占血液透析患者死亡原因近50%。ESRD患者發(fā)生CVD的危險(xiǎn)因素很多，包括傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素及非傳統(tǒng)因素。傳統(tǒng)因素包括年齡、性別、高血壓、糖尿病、血脂代謝紊亂及運(yùn)動(dòng)減少等。非傳統(tǒng)因素是同ESRD有關(guān)的，如貧血、骨礦物質(zhì)代謝紊亂、慢性炎癥狀態(tài)及氧化應(yīng)激等［3］。普通人群導(dǎo)致CVD的主要原因是冠狀動(dòng)脈阻塞性疾病，而在ESRD人群中，除冠脈疾病外，還包括如動(dòng)脈硬化、心肌疾病(包括左心肥大或擴(kuò)張)以及心律失常性心臟猝死。近年來(lái)普通人群心血管疾病的治療有了顯著的進(jìn)步，而在ESRD患者中，由于缺乏足夠循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，使得目前臨床對(duì)ESRD患者的心血管疾病的治療十分謹(jǐn)慎。本文將對(duì)近年ESRD患者CVD發(fā)生的機(jī)制、檢查方法以及治療方案的最新進(jìn)展做一綜述，希望可以對(duì)臨床ESRD患者合并CVD的臨床診治提供幫助。

1 ESRD患者CVD發(fā)生的機(jī)制

導(dǎo)致ESRD患者CVD患病率增加的原因有很多，包括傳統(tǒng)因素和非傳統(tǒng)因素。在ESRD人群中，傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素如高血壓、血脂代謝紊亂及糖尿病的患病率高于正常人群。但導(dǎo)致心血管疾病發(fā)生的機(jī)制，不僅是因?yàn)樾呐K負(fù)荷的增加［4］，還同血管硬化有關(guān)。歐洲透析與移植協(xié)會(huì)(European Dialysis and Transplant Association，EDTA)登記資料顯示，接受透析治療的患者，心肌缺血和心肌梗死(myocardial infaction，MI)所導(dǎo)致的死亡率，在男性人群中是普通人群的16.6倍，在女性人群中試普通人群17.7倍［5］。有研究認(rèn)為這是由于ESRD患者動(dòng)脈硬化加速所導(dǎo)致。但后期的一些大型的前瞻性隨機(jī)研究，如4D(Die Deutsche Diabetes Dialyze Study)研究、AURORA(Rouvastatin and Cardiovascular Events in Patients Undergoing Hemodialysis)研究以及 Alert(Assessment of Lescol in Renal Transplantation)研究等，發(fā)現(xiàn)降低膽固醇水平這一CVD傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，并不能改善ESRD患者CVD的病死率［6-8］?？赡艿慕忉尵褪窃谕肝鋈巳褐型瑫r(shí)還存在如C反應(yīng)蛋白升高、高同型半胱氨酸血癥、貧血、尿毒癥內(nèi)環(huán)境以及血管鈣化等非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素［5］，這些因素同患者腎功能下降以及透析治療有關(guān)。在普通人群中，冠狀動(dòng)脈鈣化隨年齡增加和腎功能的下降而增加［9］。而在透析人群中，血管鈣化的增加不僅同年齡有關(guān)，還同透析時(shí)間長(zhǎng)短有關(guān)。一項(xiàng)153例血液透析(hemodialysis，HD)患者的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，35.3%的HD患者存在動(dòng)脈內(nèi)膜鈣化，35.9%的HD患者存在中膜鈣化［10］。鈣穩(wěn)態(tài)的破壞和針對(duì)骨礦物質(zhì)代謝紊亂的治療是導(dǎo)致血管鈣化增加的原因。尤其是磷酸鈣鹽已經(jīng)證實(shí)可以加速血管鈣化和加重血管僵硬度，特別是在動(dòng)力缺失型骨病患者中。Bleyer等的研究發(fā)現(xiàn)，有充血性心力衰竭病史的患者死亡危險(xiǎn)度要高于有動(dòng)脈硬化性心臟病史的患者［11］。其它的一些研究也發(fā)現(xiàn)左心肥厚可以增加ESRD患者心血管事件的發(fā)生率和死亡率。這些研究都提示心肌病同樣也是透析患者心源性猝死(SCD)發(fā)生的一個(gè)重要的危險(xiǎn)因素。另外，一些血液透析患者特有的并發(fā)癥，如電解質(zhì)紊亂、內(nèi)皮功能障礙、早期心肌纖維化以及QT間期延長(zhǎng)可導(dǎo)致致命性心律失常，也是心臟猝死的潛在危險(xiǎn)因素。

