老年非小細(xì)胞肺癌患者化療藥物治療進(jìn)展

尹 月，邱新野，劉澤源（.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院藥學(xué)部，北京 0007；.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院藥學(xué)中心，北京00069）

肺癌已經(jīng)成為全球發(fā)病率及死亡率較高的惡性腫瘤之一。約60%晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者確診時超過65歲，70歲以上患者占30%～40%[1]。將70歲作為老年NSCLC患者年齡標(biāo)準(zhǔn)已得到WHO的認(rèn)同，并已達(dá)成共識。隨著人口老齡化進(jìn)程的加速，70歲以上老年人肺癌發(fā)病率也在不斷增加，NSCLC占全部肺癌的80%～85%。老年NSCLC的臨床突出特點(diǎn)是并發(fā)其他疾病較多，如糖尿病、心血管病、慢性氣道阻塞性疾病等。除此之外，還要兼顧患者的年齡、體能狀況、營養(yǎng)狀況以及精神狀況等。Clement等[2]分析了231名PS評分好、器官功能好，接受化療、放療及放化療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對于老年組患者影響生存的主要因素為：病變的范圍、血紅蛋白、疾病進(jìn)展時間（TTP）、合并癥，而并非年齡；在各年齡組，除了腎臟毒性在老年組會更大外，余治療的毒性并無明顯差異，因此，老年患者可以安全耐受化療，年齡不是化療禁忌證。

65%以上NSCLC 患者確診時已屬Ⅲ～Ⅳ期而喪失了手術(shù)機(jī)會，使化療成為重要的治療手段，雖然化療對老年晚期NSCLC的結(jié)果總體療效欠佳，但與最佳支持治療相比可以緩解病變進(jìn)展，延長生存期，提高生活質(zhì)量[3]。臨床對老年NSCLC患者常用的治療方案有第三代化療藥物的單藥，非鉑類藥物聯(lián)合化療、鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療以及分子靶向治療等。

1 單藥化療方案

單藥化療是非小細(xì)胞肺癌主要的臨床治療方法之一。不過，由于許多經(jīng)典藥物的細(xì)胞毒性較大，如順鉑，老年患者用藥應(yīng)該謹(jǐn)慎。目前，已有多個臨床試驗(yàn)[3-4]證實(shí)一些易耐受的化療藥物如長春瑞濱、紫杉醇、吉西他濱、培美曲塞在延長老年晚期NSCLC患者生存期和改善生活質(zhì)量方面要優(yōu)于最佳支持治療。

1.1 長春瑞濱

Devlin等[5]報道了長春瑞濱單藥方案可延長老年NSCLC患者中位生存期（MST），提高1年生存率，但與含鉑類兩藥聯(lián)合化療方案相比，卻沒有延長總生存時間。Kanard等[6]對老年晚期NSCLC患者應(yīng)用口服長春瑞濱的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，也取得了較好的療效及較低的毒副作用，中位生存時間為7.5個月，雖總有效率低于靜脈給藥，但長春瑞濱口服給藥方便，相關(guān)的不良反應(yīng)輕微，在部分老年NSCLC患者的維持治療上，口服長春瑞濱有望作為靜脈應(yīng)用的代替方案，可以延緩病情的進(jìn)展、延緩生活質(zhì)量下降。由于該藥較其他第三代細(xì)胞毒性藥物的有效率相對較低，目前臨床上較少選用長春瑞濱作為一線治療方案，而常將其作為進(jìn)展期的二線選擇方案。

1.2 紫杉類藥物

紫杉類藥物對老年非小細(xì)胞肺癌患者具有較好的耐受性和治療效果。Rossi D等[7]報道，27例70歲以上NSCLC患者（ⅢB/Ⅳ期）使用紫杉醇（80 mg·m-2，第1，8，15天，每4周1次）方案治療，平均進(jìn)展時間為5個月，平均生存時間12個月。7例出現(xiàn)乏力，1例出現(xiàn)過敏反應(yīng)，無其他的3/4級毒性反應(yīng)。

