心血管復(fù)方藥物臨床評價的思考

康彩練

（國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，北京100038）

多項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示，對心血管疾病多重危險因素的聯(lián)合治療比任何單一治療對主要的臨床終點(diǎn)事件有效，使得聯(lián)合用藥的研究和復(fù)方藥物的開發(fā)在心血管學(xué)術(shù)界和工業(yè)界引起廣泛熱議。但愈演愈烈的復(fù)方熱也使得復(fù)方藥物的開發(fā)出現(xiàn)了一些新的問題，如何看待復(fù)方藥物在心血管疾病治療和預(yù)防中的作用和地位，哪些藥物組合在一起適合開發(fā)成固定劑量的復(fù)方，復(fù)方在開發(fā)過程中需要重點(diǎn)考慮的主要問題，如何有針對性地定義復(fù)方的適應(yīng)證人群和開展復(fù)方藥物的臨床研究是本文闡述的重點(diǎn)。

1 復(fù)方藥物在心血管疾病治療和預(yù)防中的作用和地位

心血管復(fù)方藥物中，既有針對單一適應(yīng)證的高血壓復(fù)方和抗血小板藥的復(fù)方等，也有針對不同適應(yīng)證組成的多靶點(diǎn)復(fù)方，如降壓藥與調(diào)脂藥，降壓藥與葉酸等組成的復(fù)方，近年由利尿劑、他汀、阿司匹林、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）等藥物組成的多重片（polypill）也不斷成為討論的熱議話題。

針對高血壓而言，《中國高血壓防治指南》2010年修訂版[1]指出，目前我國高血壓發(fā)病率18.8%，患病人數(shù)已經(jīng)超過2億，而患者的知曉率、治療率與控制率卻還較低，在接受降壓治療的患者中，有75%的血壓沒有達(dá)到控制水平。由于高血壓的發(fā)病涉及多種機(jī)制，臨床高血壓單藥治療成功率僅為50%～60%，即近一半左右的患者需要多藥聯(lián)合使用，多個高血壓治療指南都明確指出多數(shù)高血壓患者需要聯(lián)合用藥治療以控制血壓，對于那些需要多種藥物聯(lián)合降壓才能達(dá)標(biāo)的患者，固定劑量復(fù)方制劑可以簡化治療方案，增加病人的依從性。

針對多種危險因素（如調(diào)節(jié)血脂、降低血壓、控制血糖）的綜合治療，聯(lián)合治療和復(fù)方藥物可能在降低心血管終點(diǎn)事件上起到互相疊加和協(xié)同的作用，簡化心血管疾病的預(yù)防和治療方案，真正易于做到廣覆蓋、低價格、高順應(yīng)性，在整體人群和公共衛(wèi)生慢性病的防治策略上具有重要的意義。

然而，當(dāng)患者同時合并多種危險因素和主要臟器功能改變，例如合并糖尿病和冠心病，中度以上血壓升高的高血壓患者，此時的降壓治療更多依賴于醫(yī)師的專業(yè)知識和臨床經(jīng)驗(yàn)，精細(xì)地制定個體化的治療方案，針對具體個體進(jìn)行藥物靈活組合和定期劑量調(diào)整，而固定劑量的復(fù)方此時在一定程度上有悖于個體化治療的原則。因此一方面需要多種藥物聯(lián)合使用的病人，往往是合并多重危險因素和病情較為復(fù)雜的病人，此時需要醫(yī)師根據(jù)患者的個體情況進(jìn)行自由組合，實(shí)現(xiàn)個體化給藥方案；另一方面從公共衛(wèi)生的角度而言，多數(shù)病人需要聯(lián)合用藥，實(shí)際的情況是大多數(shù)的病人并不能得到很好的個體化聯(lián)合治療方案，一些經(jīng)常聯(lián)合在一起使用的藥品組成復(fù)方，簡化治療方案后，能在大范圍人群中提高治療率、達(dá)標(biāo)率和控制率，對心血管事件和終點(diǎn)的預(yù)防在實(shí)際操作層面，覆蓋率更寬，人群的整體獲益增強(qiáng)。

