醋甲唑胺片致Stevens-Johnson綜合征

閆 成，薛洪源，蔡長春（解放軍白求恩國際和平醫(yī)院藥劑科，河北 石家莊 050082）

1 臨床資料

患者，男性，33歲，主因右眼被石頭砸傷1 d，以“右眼鈍挫傷”于2011年3月14日入院，既往體健，否認肝炎、結(jié)核等傳染病史，否認糖尿病、高血壓、冠心病等慢性病史，否認食物、藥物過敏史。查體：神志清楚，精神可，右眼上瞼可見一長約2.5 cm橫行傷口，已簡單縫合，右眼瞼腫脹，眼球睫狀充血，虹膜震顫，晶體透明，眼底模糊，無出血及滲出。左眼未見異常。指測雙眼眼壓正常。入院后給予妥布霉素地塞米松滴眼液、普拉洛芬滴眼液、氧氟沙星眼膏點右眼，擇期手術(shù)治療。3月18日患者訴右眼脹痛，查裂隙燈，右眼球結(jié)膜混合充血，角膜水腫霧狀渾濁，測眼壓：右10/4 = 43.38 mm Hg，左5.5/7 =12.23 mm Hg，考慮繼發(fā)性青光眼，給予口服醋甲唑胺片（杭州澳醫(yī)保靈藥業(yè)有限公司，每片25 mg，批號100801）25 mg，tid，20%甘露醇250 mL靜滴，bid，馬來酸噻嗎洛爾滴眼液0.1 mL，bid點右眼，布林佐胺滴眼液0.1 mg，tid點右眼。3月28日停用醋甲唑胺片及甘露醇，行右眼鞏膜下鞏膜咬切術(shù)，圍術(shù)期給予頭孢替安2 g，bid靜滴預(yù)防感染。4月1日下午，患者出現(xiàn)面頸部皮疹，夜間皮疹波及全身，表現(xiàn)為紅斑、丘疹，散在分布，癢感明顯，考慮藥物過敏。停頭孢替安，給予鹽酸西替利嗪分散片10 mg，qd口服，爐甘石洗劑外用。治療2 d，皮疹逐漸加重，并出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高37.4 ℃。4月3日轉(zhuǎn)入皮膚科治療，查體：面部可見密集分布指甲蓋大小紅斑，中央有米粒大小水皰，口唇可見糜爛面，口腔內(nèi)側(cè)黏膜缺失，可見紅色糜爛面，雙側(cè)眼瞼可見較多黃色分泌物，雙眼結(jié)膜充血，軀干及上肢可見數(shù)個豆粒大小水腫性紅斑，中央顏色較深，部分中央有水皰，呈虹膜狀。給予甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg，qd靜滴治療。4月5日患者又有新起皮疹，面部出水皰、大皰，雙手出現(xiàn)密集紅斑、水皰，陰囊出現(xiàn)糜爛和滲出，伴發(fā)熱、頭痛、乏力，體溫最高38.8 ℃。甲潑尼龍琥珀酸鈉加量為80 mg，qd。4月9日查房，患者自訴昨夜有“爆炸樣發(fā)熱”，晨起體溫38.5 ℃，查體：面部可見密集分布指甲蓋大小紅斑，額頭上有糜爛面，口唇可見較厚黑色結(jié)痂，口腔內(nèi)側(cè)黏膜缺失，可見紅色糜爛面，雙眼瞼分泌物較前減少，雙眼結(jié)膜充血，軀干及上肢紅斑、水皰融合，水皰松弛，整個表皮松解，下肢可見散在指甲蓋及豆粒大小紅斑，中央有水皰，陰囊可見彌漫性糜爛面，伴滲出，雙足底可見大皰?？紤]患者皮疹仍在加重，甲潑尼龍琥珀酸鈉加量為250 mg，qd，同時給予補鉀、補鈣、保護胃黏膜，靜滴人免疫球蛋白20 g·d-1，共4 d，并給予周身覆蓋紫草油紗條。血常規(guī)示：白細胞7.08×109·L-1，中性粒細胞百分數(shù)78.7%，患者大面積表皮松解，軀干出現(xiàn)糜爛面和滲出，體溫高，感染嚴重，分泌物結(jié)果回報：表皮葡萄球菌，考慮可疑頭孢及磺胺類藥物過敏，給予鹽酸去甲萬古霉素0.8 g，bid靜滴抗感染治療。4月15日查房，患者精神、飲食可，訴背部皮膚潮濕，無法平躺，體溫最高37.5 ℃，查體可見面部彌漫性脫屑，雙眼結(jié)膜充血好轉(zhuǎn)，軀干存在融合暗紅斑，其上散在水皰，背部及前胸可見大小不等的糜爛面，背部糜爛面仍潮濕，有黃色滲出物，下肢可見暗紅斑，其上散在水皰，雙手足水皰干癟，皮疹較前好轉(zhuǎn)。4月21日患者訴全身皮疹干燥結(jié)痂，查體：面部可見正常皮膚，周圍有鱗屑，軀干及背部可見干燥性鱗屑，陰囊皮疹已干燥結(jié)痂，皮疹明顯消退，患者出院。

