急性缺血性腦卒中t－PA溶栓治療不良反應與誤用研究進展

胡小輝 姚長江（通訊作者）

湖北荊州市中心醫(yī)院神經(jīng)內科 荊州 434020

急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）的主要類型是心源性腦栓塞和腦動脈血栓形成，血栓形成的病理機制為纖維蛋白形成和血小板活化［1－3］。組織血漿酶原活化劑（tissue plasminogen activator，t－PA）溶栓治療有助于破壞纖維凝塊，使閉塞的血管再通，被認為是AIS最強有力的治療方法，改善至少30%以上AIS患者3個月內的預后［3］。為在臨床上更好的實施AIS溶栓治療，我們總結了AIS患者采用t－PA治療后存在的不良反應或誤用t－PA治療的文獻報道。現(xiàn)報告如下。

1 t－PA治療不良反應研究進展

1.1 出血轉化（hemorrhagic transformation，HT） 靜脈內運用t－PA可通過增加腦缺血位點血管內皮細胞基質金屬蛋白酶－9（matrix metalloproteinase－9，MMP－9）、基質金屬蛋白酶－3（matrix metalloproteinase－3，MMP－3）水平，增加AIS后HT的風險［1］。HT是AIS溶栓治療最常見和最危險的并發(fā)癥，分為瘀點狀出血性梗死（hemorrhagic infarction，HI）和腦實質出血（parenchymal hemorrhage，PH）；癥狀性出血轉化（symptomatic hemorrhagic transformation，SHT）是指血凝塊體積超過梗死區(qū)域的30%，且占位效應明顯（即腦實質出血2型，Parenchymal hemorrhage 2，PH2）導致國際卒中衛(wèi)生組織評分分數(shù)（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）在36h內增加≥4分的腦實質出血，是溶栓治療后主要致死原因［2］。

Salam KA等［4］研究了57例AIS接受t－PA溶栓治療（0.6～0.9mg／kg）的患者，發(fā)現(xiàn)SHT發(fā)生率為1.75%（1／57）。Dharmasaroja等［5］發(fā)現(xiàn)209例泰國AIS患者t－PA溶栓治療后HT的發(fā)生率為18.2%（38／209），SHT占4.3%（9／209）。Butcher等［2］通過對97例AIS患者研究發(fā)現(xiàn)t－PA治療組和安慰劑組HT發(fā)生率均為50%左右，t－PA治療組PH發(fā)生率（11／49）較安慰劑組（4／48）高，而HI發(fā)生率（12／49）較安慰劑組（20／48）有減少的趨勢，并且發(fā)現(xiàn)t－PA治療前彌散加權成像顯示病灶體積越大則PH發(fā)生率越高，溶栓治療后24hPH的患者平均收縮壓、平均舒張壓、平均動脈壓較未發(fā)生HT溶栓治療組均升高，溶栓治療后發(fā)生PH的患者房顫發(fā)生率較HI或未發(fā)生HT者均增高。

Uyttenboogaart等［6］對納入的176例AIS患者進行研究發(fā)現(xiàn)，75例在3～4.5h接受t－PA溶栓治療患者與101例在3h內接受t－PA溶栓治療患者安全性比較差異無統(tǒng)計學意義，且SHT與是否在3～4.5h內接受溶栓治療無關。Christoforidis等［7］對104例溶栓治療患者研究顯示軟腦膜側支形成（Pial collateral formation）、糖尿病病史、血小板計數(shù)＜200 000／μL、溶栓時間窗＜3h與HT的發(fā)生率相關，且血小板計數(shù)＜200 000／μL、溶栓時間窗＞3h與顱內出血是否超過25mL有相關性。