Lilenbaum等[8]采用多西他賽30 mg·m-2每周或75 mg·m-2每3周方案一線治療70歲以上或PS為2分的晚期NSCLC患者。在一項(xiàng)多中心隨機(jī)Ⅱ期研究中，每周方案與常規(guī)方案的有效率相似，每周方案在生存方面顯示更大的優(yōu)勢（MST 6.7個月vs 3.5個月），并且患者生活質(zhì)量不受治療影響。因此，多西他賽每周方案也是治療老年晚期NSCLC不錯的選擇。

1.3 吉西他濱

吉西他濱單藥化療方案在老年晚期NSCLC患者中的療效肯定，其耐受性與年輕人相比無明顯差異，有文獻(xiàn)報道單藥有效率為18%～38%[9]，不良反應(yīng)可預(yù)見并可耐受。Martoni A等[10]對46例年齡≥70歲的ⅢB～Ⅳ期NSCLC患者進(jìn)行了臨床研究，吉西他濱第1、8、15天應(yīng)用（1000 mg·m-2），每28天為一周期，總有效率為21.7%，中位生存期8.4個月。Ⅲ度白細(xì)胞減少為19.0%，非血液學(xué)毒性少見，無Ⅳ度骨髓抑制。勞逸等[11]報道吉西他濱單藥治療老年晚期NSCLC療效與聯(lián)合順鉑方案療效無顯著差異，且老年人對于聯(lián)合化療的耐受性略遜于年輕人，主要與化療的毒副反應(yīng)有關(guān)。應(yīng)用細(xì)胞毒藥物后，老年人的骨髓再生能力可能較年輕人更為緩慢或遲鈍，因此會表現(xiàn)為更多的Ⅲ/Ⅳ度的骨髓抑制反應(yīng)，導(dǎo)致生活質(zhì)量明顯降低，故對于老年NSCLC患者推薦使用單藥吉西他濱化療，是目前臨床上最常選用的化療方案。

1.4 培美曲塞

培美曲塞是多靶點(diǎn)的葉酸拮抗劑，通過干擾細(xì)胞復(fù)制過程中葉酸代謝途徑而發(fā)揮抗腫瘤作用。一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究[12]已證實(shí)培美曲塞在一線、二線化療中療效不劣于吉西他濱等第三代細(xì)胞毒藥物，在此研究中，老年人（≥70歲）和成年人（＜ 70歲）的整體存活率和給藥劑量強(qiáng)度相似，在給予培美曲塞治療的患者中兩組亦無顯著差異。對于PS評分好的老年NSCLC患者，培美曲塞單藥治療是一種可行的選擇，也是目前標(biāo)準(zhǔn)的治療方案[13]，但臨床上多會考慮患者的經(jīng)濟(jì)問題，而選用費(fèi)用相對較低的吉西他濱治療方案，將培美曲塞用于該患者進(jìn)展期時的化療方案。

2 聯(lián)合化療

2.1 非鉑類藥物的聯(lián)合化療

近年來，由于第三代抗腫瘤藥物在老年NSCLC患者的有效性及耐受性良好，非鉑類藥物的聯(lián)合治療受到關(guān)注，在NCCN指南中明確提出成年人宜選用聯(lián)合化療方案以達(dá)到更高的有效率，研究較多的是長春瑞濱聯(lián)合吉西他濱以及吉西他濱聯(lián)合紫杉醇/多西他賽。Kawamura等[14]研究發(fā)現(xiàn)，與吉西他濱或紫杉醇單藥化療相比，吉西他濱與紫杉醇聯(lián)合化療可延長老年NSCLC患者中位生存期（MST），提高1年生存率，明顯延緩癥狀的發(fā)展，提高生活質(zhì)量，但與單藥方案相比毒性有所增加。臨床上少數(shù)老年患者可以耐受，故選擇化療方案的同時要權(quán)衡化療帶來的收益情況與化療帶來的毒性反應(yīng)情況?？傊?，用最小的劑量達(dá)到最大的緩解率，提高老年患者的生活質(zhì)量，減少痛苦，是老年癌癥患者的化療目的。而意大利老年肺癌的多中心研究小組的Ⅲ期隨機(jī)對照臨床研究[15]卻有不同結(jié)論，對于老年患者，聯(lián)合化療不一定優(yōu)于單藥化療。該研究將707例老年ⅢB、Ⅳ期NSCLC患者隨機(jī)分為3組，分別給予長春瑞濱（NVB，30 mg·m-2），吉西他濱（GEM，1200 mg·m-2），以及長春瑞濱（NVB，25 mg·m-2）+吉西他濱（GEM，1000 mg·m-2）化療，所有藥物均為第1、8天給藥，3周為1周期，最多6個周期。結(jié)果表明，客觀緩解率、腫瘤進(jìn)展時間、中位生存期及患者生活質(zhì)量均無顯著差異，而且聯(lián)合治療組的毒性要高于兩個單藥治療組。目前ASCO指南中仍推薦老年人及PS = 2分的患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案以單藥化療為主，尤以第三代細(xì)胞毒藥物（吉西他濱、長春瑞濱、紫杉類等）化療作為晚期NSCLC的合適選擇。

