脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2在冠心病中的研究進(jìn)展

張偉偉，張一娜，遲嘯威

脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（1ipoprotein－associated phospholipase A2，Lp－PLA2）是磷脂酶A2超家族中的一種亞型，也被稱為血小板活化因子乙酰水解酶（PAF－AH），呈非鈣離子依賴性，是一種血管特異性炎癥酶，主要由單核－巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞合成和分泌，水解動(dòng)脈粥樣硬化斑塊部位sn－2位含有多不飽和脂肪?；难趸字?，在血漿中80%與低密度脂蛋白（LDL）結(jié)合，與載脂蛋白（apoB）結(jié)合，15%～20%與高密度脂蛋白（HDL）結(jié)合，其余與極低密度脂蛋白（VLDL）結(jié)合。最初的體外試驗(yàn)［1］證明Lp－PLA2能水解炎性物質(zhì)血小板活化因子（PAF）而被認(rèn)為具有抗動(dòng)脈粥樣硬化（AS）的作用。然而，后來大量體內(nèi)調(diào)查結(jié)果推翻了這一觀點(diǎn)，認(rèn)為它具有致動(dòng)脈粥樣硬化作用［2，3］，原因可能是體外它主要與HDL結(jié)合，而在體內(nèi)主要與致動(dòng)脈粥樣硬化的LDL結(jié)合。循環(huán)中Lp－PLA2與LDL形成LDL－Lp－PLA2復(fù)合物進(jìn)入血管內(nèi)膜，在內(nèi)膜LDL上的卵磷脂被氧化生成氧化卵磷脂，Lp－PLA2水解氧化卵磷脂，生成溶血卵磷脂（Lyso－PC）和氧化型游離脂肪酸（ox－FFA），后二者為促炎介質(zhì)，能刺激產(chǎn)生黏附分子和細(xì)胞因子，促進(jìn)單核細(xì)胞向血管內(nèi)膜聚集，并衍生為巨噬細(xì)胞，吞噬氧化型低密度脂蛋白（ox－LDL）變成泡沫細(xì)胞，最終聚集成AS斑塊。釋放細(xì)胞因子和蛋白酶，降解纖維帽的平滑肌細(xì)胞和膠原基質(zhì)，誘導(dǎo)局部產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs），使斑塊纖維帽變薄，完整性破壞，同時(shí)，聚集的單核巨噬細(xì)胞等進(jìn)一步產(chǎn)生Lp－PLA2，形成惡性循環(huán)，加重斑塊進(jìn)展，斑塊破裂、血栓形成，促發(fā)心血管事件［4］。

Lp－PLA2為血管特異性炎癥因子，不易受全身因素如肥胖／胰島素抵抗，感染和風(fēng)濕性疾病等影響，較傳統(tǒng)的炎癥標(biāo)志物如纖維蛋白原（Fbg）、C反應(yīng)蛋白（CRP）等顯示出與心血管疾病更密切的關(guān)系［5，6］。因此，可能具有更重要的應(yīng)用價(jià)值，近年的研究表明，Lp－PLA2可能應(yīng)用的領(lǐng)域如下。

1 預(yù)測(cè)斑塊易損性，評(píng)價(jià)冠脈病變的活動(dòng)性

急性冠脈事件的發(fā)生主要原因是易損斑塊。如何檢測(cè)易損斑塊對(duì)于降低冠脈事件發(fā)生率至關(guān)重要。最近，Kolodgie等［7］采用抗體染色方法，顯示Lp－PLA2極其顯著地表達(dá)在薄纖維帽斑塊的邊緣，易損、破裂斑塊的壞死核心和巨噬細(xì)胞周圍，相對(duì)弱染色的是非進(jìn)展性病變的斑塊。這些發(fā)現(xiàn)提示，Lp－PLA2能正向調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞凋亡，促進(jìn)斑塊不穩(wěn)定。Lp－PLA2在薄纖維帽斑塊和破裂斑塊中高產(chǎn)出，釋放到血循環(huán)中，可以作為預(yù)測(cè)斑塊易損性的炎癥生物標(biāo)記物。Lp－PLA2的產(chǎn)物L(fēng)yso－LPC和ox－FFA被假定是決定斑塊穩(wěn)定性的關(guān)鍵。Lp－PLA2濃度水平能反映冠脈病變活動(dòng)性，有助于病情判斷。Lp－PLA2的變化可作為血管炎癥的標(biāo)志物，評(píng)價(jià)炎癥反應(yīng)程度，反映了斑塊穩(wěn)定性，評(píng)價(jià)病變活動(dòng)性。

2 獨(dú)立的預(yù)測(cè)冠脈事件或其他不良心血管事件

多個(gè)流行病學(xué)研究顯示，在人體血漿Lp－PLA2水平與總膽固醇（TC）、LDL、Fbg、apoB呈正相關(guān)，而與HDL呈負(fù)相關(guān)，與年齡、體重指數(shù)（BMI）、吸煙、血壓、三酰甘油（TG）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）及CRP無明顯的關(guān)聯(lián)［8］。盡管性別、種族及國(guó)家有很大變異，基礎(chǔ)疾病不同或有無，多變量分析后，高水平的Lp－PLA2與心血管事件的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，呈劑量依賴性。它獨(dú)立于常規(guī)的危險(xiǎn)因素，可作為冠心病的一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防［8］。