Zhou等［8］對105例漢族AIS患者采用三種不同劑量的t－PA溶栓治療（PA 0.6～0.7mg／kg，0.8mg／kg，0.9mg／kg），發(fā)現(xiàn)根據(jù)歐洲急性卒中研究合作組3評分標準（European Cooperative Acute Stroke Study 3，ECASS 3），SHT的發(fā)生率分別為4.3%、3.2%、3.9%，與t－PA治療劑量無關，但根據(jù)國際神經(jīng)疾病和卒中組織（national institute of neurological disorders and stroke，NINDS）標準評分，SICH發(fā)生率隨t－PA劑量的增加而增高（分別為4.3%、9.7%、9.8%），并指出t－PA不同劑量溶栓治療組SHT和病死率比較差異無統(tǒng)計學意義。

因此，HT發(fā)生率可能與AIS病灶體積、溶栓治療后24 h血壓、房顫病史、溶栓治療時間窗超過4.5h、旁路循環(huán)形成、糖尿病病史、血小板計數(shù)＜200 000／μL存在相關性。

1.2 蛛網(wǎng)膜下腔出血 Chou等［9］報道了1例47歲女性患者AIS接受t－PA溶栓后并發(fā)蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH），其SAH的原因可能為自發(fā)性頸內動脈顱內段至大腦中動脈的動脈剝離。Kocaeli等［10］總結已報道的443例自發(fā)性顱內椎動脈剝離患者臨床特點，患者平均年齡為51.8歲，臨床表現(xiàn)為SAH（79%），缺血性卒中（16%），其他癥狀如非出血性疾病導致頸痛或頭痛等（5%），1.5%的患者同時存在SAH和缺血性卒中癥狀。由于頸動脈、椎動脈顱內段血管剝離是AIS的少見病因，目前在t－PA溶栓治療狹窄的時間窗內診斷頸部或顱內動脈剝離仍是一項巨大挑戰(zhàn)，因為動脈剝離的常見癥狀如頭痛、頸痛常被失語、意識障礙所掩蓋，而SAH的常見原因為動脈瘤破裂出血，因此當AIS患者接受溶栓治療后如果出血SAH，其病因可能主要為動脈瘤破裂出血或顱內動脈剝離［9－11］。

1.3 脊髓血腫 Kim等［12］報道了1例49歲女性AIS后行溶栓治療第2天出現(xiàn)C7～T2脊髓節(jié)段急性前硬膜下血腫的患者，指出AIS患者溶栓治療后頸痛或背痛可能是脊髓血腫形成的首發(fā)癥狀，脊髓血腫形成的預后可能與血腫清除手術時機、脊髓壓迫癥狀嚴重程度、有無SAH相關。Liebkind等［13］報道了1例80歲AIS患者接受t－PA溶栓治療時出現(xiàn)以進行性頸痛為主要癥狀的脊髓硬膜外血腫形成男性患者，指出硬膜外間隙含有的靜脈叢、解剖變異或異?？赡苁怯材ね忾g隙血腫形成的原因。

1.4 顱腔外出血 Fonseca［14］報道了1例49歲男性AIS患者在予以t－PA輸液治療結束后從頸內動脈沿伸到頸部皮下組織的血腫形成，頸內動脈血腫形成原因可能是頸內動脈存在動脈剝離或潛在的輕微外傷對右側頸內動脈產(chǎn)生損傷。Salam等［4］報道的AIS患者t－PA溶栓治療后牙齦出血發(fā)生率為1.8%（1／57）。

1.5 過敏反應和血管性水腫 過敏反應是少見的，需與血管性水腫鑒別［15－16］。Reed等［15］研究了接受t－PA治療的1 686例患者，其中僅3例（＜0.01%）患者血清中形成抗t－PA抗體。Sauer等［16］報道了8例接受2次，1例接受3次溶栓治療，平均治療間隔為10個月，范圍3～48個月的AIS患者，未發(fā)現(xiàn)有過敏反應或其他免疫反應事件發(fā)生。約2%接受t－PA治療的患者會發(fā)生血管性水腫，使用血管緊張素轉化酶抑制劑的患者增加血管性水腫發(fā)生率［15］。由于AIS患者t－PA溶栓治療后形成抗－PA抗體的發(fā)生率＜0.01%，超過1次以上的t－PA溶栓治療仍然有效，但是關于多次溶栓治療后患者HT等不良反應的發(fā)生率仍需進一步研究。