2 ESRD患者冠脈疾病的發(fā)生情況及手術(shù)治療

美國(guó)的一項(xiàng)研究報(bào)道，透析患者第一年的死亡率在22%～27%之間，而在年齡超過80歲的患者中，死亡率高達(dá)46%。合并MI的死亡風(fēng)險(xiǎn)在透析治療患者中第一年是60%，第二年則增加至75%［12］。隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，老年HD患者急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)發(fā)病后90 d和1年的死亡率分別為39.5%和52%～64%。HD患者相對(duì)于普通人群做心臟介入檢查比較少，而且行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)和冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)也比較少，因此造成預(yù)后較差。2001年，美國(guó)的醫(yī)療保健費(fèi)用和利用項(xiàng)目收集了33個(gè)州，1000家醫(yī)院，7 400 000志愿者的數(shù)據(jù)［13］。從中分析154 692例原發(fā)病為急性MI的患者信息發(fā)現(xiàn)，在所有患者中，有2369例(1.5%)的患者有慢性透析病史，8957例(5.8%)合并慢性腎臟病(CKD)病史。透析患者的血管造影檢查率(38.6%)和CKD患者血管造影檢查率(34.9%)都低于腎功能正常的患者(56.6%)。同樣，透析和CKD患者經(jīng)皮和外科手術(shù)血管重建術(shù)的比例也低于腎功能正常人群。

有報(bào)道顯示透析患者CABG的術(shù)中死亡率在7%～12%之間［14-16］。如何使透析患者最大程度的從手術(shù)中獲益并且減少術(shù)中死亡的風(fēng)險(xiǎn)是個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。加拿大一個(gè)針對(duì)105例接受冠脈旁路移植術(shù)的透析患者［40例腹膜透析(peritoneal dialysis，PD)患者，65例HD患者］的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，有8例患者(7.6%)術(shù)中死亡，其中7例為PD患者。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，年齡大于70歲及PD是術(shù)中死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。盡管受限于小樣本的回顧性研究，但仍然提示PD可能是造成術(shù)中死亡的一個(gè)危險(xiǎn)因素［17］。目前對(duì)于透析患者行血管重建術(shù)存在相反的兩種觀點(diǎn)。Herzog等［18］對(duì)美國(guó)有外科冠脈血管重建術(shù)史的5830例透析患者與普通透析人群比較，發(fā)現(xiàn)接受手術(shù)治療患者的2年全因死亡率為43%，因心律失常導(dǎo)致的死亡率為14%，同普通透析患者的十分接近(分別為40%和14%)，提示手術(shù)并未改善患者的生存率。而另外一些針對(duì)ESRD患者的研究持相反的觀點(diǎn)。在另外一項(xiàng)加拿大的研究中，Hemmelgarm等［19］證實(shí)相對(duì)于藥物治療，血管重建術(shù)更能使患者受益。研究小組對(duì)APPROACH研究的人群進(jìn)行回顧性分析，比較了662例透析患者和750例非透析CKD患者(血肌酐＞200 μmol/L)與40 474例一般人群(血肌酐＜200 μmol/L)的臨床資料，發(fā)現(xiàn)CABG相對(duì)于PCI和藥物治療具有更低的死亡風(fēng)險(xiǎn)。而且，對(duì)于透析患者，CABG和PCI的校正8年存活率分別為44.8%和41.2%，而未進(jìn)行血管重建術(shù)的患者存活率僅為30.4%。以上這些研究都認(rèn)為ESRD患者進(jìn)行血管重建術(shù)是有益的，但選擇手術(shù)方法，PCI還是CABG，仍然不清楚。最近的一個(gè)薈萃分析試圖討論這個(gè)問題［20］，它總結(jié)了從 1977年到2002年的 17個(gè)研究，顯示CABG的短期死亡率較高。然而由于這些研究都是回顧性研究，因此需要另外一些前瞻性的研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。