大量前瞻性研究顯示，Lp－PLA2高水平與心血管事件的高風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)。在MONICA［9］研究中，934名健康45歲～64歲德國(guó)男性，其中患有冠脈事件的人群Lp－PLA2平均水平顯著升高，在控制了傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素和CRP后，Lp－PLA2水平的標(biāo)準(zhǔn)差每升高1，未來發(fā)生冠心病事件的可能性就增加37%。高水平Lp－PLA2（＞290.8μg／L）和高水平CRP（＞3mg／L）聯(lián)合顯著增加未來發(fā)生冠脈事件的風(fēng)險(xiǎn)，成為識(shí)別高危病人的補(bǔ)充。WOSCOPS［2］是一個(gè)用來評(píng)估普伐他汀在高膽固醇血癥蘇格蘭男性中應(yīng)用的試驗(yàn)，在校正年齡、收縮壓、血脂等危險(xiǎn)因子和高敏C反應(yīng)蛋白（hs－CRP）、Fbg、WBC等炎性標(biāo)記物后，Lp－PLA2水平的最高五分位數(shù)與最低五分位數(shù)相比發(fā)生CHD風(fēng)險(xiǎn)高兩倍多，證明了Lp－PLA2為強(qiáng)有力的炎癥標(biāo)志物。ARIC［10］是一個(gè)為期6年的前瞻性隊(duì)列研究，對(duì)象是12 819例美國(guó)健康中年男女，僅在LDL水平＜130mg／dL時(shí)，Lp－PLA2與CRP水平升高組具有發(fā)生CHD事件的高風(fēng)險(xiǎn)，調(diào)整CRP后冠心病事件風(fēng)險(xiǎn)仍顯著增加，Lp－PLA2與CRP均與冠心病獨(dú)立的顯著相關(guān)。在調(diào)整了LDL后，Lp－PLA2的危險(xiǎn)預(yù)測(cè)能力顯著減弱。Rotterdam研究［11］是前瞻性隊(duì)列研究，研究群體是年齡大于55歲的冠心病者和對(duì)照組健康人群，采用Cox風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型分析，校正了傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素和炎癥標(biāo)志物后，無論膽固醇水平高低，Lp－PLA2活性最高四分位數(shù)與最低四分位數(shù)相比冠心病事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，提示Lp－PLA2與發(fā)生冠心病事件風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)。Brilakis等［12］結(jié)合冠脈造影評(píng)價(jià)冠脈病變程度，證明 了-高-水-平-的-Lp－PLA2-與-發(fā)-生-不-良-事件高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，每SD的危險(xiǎn)比（HR）是1.28（95%CI：1.06～1.54，P＝0.009），獨(dú)立于傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素和CRP，在調(diào)整了多變量后仍然顯著。

血漿Lp－PLA2活性與其濃度呈正相關(guān)（r＝0.8 6）［13］。Lp－PLA2的量和活性都能很好地預(yù)測(cè)心血管事件風(fēng)險(xiǎn)［14］。Lp－PLA2量及活性比較，目前更喜歡用Lp－PLA2量，因?yàn)樗歇?dú)立的預(yù)測(cè)價(jià)值，能更廣泛的預(yù)測(cè)不良血管事件，易通過商業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定法測(cè)得。

3 判斷病變嚴(yán)重程度

Erik Berg Schmidta等［15］對(duì)291例患者行冠脈造影結(jié)果進(jìn)行分類，0支、1支、2支、3支血管病變組Lp－PLA2水平分別為205μg／L、217μg／L、217μg／L、230μg／L。因此，可看出三支血管病變組比沒有冠心病組水平明顯升高。在調(diào)整了血脂、年齡和體重指數(shù)后仍具有顯著的意義。

Brilakis等［12］根據(jù)冠脈造影結(jié)果分類為無病變組、弱病變組（10%～50%狹窄組），在三支主干血管中分別有1支、2支、3支血管狹窄至少50%，在無病變組均值是223μg／L，有輕度冠心病組是248μg／L，在1支、2支、3支病變組分別是243μg／L、251μg／L、263μg／L。在更廣泛的病變組水平更高，但在調(diào)整了臨床和血脂后，這個(gè)發(fā)現(xiàn)不再具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

余華等［16］不穩(wěn)定型心絞痛組和心肌梗死組Lp－PLA2活性均顯著高于正常對(duì)照組（P＜0.05）。但不穩(wěn)定型心絞痛和心肌梗死兩組之間并沒有差別，Lp－PLA2活性隨著冠脈病變支數(shù)和Gensini積分的增加而升高。Lp－PLA2活性能反應(yīng)冠脈病變的穩(wěn)定性，與冠脈病變嚴(yán)重程度有關(guān)。劉甲興等［17］發(fā)現(xiàn)Lp－PLA2活性越高，冠脈病變嚴(yán)重程度越重，兩者明顯相關(guān)。