2.2 鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療

臨床隨機(jī)試驗(yàn)和Meta分析表明，與最佳支持治療相比，以鉑類為主的化療方案可改善晚期NSCLC患者的生活質(zhì)量，延長生存時間，NCCN指南中也明確指出，以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療為晚期成年NSCLC患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，且較以前所應(yīng)用的方案也有更高的有效率[16]，療效優(yōu)于單藥化療。由于鉑類藥物具有明顯胃腸道、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)毒性，老年人能否耐受含鉑聯(lián)合治療也是臨床上比較有爭議的問題，尚缺乏針對老年患者采用含鉑基礎(chǔ)方案治療晚期NSCLC的隨機(jī)對照Ⅲ期臨床試驗(yàn)?？ㄣK是繼順鉑之后應(yīng)用于臨床的第二代鉑類抗腫瘤藥，其作用機(jī)制與順鉑相似，雖卡鉑骨髓抑制作用明顯高于順鉑，但其消化道反應(yīng)如惡心嘔吐及腎毒性大大減低，不需水化利尿，容易被患者及家屬接受，而且最近的薈萃分析中，卡鉑和順鉑在晚期NSCLC一線治療中對總生存沒有明顯的差異[17]，是順鉑較好的替代藥物。一項(xiàng)含卡鉑聯(lián)合方案治療老年NSCLC患者的臨床試驗(yàn)[18]，適當(dāng)降低用藥量或采用每周給藥方案，結(jié)果卡鉑聯(lián)合方案療效及患者耐受性均較好，因此，推薦一般情況好的老年患者可采用含卡鉑、低劑量順鉑聯(lián)合方案化療，但在用藥期間應(yīng)密切關(guān)注可能發(fā)生的血液毒性及消化道毒性反應(yīng)，并及時采取相應(yīng)的防治措施。

Ozkaya等[19]比較了成年人和老年人對含鉑類化療方案的耐受性及有效性。共選定134例NSCLC患者（ⅢB或Ⅳ期），在成年人和老年人的疾病控制率分別為30.3%和28.8%，平均生存時間為（13.6±1.4）個月和（11.8±2.0）個月。成年患者1年、2年和5年生存率分別為37%，9%，4%；老年患者為29%，7%，4%，兩組之間無統(tǒng)計學(xué)差異。其中，老年患者出現(xiàn)3～4級貧血和3～4級中性粒細(xì)胞減少的比例均高于成年患者，其他毒副作用無差異，故對于PS評分及一般情況好的老年患者可以給予含鉑類聯(lián)合化療。但由于老年患者更容易出現(xiàn)白細(xì)胞下降和體重減輕，隨著年齡的增加，老年人的造血功能下降，應(yīng)用含鉑類化療方案時應(yīng)充分考慮到這一特點(diǎn)。

3 生物靶向治療

靶向藥物治療是老年晚期NSCLC患者化療之外的另一種治療方法，把肺癌的治療推向了一個新階段。靶向治療是利用腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞之間分子細(xì)胞生物學(xué)上的差異，采用封閉受體、抑制血管生成、阻斷信號傳導(dǎo)通路等方法作用于腫瘤細(xì)胞特定的靶點(diǎn)，特異性地抑制腫瘤細(xì)胞的生長，促使腫瘤細(xì)胞凋亡。臨床上常見EGFR酪氨酸激酶抑制劑類的靶向藥物有吉非替尼和厄洛替尼。