以上兩方面的觀點(diǎn)，可從兩方面著手解決：一方面需要大力開展廣泛人群治療策略的優(yōu)化比較研究（outcome research），在哪些治療領(lǐng)域和病情狀態(tài)下，簡單易行的復(fù)方治療比精細(xì)化但難于實(shí)現(xiàn)的個體治療在公共衛(wèi)生層面更能使患者獲益；哪些情況下，簡單易行的復(fù)方治療會被濫用，且由于相對缺乏個體化，而使患者蒙受復(fù)方中多余藥物的治療帶來安全性的擔(dān)憂。第二方面在于開發(fā)出能夠廣泛應(yīng)用、安全性良好、被醫(yī)患雙方和公共衛(wèi)生接受的優(yōu)質(zhì)復(fù)方，同時要防止隨意組合、不切臨床實(shí)際、缺乏臨床研究基礎(chǔ)的復(fù)方過度開發(fā)。

2 哪些藥物組合在一起適合開發(fā)成固定劑量的復(fù)方

2.1 藥理作用機(jī)制上的互補(bǔ)或協(xié)同

藥理作用機(jī)制上互補(bǔ)或協(xié)同的不同藥物進(jìn)行組合開發(fā)成復(fù)方，將真正起到增強(qiáng)藥效，降低不良反應(yīng)，提高依從性，這種藥物的組合在理論上和醫(yī)療實(shí)踐中均會受到醫(yī)患的歡迎。其中典型的例子是：ACEI和利尿劑氫氯噻嗪組成的復(fù)方，ACEI具有升高血鉀的不良反應(yīng)，而氫氯噻嗪作為排鉀的利尿劑可以拮抗高血鉀的不良反應(yīng)，兩者在降低血壓的有效性上也存在互相協(xié)同的藥理學(xué)基礎(chǔ)。

2.2 組成復(fù)方的單藥是療效好、不良反應(yīng)少的藥品

組成復(fù)方的單藥多數(shù)應(yīng)該是為醫(yī)患所熟悉、市場成熟的藥品，而且符合療效確切、不良反應(yīng)少、安全窗寬的特點(diǎn)。單藥的安全性風(fēng)險較高，安全窗窄，需要臨床醫(yī)師細(xì)致調(diào)整劑量、定期監(jiān)測的藥品不宜與其他藥品組合成固定劑量的復(fù)方。對于某些上市時間較短的藥品，在醫(yī)患對其劑量的選擇和不良反應(yīng)了解不充分的情況下，開發(fā)復(fù)方也會使醫(yī)師和患者難以選擇。

2.3 聯(lián)合用藥基礎(chǔ)廣泛，聯(lián)合治療方案和劑量固定，不需要頻繁調(diào)整

多數(shù)的復(fù)方是在廣泛聯(lián)合用藥的基礎(chǔ)上開發(fā)而成的，廣泛聯(lián)合用藥使得各單藥在藥物代謝動力學(xué)、有效性和安全性上的藥物相互作用有了較為直接的了解，也使得復(fù)方可提高依從性的優(yōu)勢得以充分體現(xiàn)。如鈣通道阻滯藥、β受體拮抗藥在臨床中聯(lián)合使用降低血壓、抗心絞痛治療的經(jīng)驗(yàn)十分充分，醫(yī)師對此十分熟悉，開發(fā)成為固定劑量的復(fù)方具備了良好的基礎(chǔ)，也很容易為臨床所接受。如果臨床上本來很少聯(lián)合使用的兩個單藥，開發(fā)成固定劑量的復(fù)方，其必要性值得懷疑，臨床也較難以接受。

聯(lián)合治療中各單藥劑量相對固定，不需要頻繁調(diào)整，也是是否適合開發(fā)成為復(fù)方的重要考慮因素。如果復(fù)方中的單藥需要根據(jù)公斤體質(zhì)量給藥，或者需要根據(jù)患者的反應(yīng)反復(fù)改變劑量，開發(fā)成固定劑量的復(fù)方就會影響到劑量的靈活調(diào)整。

2.4 單藥聯(lián)合用藥有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，聯(lián)合用藥的最佳比例由規(guī)范臨床試驗(yàn)所確定