2 t－PA神經(jīng)毒性分子機制

AIS患者缺血腦組織中t－PA活性增加可能導致病灶局部氧化應激加重、腦血管屏障破壞、神經(jīng)元死亡，其可能的分子途徑為［1］：（1）t－PA通過低密度脂蛋白受體相關蛋白（low density lipoprotein receptor－related protein，LRP）和核因子κB（nuclear FactorκB，NF－κB）途徑，上調MMP－9和MMP－3在腦缺血灶含量、加重氧化應激反應，引起腦血管屏障的破壞；（2）t－PA將凋亡始動因子caspase－9轉移到caspase－8，t－PA通過蛋白酶活化受體1（protease－activated receptor 1，PAR－1）誘導NF－KB依賴的MMP－9的表達上調，導致血管和神經(jīng)毒性；（3）通過血小板源性生長因子α受體（platelet－derived growth factor－alpha receptors，PDGFR－α）介導的t－PA活化血小板源性生長因子C（platelet－derived growth factor C，PDGF－C）引起腦血管屏障整合能力缺損，導致腦血管屏障滲透性明顯增加；（4）t－PA通過MMP－9激活N－甲基－D－天冬氨酸受體（N－methyl－D－aspartic acid receptor，NMDAR）引起鈣離子超載，促進谷氨酸能神經(jīng)遞質釋放，導致興奮毒性神經(jīng)元死亡。

3 t－PA誤用研究進展

Chernyshev等［17］的研究顯示接受t－PA溶栓治療的患者中被證實為卒中模擬（stroke mimics，SM）或神經(jīng)影像學陰性的腦缺血（neuroimaging－negative cerebral ischemia，NNCI）患者占21%（106／512），其中SM占14%，NNCI占7%，SM常見病因為癲（38%）、復雜的偏頭痛（37%）、軀體轉化障礙（21%），以及少見病因如無菌性腦膜炎、頸段脊髓硬膜外占位、心源性暈厥；NNCI原因可能是短暫缺血性發(fā)作、t－PA治療后血管快速再通、在神經(jīng)影像學上不能發(fā)現(xiàn)小的梗死灶或未發(fā)現(xiàn)潛在非缺血性病因導致患者SM樣發(fā)作。Tsivgoulis等［18］對539例接受t－PA溶栓治療的AIS患者進行回顧性分析顯示誤診為SM發(fā)生率10.4%（56／539），其中癲、復雜的偏頭痛、軀體轉化障礙發(fā)生率分別為19.6%、19.6%、26.8%，SM較AIS患者年齡輕、平均NIHSS評分低。Chang等的研究顯示CT血管成像顯示動脈粥樣硬化、房顫、年齡＞50歲，局灶性乏力癥狀提示AIS可能性大，而偏頭痛病史、癲、感覺麻木、心前區(qū)疼痛提示SM可能性大，回歸模型顯示局灶性乏力、CT血管成像結果、心前區(qū)疼痛預測AIS準確性為90.2%。Vroomen等［19］對669例AIS溶栓患者進行分析發(fā)現(xiàn)，SM發(fā)生率為4.8%（32／669），50歲以下SM發(fā)生率21%（18／87），50歲以上SM發(fā)生率3%（17／587）。因此，存在AIS高危因素（如動脈粥樣硬化、房顫等）、局灶性乏力癥狀、年齡＞50歲等患者發(fā)作AIS可能性較SM大，而既往有癲、復雜的偏頭痛、軀體轉化障礙等病史、年齡＜50歲、NIHSS評分偏低的患者發(fā)生SM可能性較AIS大。

綜上所述，AIS患者溶栓治療后可能會出現(xiàn)腦梗死后出血轉化、蛛網(wǎng)膜下腔出血、脊髓血腫、頸部血腫、牙齦出血、過敏反應和血管性水腫等不良反應，t－PA的神經(jīng)毒性可能導致腦缺血病灶局部氧化應激加重、腦血管屏障破壞、神經(jīng)元死亡，并且t－PA易誤用于發(fā)生卒中模擬的患者。

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