3 ESRD患者的心臟保護(hù)藥物治療

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)透析人群心臟保護(hù)藥物的使用率較低［21-24］。美國(guó)USRDS的數(shù)據(jù)顯示，在無(wú)心血管疾病的透析患者中血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)類藥物的使用率為22.2%，β受體阻滯劑的使用率為16.7%，阿司匹林的使用率為11.4%，他汀類藥物的使用率為7.3%。有心血管疾病先兆的患者使用β受體阻滯劑(24.2%)，阿司匹林(32.5%)和他汀類藥物(9.5%)的比例不到1/3［21］。在透析轉(zhuǎn)歸和實(shí)踐模式研究(DOPPs)中對(duì)他汀類藥物使用的研究統(tǒng)計(jì)也得出類似的結(jié)果［22］。在一項(xiàng)對(duì)因急性MI入院的透析與非透析患者的對(duì)比研究中發(fā)現(xiàn)，大于65歲以上透析和非透析患者阿司匹林的使用率分別為67%和82.4%，β受體阻滯劑使用率分別為43.2%和50.8%，ACEI的使用率為38.5%和60.3%，透析患者上述藥物的使用率均明顯低于非透析患者。而30 d內(nèi)死亡率透析患者要高于非透析患者(29.0%vs.18.3%)，但藥物治療與30 d內(nèi)死亡率的相關(guān)性兩組沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)的差異［23］。在90年代初，由于60歲以上人群心血管保護(hù)藥物的使用率較低，因此經(jīng)常被排除在與心血管相關(guān)的臨床試驗(yàn)外［24］。然而，從1992年到2005年，門診急性心梗后非透析患者的心血管保護(hù)藥物的使用率大幅度提高:β受體阻滯劑使用率從42.6%增長(zhǎng)到78.1%，ACEI/ARB的使用率從42.6%增長(zhǎng)到78.1%，他汀類藥物的使用率從4.2%增加至79.2%［24］。但由于缺少ESRD患者使用心血管保護(hù)藥物的確切研究結(jié)果，因此心血管藥物對(duì)ESRD患者的保護(hù)作用都來(lái)自于非ESRD人群的研究推斷。但從兩個(gè)他汀類藥物在血液透析患者中使用的大型隨機(jī)對(duì)照臨床研究中，未發(fā)現(xiàn)他汀類藥物對(duì)心血管明確的保護(hù)作用。因此，他汀類藥物在臨床的應(yīng)用缺乏證據(jù)的支持。由于這兩項(xiàng)試驗(yàn)的研究對(duì)象都是HD人群，因此他汀類藥物是否對(duì)PD患者有益仍缺乏證據(jù)。一些研究顯示他汀類可能對(duì)PD患者有一定的益處，如保護(hù)殘余腎功能和減少心血管事件的發(fā)生［25］。

另外，對(duì)于心臟保護(hù)藥物在透析患者使用中不良反應(yīng)發(fā)生的機(jī)率增大，也是限制這類藥物使用的一個(gè)原因。心臟保護(hù)藥物在ESRD患者中應(yīng)用時(shí)，發(fā)生不良并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)大大增加，由于多種藥物的聯(lián)合使用，也使不良事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加。透析前收縮壓低、高齡、藥物使用種類多都增加透析患者的跌倒風(fēng)險(xiǎn)。其它一些副反應(yīng)還包括抗血小板藥物導(dǎo)致的出血風(fēng)險(xiǎn)增加以及他汀類藥物造成的橫紋肌溶解［26］。以上這些因素導(dǎo)致臨床醫(yī)師很難權(quán)衡心血管保護(hù)藥物的利弊，這也是導(dǎo)致目前在透析人群中心血管保護(hù)藥物使用率低的原因。

綜上所述，CVD是ESRD患者死亡的首要原因。導(dǎo)致ESRD發(fā)生CVD的危險(xiǎn)因素多且復(fù)雜，各種危險(xiǎn)因素之間互相影響，互相促進(jìn)。由于缺乏針對(duì)ESRD患者CVD治療的大型、隨機(jī)對(duì)照研究以及臨床醫(yī)師對(duì)ESRD患者心臟保護(hù)藥物使用的顧慮，導(dǎo)致目前ESRD患者CVD的治療率較低，現(xiàn)有的治療方案都來(lái)自針對(duì)普通人群。因此，未來(lái)需要通過設(shè)計(jì)嚴(yán)格的、隨機(jī)、對(duì)照臨床研究，并在患者年齡、透析方式、原發(fā)病等方面嚴(yán)格入選排除標(biāo)準(zhǔn)，以期為ESRD患者CVD的治療提供證據(jù)支持。

［1］National Institutes of Health，National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases.2006 USRDS Annual data report.Bethesda，MD.2006.

［2］US Department of Health and Human Services，The National Institute of Health，National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases.2004 USRDS Annual data report.Bethesda，MD.2004.

［3］Kendrick J，Chonchol MB.Nontraditional risk factors for cardiovascular disease in patients with chronic kidney disease［J］.Nat Clin Practice Nephrol，2008，4(12):672-681.

［4］Ducloux D，Kazory A，Chalopin JM.Predicting coronary heart disease in renal transplant recipients:a prospective study［J］.Kidney Int，2004，66(1):441-447.

［5］Raine AE，Margreiter R，Brunner FP，et al.Report on management of renal failure in Europe，XXII，1991［J］.Nephrol Dial Transplant，1992，7(Suppl 2):7-35.