吉非替尼是首個應(yīng)用于臨床的口服EGFR酪氨酸激酶抑制劑。王鵬等[20]比較了最佳支持治療（BSC）與吉非替尼一線治療年齡大于80歲的NSCLC患者的療效。結(jié)果表明吉非替尼一線治療療效肯定，毒副作用（皮疹、腹瀉、皮膚干燥）相對較小，患者耐受性好；患者生存期、客觀有效率及生存率均優(yōu)于最佳支持治療。一項(xiàng)厄洛替尼單藥治療老年晚期NSCLC的Ⅱ期臨床研究[21]結(jié)果顯示，67%的患者出現(xiàn)皮疹，37%的患者出現(xiàn)3～4級不良事件，平均總生存期和中位無進(jìn)展生存期分別為8.4個月和3個月，其中腺癌患者達(dá)到最佳的疾病控制率（P= 0.027），而不是/前煙民表現(xiàn)出較好的反應(yīng)（P= 0.069）。盡管目前尚無證據(jù)提示厄洛替尼單藥可以取代化療在一線治療中的地位，但對于特定人群（EGFR基因突變者或PS評分差的），厄洛替尼不僅可以作為二線或三線藥物治療NSCLC，甚至可以考慮作為一線治療藥物。吉非替尼和厄洛替尼具有收益率高、安全性好的特點(diǎn)，腹瀉、皮疹為其主要不良反應(yīng)，且大多可耐受；可以長期維持治療；治療效果女性優(yōu)于男性，不吸煙者優(yōu)于吸煙者，腺癌、肺泡癌優(yōu)于其他類型；老年人和成年人治療無顯著差異。盡管大部分臨床試驗(yàn)報告不良反應(yīng)輕微，但是也可出現(xiàn)急性嚴(yán)重肺出血和肺間質(zhì)損傷，用藥期間應(yīng)密切關(guān)注患者可能發(fā)生的不良反應(yīng)，并及時采取相應(yīng)的防治措施。

目前，老年晚期NSCLC患者的治療仍面臨諸多挑戰(zhàn)，主要的問題在于老年肺癌患者常合并多種疾病及生理儲備能力降低，應(yīng)將年齡＞ 70歲的肺癌患者視為特殊群體，而不應(yīng)將其排除在治療之外。所有身體狀況適宜的老年患者都應(yīng)該接受除支持治療外的最佳、個體化化療方案，但要權(quán)衡生存率和化療不良反應(yīng)帶來的生活質(zhì)量的下降。目前第三代細(xì)胞毒性藥物單藥仍然是老年晚期NSCLC患者標(biāo)準(zhǔn)一線治療，可提高患者生存期、改善生活質(zhì)量。部分一般情況好的老年患者可采用含卡鉑、低劑量順鉑聯(lián)合方案化療。分子靶向藥物因其口服方便及不良反應(yīng)小在老年晚期NSCLC中有廣泛的應(yīng)用前景，適用于高齡、PS差或有明顯合并癥的晚期NSCLC的一線治療。因此，應(yīng)正確對待每位老年患者的個體化治療，使每位老年患者接受更完善的評估，以便為患者更合理的選擇化療藥物。

[1] Gkiozos I, Charpidou A, Syrigos K.Developments in the treatment of non-small cell lung cancer[J].Anticancer Res, 2007,27(4C): 2823-2827.

[2] Clement D, Miron L, Marinca M.Age-related prognostic factors and treatment results for advanced non-small cell lung cancer(NSCLC)[J].Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi, 2007, 111(4): 856-863.

[3] Goto Y, Sekine I, Yamada K,et al.Influence of previous chemotherapy on the efficacy of subsequent docetaxel therapy in advanced non-small-cell lung cancer patients[J].J Thorac Oncol,2008, 3(4): 412-416.

[4] 任浩洋，張智琪，王鶴峰，等.我院2005-2008年非小細(xì)胞肺癌化療用藥進(jìn)展調(diào)研[J].中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測，2011， 8（5）：303-305.

[5] Devlin JG, Langer CJ.Salvage therapy with vinorelbine in advanced non-small-cell lung cancer: a retrospective review of the Fox Chase Cancer Center experience and a review of the literature[J].Clin Lung Cancer, 2007, 8(5): 319-326.