4 識(shí)別殘余風(fēng)險(xiǎn)

盡管心血管病患者給予他汀類藥物，抗血小板藥等積極治療，患者仍有很高的殘余風(fēng)險(xiǎn)。越來越多的文獻(xiàn)表明，Lp－PLA2識(shí)別高心血管病風(fēng)險(xiǎn)人群的殘余風(fēng)險(xiǎn)的能力。

PROVE IT TIMI－22［18］試驗(yàn)給予急性冠脈綜合征患者早期降低血LDL，盡管血漿膽固醇水平降低，22.4%患者LDL達(dá)1.6mmol／L，隨訪兩年半發(fā)生急性冠脈綜合征和猝死的危險(xiǎn)仍然很高，發(fā)生率是五分之一，早期用Lp－PLA2進(jìn)行危險(xiǎn)分層意義不大。但在大劑量他汀類藥物治療急性冠脈綜合征30d后，Lp－PLA2水平較高組再發(fā)心血管事件的危險(xiǎn)性升高。在校正多種變量后，兩者顯著獨(dú)立相關(guān)。2006年AHA／ACC更新了冠脈及其他血管疾病的二級(jí)預(yù)防的標(biāo)準(zhǔn)，推薦繼續(xù)應(yīng)用2004年ATPⅢ對(duì)于極高?；颊咭獙DL降到70mg／dL以下的標(biāo)準(zhǔn)，并提出是否可以用炎癥標(biāo)志物如CRP、Lp－PLA2識(shí)別高?；颊?，即那些已通過積極治療LDL＜100mg／dL但仍可能有大量的殘余風(fēng)險(xiǎn)者。

5 進(jìn)行危險(xiǎn)分層的再分類

目前的檢測(cè)方法常低估心血管病的風(fēng)險(xiǎn)，尤其在中等危險(xiǎn)組的患者（即有兩個(gè)以上傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素或10年Framingham危險(xiǎn)積分是10%～20%），Lp－PLA2的檢驗(yàn)特別適用于有中等危險(xiǎn)組的患者［19］，用于高風(fēng)險(xiǎn)患者的再分層進(jìn)行二級(jí)預(yù)防。美國(guó)食品藥品管理局（FDA）已批準(zhǔn)了測(cè)定Lp－PLA2的量來篩選心血管事件的高風(fēng)險(xiǎn)人群，但尚需大型的臨床試驗(yàn)來證實(shí)量和活性哪種方法更有效。FDA確認(rèn)Lp－PLA2的量＞235μg／L定義為增高，＜200μg／L定義為低水平，200μg／L～235μg／L定義為臨界增高。有中等危險(xiǎn)且Lp－PLA2的水平大于2 0 0 ng／mL被再歸類為有CHD的高危因素，有冠心病或其等位證者并且伴L(zhǎng)p－PLA2水平大于200μg／L考慮為極高風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)Lp－PLA2水平，結(jié)合患者的臨床資料，進(jìn)行心血管風(fēng)險(xiǎn)分層，確立治療方案。

6 評(píng)價(jià)治療效果

盡管目前FDA并未允許Lp－PLA2作為直接的治療靶目標(biāo)，要強(qiáng)調(diào)的是Lp－PLA2的水平治療前后的差別可以反應(yīng)病情的變化。

雖然大部分研究支持Lp－PLA2作為一個(gè)獨(dú)立的冠心病的危險(xiǎn)標(biāo)志物。但是一些研究則持有不同觀點(diǎn)，WHS［20］研究是一隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的前瞻性巢式研究，隨訪3年健康中年婦女，觀察發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。發(fā)現(xiàn)心血管事件組與對(duì)照組相比，Lp－PLA2水平顯著升高，在多變量分析后，不再有統(tǒng)計(jì)意義。研究者認(rèn)為L(zhǎng)p－PLA2不是婦女心血管風(fēng)險(xiǎn)強(qiáng)預(yù)測(cè)指標(biāo)?？紤]與研究群體數(shù)量較小，對(duì)象是女性有關(guān)，需要大型試驗(yàn)來進(jìn)一步明確。

7 小 結(jié)

從炎癥角度出發(fā)，對(duì)于識(shí)別潛在高風(fēng)險(xiǎn)人群并且為新一種治療升高的Lp－PLA2水平能預(yù)測(cè)增加的冠脈事件風(fēng)險(xiǎn)，獨(dú)立于傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素與CRP、WBC等炎性標(biāo)志物?？梢栽缙诎l(fā)現(xiàn)易損斑塊，識(shí)別殘余風(fēng)險(xiǎn)。識(shí)別潛在高風(fēng)險(xiǎn)人群，進(jìn)行危險(xiǎn)再分層，特別是對(duì)于中危組患者，早期干預(yù)，積極治療，降低心血管疾病的發(fā)病率及死亡率具有重要價(jià)值。以上面論述為基礎(chǔ)，新一種藥物Darapladib特異性的抑制Lp－PLA2，進(jìn)而降低心血管事件，目前正在試驗(yàn)階段，有望成為一種新的治療途徑。

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