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    替比夫定相關(guān)肌病乳酸性酸中毒周圍神經(jīng)病變1例并文獻復習

    2012-01-21 03:17:10林巍潘陳為金玲湘周光耀方佩佩諸葛璐
    溫州醫(yī)科大學學報 2012年1期
    關(guān)鍵詞:肌痛比夫肌病

    林巍,潘陳為,金玲湘,周光耀,方佩佩,諸葛璐

    (溫州醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院 感染內(nèi)科,浙江 溫州 325027)

    替比夫定(telbivudine)是一種人工合成的具有抗乙型肝炎病毒(HBV)DNA聚合酶活性的胸腺嘧啶核苷類似物,于2006年10月得到美國FDA的批準,2007年2月在我國上市,是到目前為止被我國SFDA批準的第四個治療慢乙肝的核苷類抗病毒藥物。隨著臨床應(yīng)用病例的增多,替比夫定相關(guān)的不良反應(yīng)時有報道。2004年1月1日至2010年4月30日,國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心發(fā)布的第30期《藥品不良反應(yīng)信息通報》記載,我國大陸2010年4月30日止,根據(jù)病例報告數(shù)據(jù)庫共收到替比夫定相關(guān)肌肉骨骼系統(tǒng)損害61例,約占63%,其中橫紋肌溶解癥7例。據(jù)不完全統(tǒng)計,其相關(guān)肌病代謝性酸中毒導致死亡報道有4例。2010年7月份以來溫州地區(qū)接連發(fā)生2例替比夫定相關(guān)的嚴重不良反應(yīng),其中1例死亡,1例搶救成功。為此我科結(jié)合病例查閱CHKD全文數(shù)據(jù)庫復習相關(guān)文獻[1-2],就替比夫定相關(guān)肌病乳酸酸中毒的臨床表現(xiàn)特點,治療成功的關(guān)鍵作總結(jié)分析。

    1 臨床資料

    1.1 病例簡介 患者,男,22歲,未婚。既往有乙肝病史16年。1年前因ALT升高開始口服替比夫定片(600 mg/d),服藥時間約5個月,監(jiān)測血清肌酸激酶(CK)2 429 IU/L(有劇烈體育運動),無訴肌痛、乏力等,停用替比夫定并對癥治療。10 d后復查CK 169 IU/L,重新用替比夫定(600 mg/d)治療。40 d后復查CK正常,此后每2~3個月復查CK,波動于190~421 IU/L。本次因“四肢肌肉酸痛,乏力伴惡心40余天”于2010月8月16日急診入住感染內(nèi)科。約40余天前患者無明顯誘因下感覺四肢肌肉酸痛,以雙下肢為明顯,伴乏力、惡心,并進行性加重。入院20 d前,就診于某醫(yī)院,查肝功能正常,CK 1 815 IU/L,LDH 358 IU/L,考慮為替比夫定相關(guān)肌病,即停替比夫定,改恩替卡韋(0.5 mg/d)抗病毒治療,并給予對癥治療。上述癥狀加重,出現(xiàn)四肢肌觸痛,明顯乏力,惡心、嘔吐數(shù)次,吐出胃內(nèi)容物,伴心悸、胸悶。入院前來我院急診,查CK 1 001 IU/L,LDH 1 124 IU/L,Cr 83.79 mmol/L,UA 985μ mol/L,BUN 3.2 mmol/L。入院查體: P 120次/min, BP 112/45 mmHg,精神極軟,心率120次/min,四肢肌肉明顯觸痛和壓痛。入院后查血氣分析:pH 7.399,SBE -10.20 mmHg,HCO3-13.1 mmol/L;血乳酸9.4 mmol/L,血清肌紅蛋白163.70 ng/mL。診斷為替比夫定相關(guān)性肌病,乳酸酸中毒。加強監(jiān)護,護肝等,停恩替卡韋,曾改用阿德福韋酯2 d后停用。主要治療是積極補液,充分水化,補充5%碳酸氫鈉液堿化尿液,并給輔酶Q10、萬爽力、復合輔酶針等營養(yǎng)支持。8月20日復查血氣分析:pH 7.495,SBE -4.2,HCO3-18.7 mmol/L;血乳酸11.8 mmol/L?;颊咦杂X癥狀無改善,肌肉酸痛腫脹、極度乏力,伴心悸、胸悶,呼吸困難加重,心率最快至150次/min,呼吸26次/min,下肢肌力I I級。入院第3天,患者出現(xiàn)尿量偏少,頸外靜脈充盈,遂進行右股靜脈置管行床邊連續(xù)性血液凈化治療(CRRT)。CRRT后2 d,查血氣分析:pH 7.454,SBE 2.6,HCO3-26.2 mmol/L;血乳酸2.8 mmol/L,ALT 30 IU/L AST 65 IU/L,CK 376 IU/L,LDH 385 IU/L,Cr 49.5 mmol/L,UA 185μmol/L,BUN 3.77 mmol/L。期間患者出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽,胸部CT示:兩肺感染伴雙側(cè)少量胸腔積液,予以派拉西林/舒巴坦針抗感染治療?;颊卟∏楹棉D(zhuǎn),全身肌肉酸痛腫脹明顯減輕,但雙下肢仍感乏力,檢查肌電圖提示:雙下肢周圍神經(jīng)病變。入院后2周復查血乳酸2.20 mmol/L,CK 180 IU/L,LDH 349 IU/L,Cr 47.4 mmol/L,UA 321μ mol/L,BUN 4.38 mmol/L,HBV DNA 4.3×106拷貝/mL,經(jīng)充分知情同意后,予以拉米夫定片(0.1/d)抗病毒治療。住院約1個月出院。出院最后診斷:替比夫定相關(guān)性肌病,乳酸酸中毒,周圍神經(jīng)病變,繼發(fā)肺部感染,慢性乙型病毒性肝炎。出院后1個月隨訪,患者雙下肢仍有乏力。