[6] Kanard A, Jatoi A, Castillo R,et al.Oral vinorelbine for the treatment of metastatic non-small cell lung cancer in elderly patients: a phase Ⅱtrial of efficacy and toxicity[J].Lung Cancer,2004, 43(3): 345-353.

[7] Rossi D, Dennetta D, Ugolini M,et al.Weekly paclitaxel in elderly patients (aged ＞ or = 70 years) with advanced non-smallcell lung cancer: an alternative choice? Results of a phase II study[J].Clin Lung Cancer, 2008, 9(5): 280-284.

[8] Lilenbaum R, Rubin M, Samuel J,et al.A randomized phaseⅡtrial of two schedules of docetaxel in elderly or poor performance status patients with advanced non-small cell lung cancer[J].J Thorac Oncol, 2007, 2(4): 306-311.

[9] Syrigos KN, Vansteenkiste J, Parikh P,et al.Prognostic and predictive factors in a randomized phaseⅢtrial comparing cisplatin-pemetrexed versus cisplatin-gemcitabine in advanced non-small-cell lung cancer[J].Ann Oncol, 2010, 21(3): 556-561.

[10] Martoni A, Di Fabio F, Guaraldi M,et al.Prospective phaseⅡstudy of single agent gemcitabine in untreated elderly patients with stage ⅢB/Ⅳ non-small-cell lung cancer[J].Am J Clin Oncol, 2001, 24(6): 614-617.

[11] 勞逸，陳紹鋒，蔡永廣，等.吉西他濱單藥或聯(lián)合順鉑治療高齡晚期非小細(xì)胞肺癌臨床研究[J].中華腫瘤防治雜志，2005，12（15）：1170-1171.

[12] Gridelli C, Brodowicz T, Langer CJ,et al.Pemetrexed therapy in elderly patients with good performance status: analysis of two phase III trials of patients with nonsquamous non-small-cell lung cancer[J].Clin Lung Cancer, 2012 Jan 20.[Epub ahead of print].

[13] Socinski MA, Crowell R, Hensing TE,et al.Treatment of nonsmall-cell lung cancer, stage Ⅳ: ACCP evidence-based clinical practice guidelines (2nd edition)[J].Chest, 2007, 132(3):277S-289S.

[14] Kawamura M, Eguchi K, Izumi Y,et al.PhaseⅡtrial of gemcitabine and docetaxel in patients with completely resected stageⅡA～ⅢA non-small-cell lung cancer[J].Cancer Chemother Pharmacol, 2007, 60(4): 495-501.

[15] Gridelli C, Perrone F, Gallo C,et al.Chemotherapy for elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer: the multicenter Italian lung cancer in the elderly study (MILES) phaseⅢrandomized trial[J].J Natl Cancer Inst, 2003, 95(5): 362-372.

[16] Stinchcombe TE, Socinski MA.Considerations for secondline therapy of non-small cell lung cancer[J].Oncologist, 2008,13(Suppl 1): 28-36.

[17] 蔣京偉，梁曉華，周鑫莉，等.卡鉑與順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌療效的薈萃分析[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2006，86（37）：2615-2620.

[18] Hiroshi Takatani, Yoichi Nakamura, Seiji Nagashima,et al.Phase I and II trials of vinorelbine with carboplatin for patients 75 years of age or older with previously untreated non-small-cell lung cancer[J].Clin Lung Cancer, 2012 Jan 18.[Epub ahead of print].

[19] Ozkaya S, Findik S, Atici AG,et al.Cisplatin-based chemotherapy in elderly patients with advanced stage (IIIB and IV) non-small cell lung cancer patients[J].Neoplasma, 2011, 58(4): 348-351.

[20] 王鵬，劉長庭，孫寶君，等.最佳支持治療與吉非替尼治療80歲以上老年非小細(xì)胞肺癌比較分析[J].中國腫瘤，2011，20（3）：227-230.

[21] Platania M, Agustoni F, Formisano B,et al.Clinical retrospective analysis of erlotinib in the treatment of elderly patients with advanced non-small cell lung cancer[J].Target Oncol, 2011, 6(3):181-186.