［6］Wanner C，Krane V，Marz W，et al.(2005)4D:Atorvastatin in patients with Type 2 diabetes mellitus undergoing hemodialysis［J］.N Engl J Med，2005，353(3):238-248.

［7］Fellstrom BC，Jardine AG，Schmieder RE，et al.AURORA:Rosuvastatin and cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis［J］.N Engl J Med，2009，360(14):1395-1407.

［8］Holdaas H，F(xiàn)ellstrom B，Jardine AG，et al.Effect of fluvastatin on cardiac outcomes in renal transplant recipients:a multicentre，randomized，placebo-controlled trial［J］.Lancet，2003，361(9374):2024-2031.

［9］Kramer H，Toto R，Peshock R，et al.Association between chronic kidney disease and coronary artery calcification:the Dallas Heart Study［J］.J Am Soc Nephrol，2005，16(2):507-513.

［10］Gelev S，Spasovski G，Dzikova S，et al.Vascular calcification and atherosclerosis in hemodialysis patients:what can we learn from the routine clinical practice［J］?Int Urol Nephrol，2008，40(3):763-770.

［11］Bleyer AJ，Hartman J，Brannon PC，et al.Characteristics of sudden death in hemodialysis patients［J］.Kidney Int，2006，69(12):2268-2273.

［12］Kurella M，Covinsky KE，Collins AJ，et al.Octogenarians and nonagenarians starting dialysis in the United States［J］.Ann Intern Med，2007，146(3):177-183.

［13］Herzog CA，Littrell K，Arko C，et al.Clinical characteristics of dialysis patients with acute myocardial infarction in the United States:Acollaborative project of the United States Renal Data System and the National Registry of Myocardial Infarction［J］.Circulation，2007，116(13):1465-1472.

［14］Herzog CA，Ma JZ，Collins AJ.Comparative survival of dialysis patients in the United States after coronary angioplasty，coronary artery stenting，and coronary artery bypass surgery and impact of diabetes［J］.Circulation，2002，106(17):2207-2211.

［15］Charytan DM，Kuntz RE.Risks of coronary artery bypass surgery in dialysis-dependent patients-analysis of the 2001 National Inpatient Sample［J］.Nephrol Dial Transplant，2007，22(6):1665-1671.

［16］Sunagawa G，Komiya T，Tamura N，et al.Coronary artery bypass surgery is superior to percutaneous coronary intervention with drugeluting stents for patients with chronic renal failure on hemodialysis［J］.Ann Thorac Surg，2010，89(6):1896-1900.

［17］Zhong H，David T，Zhang AH，et al.Coronary artery bypass grafting in patients on maintenance dialysis:is peritoneal dialysis a risk factor of operative mortality［J］?Int Urol Nephrol，2009，41(3):653-662.

［18］Herzog CA，Strief JW，Collins AJ，et al.Causespecific mortality of dialysis patients after coronary revascularization:why don’t dialysis patients have better survival after coronary intervention［J］.Nephrol Dial Transplant，2008，23(8):2629-2633.

［19］Hemmelgarm BR，Southern D，Culleton BF，et al.Survival after coronary revascularization among patients with kidney disease［J］.Circulation，2004，110(14):1890-1895.

［20］Nevis IF，Mathew A，Novick RJ，et al.Optimal method of coronary revascularization in patients receiving dialysis:systematic review［J］.Clin J Am Soc Nephrol，2009，4(2):369-378.

［21］Trespalacios FC，Taylor AJ，Agodoa LY，et al.Incident acute coronary syndromes in chronic dialysis patients in the United States［J］.Kidney Int，2002，62(5):1799-1805.

［22］Mason NA，Bailie GR，Satayathum S，et al.HMG-coenzyme a reductase inhibitor use is associated with mortality reduction in hemodialysis patients［J］.Am J Kidney Dis，2005，45(1):119-126.

［23］Berger AK，Duval S，Krumholz HM.Aspirin，betablocker，and angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy in patients with endstage renal disease and an acute myocardial infarction［J］.J Am Coll Cardiol，2003，42(2):201-208.

［24］Paraskevas KI.Statin therapy in peritoneal dialysis patients:effects beyond lipid lowering［J］.Int Urol Nephrol，2008，40(1):165-170.

［25］Cook WL，Tomlinson G，Donaldson M，et al.Falls and fall-related injuries in older dialysis patients［J］.Clin J Am Soc Nephrol，2006，1(6):1197-1204.

［26］Holden RM，Harman GJ，Wang M，et al.Major bleeding in hemodialysis patients［J］.Clin J Am Soc Nephrol，2008，3(1):105-110.