Hcy與腦梗死的臨床商榷

符利鋒，Yihyun Kwon，杜俊芳，何 佳，趙建國

目前我國腦血管病發(fā)病率及死亡率逐年升高，越來越多的研究結(jié)果表明，高同型半胱氨酸（Hcy）血癥與腦卒中的發(fā)生和發(fā)展關(guān)系十分密切，血漿Hcy水平輕至中度增高是腦卒中的獨(dú)立危險因素之一［1］，而高Hcy導(dǎo)致腦卒中的主要途徑是損傷血管［2］。面對這一既定的主要危險因素，由于很多原因使之長期不能應(yīng)用于臨床。導(dǎo)師趙建國教授針對這一現(xiàn)象，將其主要原因總結(jié)為：①血Hcy檢測未納入醫(yī)保；②臨床醫(yī)生對其了解不夠；③血Hcy標(biāo)準(zhǔn)值及化驗試劑的不統(tǒng)一；④用藥無明確標(biāo)準(zhǔn)甚至出現(xiàn)用藥后不降反升的現(xiàn)象，并且為解決這些原因在全國范圍進(jìn)行Hcy的宣講活動、多次呼吁將同型半胱氨酸檢測納入常規(guī)體檢范圍等。

1 Hcy對血管的危害

研究顯示，同型半胱氨酸在血漿中可以自身氧化，生成同型胱氨酸、同型半胱氨酸混合性二硫化物和同型半胱氨酸硫內(nèi)酯［3］。在硫基氧化過程中，產(chǎn)生 H2O2、OH-和超氧陰離子（O2-）等活性氧物質(zhì)（ROS）。H2O2易于穿過細(xì)胞膜，并氧化某些酶的關(guān)鍵巰基，使其滅活，從而介導(dǎo)內(nèi)皮功能損傷。OH-可以使胞質(zhì)中的某些酶和膜蛋白交聯(lián)生成二聚體或更大的聚合物使其失去活性并導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能損傷［4］。O2-可加劇低密度脂蛋白的氧化反應(yīng)［5］，從而損傷并導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能異常甚至死亡。另外有動物實驗發(fā)現(xiàn)同型半胱氨酸與動脈平滑肌細(xì)胞（VSMC）的增殖有關(guān)，同型半胱氨酸可以使平滑肌細(xì)胞周期素D1和A（cyclinD1A）的mRNA的表達(dá)增加，細(xì)胞DNA合成增加，促進(jìn)VSMC迅速增殖。血管平滑肌細(xì)胞增殖一方面使血管內(nèi)皮膠原積蓄增加；另一方面使正常血管的微纖維缺失或聚集紊亂，引起彈性蛋白／膠原比例下降，血管壁增厚，血管結(jié)構(gòu)破壞，血管重構(gòu)，從而引起體循環(huán)血管阻力增加，而且Hcy還可影響血脂的代謝，促使動脈粥樣硬化進(jìn)而導(dǎo)致腎動脈硬化和腎功能受損［6］，從而使血壓升高，又可使Hcy增加，形成惡性循環(huán)。

2 Hcy的普及問題

2.1 臨床醫(yī)生對Hcy的重視度不夠 自MeCully于1969年首次向外界公布造成心腦血管疾病的真正原因不是脂代謝紊亂而是血中Hcy過高后，一直未受到人們重視。直到1995年第一屆Hcy國際學(xué)術(shù)會議的召開才正式被醫(yī)學(xué)界所接受。近10年由于腦血管較高的發(fā)病率及死亡率，越來越多的研究結(jié)果顯示，Hcy是腦血管病的一個新的重要的獨(dú)立的危險因素。盡管如此，基于這些研究僅限于科研，仍然沒有引起廣大臨床醫(yī)生的重視。