在氨氯地平與阿托伐他汀兩藥組成組合，成功開發(fā)成復(fù)方之前，開展了聯(lián)合治療的盎格魯-斯堪的納維亞心臟終點(diǎn)試驗(yàn)-降脂分支（ASCOT-LLA）2×2析因試驗(yàn)[2]，其目的是評價在主要終點(diǎn)或心血管事件及手術(shù)上，聯(lián)合使用阿托伐他汀及氨氯地平時，是否存在協(xié)同作用。結(jié)果表明：對于不存在傳統(tǒng)意義上的血脂異常，且接受氨氯地平基礎(chǔ)治療的高血壓受試者，降膽固醇治療可使其在冠心病預(yù)防方面受益。與氨氯地平＋安慰劑比較，阿托伐他汀＋氨氯地平治療時主要心血管事件的風(fēng)險降低更顯著，表現(xiàn)為復(fù)合主要終點(diǎn)，即非致死性心肌梗死（有癥狀及無癥狀性心肌梗死）和致死性冠狀動脈事件的風(fēng)險降低53%（HR 0.47，95%CI 0.32～ 0.69，P＜0.001）。ASCOT試驗(yàn)的結(jié)果對于這兩藥組成復(fù)方起到了十分重要的支撐作用。

聯(lián)合用藥的經(jīng)驗(yàn)多來自于臨床實(shí)踐中對于個別病人的總結(jié)，而不同劑量組合之間的最佳比例有賴于科學(xué)的、前瞻性的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行確認(rèn)。良好設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)使得復(fù)方的劑量配比得以固化，并提供有效性、安全性的科學(xué)證據(jù)。

2.5 各單藥給藥的時間窗具有一定的吻合度

一般而言，復(fù)方中各單藥給藥的時間窗應(yīng)該具有一定的吻合度，如果一個單藥需要空腹時服藥，而另一個單藥需要在飯后服用，此時組成復(fù)方相對較為困難；同理推薦清晨服用的抗高血壓藥和需要睡前服用的他汀類藥物組成的復(fù)方，則需要開展相應(yīng)的研究以證實(shí)不會因?yàn)榉帟r間的改變影響各自單藥的療效。

3 復(fù)方在開發(fā)過程中需要重點(diǎn)考慮的主要問題

復(fù)方在開發(fā)中需要重點(diǎn)考慮單藥之間的相互作用，主要為藥物理化、藥物代謝動力學(xué)、有效性和安全性上的相互作用。

3.1 理化的相互作用

固定劑量的復(fù)方制劑需要考慮單藥之間是否存在理化上的相互影響，通常需要進(jìn)行相應(yīng)的相容性試驗(yàn)以說明單藥之間不會存在化學(xué)反應(yīng)，不會產(chǎn)生新的雜質(zhì)，不影響各自的穩(wěn)定性。

3.2 藥物代謝動力學(xué)的相互作用

兩個單藥同時給予，不會在藥物的吸收、代謝、分布和排泄的主要過程中發(fā)生明確的藥物代謝動力學(xué)的相互作用，不會因?yàn)檠帩舛鹊母淖兌绊懙剿幬锏寞熜Ш驮黾影踩缘膿?dān)憂。

3.3 療效上的相互作用

如果復(fù)方開發(fā)的目標(biāo)旨在提高治療的有效性，則應(yīng)該通過臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)闡明復(fù)方在療效上的互相協(xié)同或疊加。協(xié)同意味著復(fù)方的療效超過了兩個單藥治療的簡單相加，而疊加意味著復(fù)方的療效至少相當(dāng)于兩個單藥治療之和。如果兩個藥物之間存在療效上的相互拮抗或抵消，則不合適開發(fā)成復(fù)方。

3.4 安全性上的相互作用

如果復(fù)方開發(fā)的目標(biāo)旨在提高治療的安全性，則應(yīng)該設(shè)計(jì)合理的安全性觀察指標(biāo)，證實(shí)一種單藥可以拮抗另一種單藥明確的不良反應(yīng)。

當(dāng)單藥的不良反應(yīng)和毒性靶器官存在重疊時，復(fù)方的開發(fā)應(yīng)該慎重。如當(dāng)兩個藥品均存在一定的肝臟損害時，復(fù)方需要特別關(guān)注肝臟安全性，利尿藥和β受體拮抗藥均對血脂和糖代謝產(chǎn)生不利影響，復(fù)方開發(fā)具有一定的擔(dān)憂。而當(dāng)一種藥品可能促發(fā)另一藥品的某種不良反應(yīng)時，需要特別關(guān)注，如某些貝特類藥物與他汀類藥物合并使用時，肌病的風(fēng)險會成倍地增加，此時開發(fā)此兩類藥品組成的復(fù)方就需要特別慎重。