2 討論

患者體健，無既往病史及藥物過敏史，回顧病程，與此次ADR事件具有時間相關(guān)性的藥物有醋甲唑胺、甘露醇、頭孢替安以及各種局部眼藥。因滴眼液及眼膏的作用具有較強區(qū)域局限性，不良反應(yīng)亦多發(fā)生于眼區(qū)局部，故排除其應(yīng)用致全身性過敏反應(yīng)的可能性。甘露醇的半衰期約100 min，體內(nèi)清除快，且未見甘露醇引起類似ADR的報道。醋甲唑胺說明書中提到對磺胺少見的嚴重反應(yīng)會造成死亡，包括Stevens-Johnson綜合征（Stevens-Johnson syndrome，SJS）、表皮溶解性壞死等，屬于已知的不良反應(yīng)，尚未見國內(nèi)文獻報道；醋甲唑胺的半衰期為14 h，3 d后體內(nèi)仍有藥物殘留。該患者年輕時曾口服和輸注過頭孢類抗生素，未發(fā)現(xiàn)過敏反應(yīng)，但既往未服用過磺胺類藥物，本次入院服用醋甲唑胺片10 d，停藥第3天出現(xiàn)皮疹等過敏反應(yīng)，考慮醋甲唑胺引起遲發(fā)性過敏反應(yīng)可能性大，不排除頭孢替安與醋甲唑胺因未知的相互作用導(dǎo)致ADR發(fā)生的可能性。

醋甲唑胺是含有磺酰胺基的碳酸酐酶抑制劑，臨床上以口服給藥用于治療青光眼及眼科術(shù)后降眼壓，其主要的不良反應(yīng)包括：肝腎損害、低鉀血癥、酸中毒、腎結(jié)石等，這與其在肝腎分布濃度高、促進K+排泄、抑制HCO3-生成、減少枸櫞酸分泌等因素有關(guān)。其他不良反應(yīng)還有惡心、厭食、感覺異常、疲乏、皮膚潰爛等[1-3]。醋甲唑胺相關(guān)的SJS最先由Flach AJ等[4]于1995年報道，1997年Shiraoki S等又報道了發(fā)生在日本的4例患者，SJS均發(fā)生于患者初次應(yīng)用醋甲唑胺2周以后，劑量為每天75 mg或100 mg。出現(xiàn)紅斑后，皮膚及黏膜的病變迅速發(fā)展并擴散至全身，甚至延續(xù)到停用醋甲唑胺和開始潑尼松龍治療以后。在應(yīng)用潑尼松龍期間，皮膚及黏膜的破損逐漸發(fā)展為大皰，自發(fā)性破裂，最后干燥結(jié)痂或糜爛[5]，本例患者的發(fā)病過程與文獻報道一致。遲發(fā)性細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)被認為是藥源性SJS的主要發(fā)病機制[6]。目前從臨床、組織病理及細胞免疫研究發(fā)現(xiàn)，SJS是通過藥物或其他抗原引起人類組織相容性復(fù)合物Ⅰ限制性表達而激發(fā)細胞毒性T細胞引起的特性變態(tài)反應(yīng)，最后導(dǎo)致角質(zhì)細胞凋亡[7]。有研究發(fā)現(xiàn)HLA-B等位基因與SJS的強相關(guān)性，顯示該疾病存在基因易感性[8-10]。目前關(guān)于醋甲唑胺致SJS的病例報道較少，主要發(fā)生于日本、韓國等亞裔人群，Kim SH等[11]學(xué)者的研究表明，HLA-B＊5901與醋甲唑胺誘發(fā)的SJS在日韓等亞裔人群具有強相關(guān)性，提示對HLA-B＊5901易感基因進行檢測也許可以預(yù)測醋甲唑胺誘發(fā)的此類ADR。

醋甲唑胺引起不良反應(yīng)的類型和嚴重程度報道不一，這可能與患者狀況、給藥方法、聯(lián)合用藥、不良反應(yīng)的預(yù)防和處理是否及時等因素有關(guān)。作為一種嚴重的累及全身皮膚黏膜的少見疾病，SJS具有起病急、病情重、進展快等特點，早期明確診斷、及時治療至關(guān)重要[12]。該病例提示我們，在臨床應(yīng)用醋甲唑胺前應(yīng)詳細詢問患者的用藥史及過敏史，有條件的機構(gòu)可以進行HLA-B＊5901基因檢測，評價患者是否適合使用，避免同時應(yīng)用阿托品、水楊酸類、苯巴比妥、苯妥英鈉、糖皮質(zhì)激素等可能影響藥物療效或誘發(fā)不良反應(yīng)的藥物，開始用藥后，應(yīng)密切關(guān)注藥物反應(yīng)，當患者出現(xiàn)紅斑、皮疹等過敏樣反應(yīng)時，應(yīng)立即停用可疑藥物，輕癥者內(nèi)服抗組胺制劑，加強外用治療；重癥者臥床休息，除抗組胺、激素、免疫抑制劑等全身治療外，有黏膜損害者，還應(yīng)加強護理，積極支持治療，維持水、電解質(zhì)平衡，補充營養(yǎng)，預(yù)防感染及眼部損害等并發(fā)癥，促進患者早日康復(fù)[13]。

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