2.2 血Hcy的檢測方法及標(biāo)準(zhǔn)范圍 血Hcy的檢測難以在基層醫(yī)院開展的重要原因是Hcy的檢測方法復(fù)雜、檢測試劑成本較高、對檢測儀器的技術(shù)要求高。血Hcy不穩(wěn)定，血液離體后紅細(xì)胞仍可不斷地釋放Hcy到細(xì)胞外液中，抽血后1h～2h內(nèi)應(yīng)盡快離心，將血漿或血清分離取出，分離后的血清（漿）可在4℃存放1d～7d，長期保存須置于-20℃，有條件的實驗室可采血后冰浴保存。因此，在普通實驗室及基層醫(yī)院普查比較困難。但是隨著檢測技術(shù)的發(fā)展，近年發(fā)展起來的酶循環(huán)法是目前測定Hcy的臨床常用方法，是可用于自動生化分析儀的一種新技術(shù)，它使Hcy檢測更加快速、方便。有研究顯示，該方法與HPLC法相關(guān)性良好，擬合度達(dá)98%，目前正被國內(nèi)外廣泛采用。由于可利用現(xiàn)有設(shè)備檢測，無需樣本預(yù)處理，且試劑較為經(jīng)濟(jì)，可以在基層醫(yī)院開展，是推廣普及Hcy檢測的較佳方法。隨著檢測方法的進(jìn)步，2006年，美國AHA和ASA發(fā)布“對于缺血性腦卒中和短暫腦缺血發(fā)作患者的卒中預(yù)防指南”，重新界定了高Hcy血癥的值，即Hcy≥10μmol／L即為高Hcy血癥。

2.3 血Hcy的檢測費(fèi)用未納入醫(yī)保范圍 由于Hcy的檢測費(fèi)用較高，屬于非醫(yī)保檢測項目，絕大部分患者不愿自費(fèi)檢查，無疑使血Hcy的檢測運(yùn)用于臨床更加困難，不利于Hcy在廣大醫(yī)院尤其是基層醫(yī)院的普及。目前國內(nèi)部分地區(qū)將其納入醫(yī)保范圍，但在全國大部分地區(qū)還沒有被納入醫(yī)保。

2.4 血Hcy值的影響因素 跟隨導(dǎo)師在臨床治療中發(fā)現(xiàn)某些患者的血Hcy值很難控制在正常范圍之內(nèi)，補(bǔ)充B族維生素后不降反升。于是通過臨床總結(jié)以及查閱資料，發(fā)現(xiàn)影響同型半胱氨酸代謝的因素很多。如遺傳因素、營養(yǎng)因素、藥物因素、疾病因素等。

2.4.1 遺傳因素 主要因為Hcy代謝過程中所需要的幾種關(guān)鍵酶發(fā)生基因突變或其活性受損所致。比如編碼亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）的基因，參與維生素B12甲基化合成酶及CBS合成的基因缺陷，均可引起高Hcy血癥。

2.4.2 飲食或營養(yǎng)因素 各種因素引起Hcy代謝所需的輔助因子（葉酸、維生素B6、維生素B12等）缺乏，可導(dǎo)致Hcy水平升高。有研究認(rèn)為，長期吸煙，飲酒，飲用咖啡，飲食中蛋氨酸含量過高均會引起血漿Hcy升高。

2.4.3 藥物因素 研究顯示許多藥物可以引起Hcy水平增高［7］，如抗驚厥藥、茶堿、異煙肼等［8］。

2.4.4 疾病因素 高Hcy與許多疾病的發(fā)生有密切關(guān)系如：外科［9，10］、內(nèi)科［11-13］、婦科［14］、兒科［15］、神經(jīng)科［16，17］、眼科［18］等。

3 高Hcy的治療

導(dǎo)師在臨床中根據(jù)患者的實際情況如血Hcy值、性別、年齡、病情等，在調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)、積極治療原發(fā)病的基礎(chǔ)上給予適量的B族維生素治療，多數(shù)能取得較好的療效。我們在治療中發(fā)現(xiàn)對于Hcy不是很高的患者，無需藥物治療，可通過培養(yǎng)健康的生活方式及加強(qiáng)富含葉酸的飲食如綠色蔬菜、谷物等即可實現(xiàn)降低血Hcy的目的；對于葉酸的用量，目前醫(yī)院用“葉酸片”規(guī)格為5mg，每天1片即可，多用無益，而且還會產(chǎn)生拮抗問題，如長期服用大劑量葉酸可影響鋅代謝、引起VitB12缺乏，故臨床使用應(yīng)注意其劑量和時間，不可盲目濫用。

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