4 復(fù)方的適應(yīng)證人群

復(fù)方的適應(yīng)證人群一般應(yīng)該根據(jù)臨床試驗(yàn)的結(jié)果確定。

復(fù)方高血壓的適應(yīng)證描述根據(jù)劑量的不同而有所不同。當(dāng)復(fù)方中的單藥劑量為常規(guī)治療劑量時，一般適應(yīng)證界定為：單藥治療不能滿意控制血壓時的二線治療，或者為兩個單藥聯(lián)合治療劑量調(diào)整后的替代治療。而當(dāng)復(fù)方中的單藥劑量均低于其常規(guī)有效治療劑量，即多個藥物的小劑量聯(lián)合復(fù)方，此時的適應(yīng)證可以為高血壓的初始治療。

心血管終點(diǎn)事件預(yù)防（一級預(yù)防或二級預(yù)防）的適應(yīng)證應(yīng)該根據(jù)嚴(yán)格的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)進(jìn)行確定。

5 復(fù)方藥物的臨床研究

復(fù)方一般應(yīng)該開展析因試驗(yàn)來確定最合適的藥物組合和劑量配比。

復(fù)方高血壓制劑應(yīng)根據(jù)適應(yīng)證描述的不同，選擇不同的受試人群。常規(guī)治療劑量復(fù)方一般應(yīng)該進(jìn)行單方治療不滿意的加載試驗(yàn) （add on trial），而低于常規(guī)有效治療劑量組成的復(fù)方可以選擇初次治療的高血壓病人。

針對降低膽固醇的調(diào)脂藥復(fù)方制劑（如依折麥布辛伐他汀復(fù)方），在上市前可以僅以低密度脂蛋白為療效終點(diǎn)設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)，而如果需要獲得心血管疾病預(yù)防的適應(yīng)證，則應(yīng)該在上市后開展大規(guī)模的以心血管事件為終點(diǎn)的臨床試驗(yàn)。

針對降低低密度脂蛋白和升高高密度脂蛋白的復(fù)方制劑（如辛伐他汀煙酸），由于高密度脂蛋白升高帶來的臨床益處還需要心血管終點(diǎn)試驗(yàn)進(jìn)行確認(rèn)，此類復(fù)方的臨床試驗(yàn)一般要求在他汀類藥物充分治療、低密度脂蛋白達(dá)標(biāo)的基礎(chǔ)上，觀察合并使用升高高密度脂蛋白的藥物是否能進(jìn)一步降低心血管事件。

針對降壓藥物與葉酸組成的復(fù)方制劑，由于同型半胱氨酸在心血管預(yù)防中的作用還缺乏一致性的證據(jù)，因此需要開展終點(diǎn)事件的大規(guī)模試驗(yàn)，以說明兩者聯(lián)用在卒中等事件預(yù)防上的益處。

總之，心血管復(fù)方的開發(fā)要選擇聯(lián)合用藥基礎(chǔ)穩(wěn)固、作用機(jī)制協(xié)同或互補(bǔ)、安全范圍寬、治療方案固定、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)充分的藥物進(jìn)行組合，按照界定的適應(yīng)證人群合理地開展臨床試驗(yàn)。優(yōu)質(zhì)的心血管復(fù)方具有能夠簡化治療方案、增強(qiáng)順應(yīng)性、多靶點(diǎn)同時干預(yù)、廣覆蓋的特點(diǎn)，對心血管事件的公共預(yù)防會起到良好的作用。

[1]中國高血壓防治指南修訂委員會.中國高血壓防治指南2010[J].中華高血壓雜志，2011，19（8）：701-743.

[2]Sever PS， Dahl?f B， Poulter N， et al.Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-avrage cholesterol concentrations，in Anglo-Scandinavian cardiac outcomes trial-lipid lowering arm（ASCOT-LLA）：a multicentre randomized controlled trial[J].Lancet， 2003，361（9364）：1149-1158.