    1.2 相關(guān)文獻病例總結(jié) 見表1-2。

    表1 相關(guān)文獻報道病例臨床資料匯總

    表2 相關(guān)文獻報道病例實驗室數(shù)據(jù)

    3 討論

    目前WHO尚無統(tǒng)一的藥物相關(guān)性CK水平升高毒性分級標準。中華醫(yī)學會《臨床診療指南(神經(jīng)學分冊)》提出,當CK升高5~10倍正常值上限時,對肌病診斷有參考價值[3]。肌病是肌肉相關(guān)性疾病的總稱,根據(jù)病情輕重臨床上分為[4]:①肌痛,無CK升高或輕度升高;②肌炎,有肌痛伴CK升高<正常值上限10倍;③橫紋肌溶解,有肌痛伴CK明顯升高>正常值上限10倍,并伴有血肌酐升高。

    在抗病毒藥物中,橫紋肌溶解以往主要多見于高效抗逆轉(zhuǎn)錄酶病毒治療(HAART)方案用于艾滋病病毒(HIV)感染治療過程中。替比夫定作為新的左旋核苷類似物,具有較強的抗乙肝病毒活性。在替比夫定GLOBE臨床研究中,72%的患者可出現(xiàn)不同程度的CK升高。有臨床研究,替比夫定引起肌痛的發(fā)生率為2.35%,肌炎的發(fā)生率為0.3%~0.88%。在臨床應(yīng)用中,已有引起橫紋肌溶解的報道[1-2]。替比夫定相關(guān)性肌病常發(fā)生在用藥1年左右,多見于18~30歲男性患者,通常表現(xiàn)為肌痛、乏力和CK升高。但如不及時處理,有可能發(fā)展為橫紋肌溶解[5]。筆者結(jié)合病例查閱CHKD全文數(shù)據(jù)庫復習相關(guān)文獻報道,病例符合上述替比夫定相關(guān)肌病的臨床特點,且橫紋肌溶解發(fā)生時,高尿酸血癥發(fā)生早于血清肌酐升高,伴乳酸性代謝性酸中毒。

    替比夫定相關(guān)性肌病發(fā)生機制尚不明確,可能與線粒體中毒、細胞能量代謝障礙有關(guān)。理由:①線粒體中毒是核苷類嚴重不良反應(yīng)。核苷類似物可抑制mt-DNA的多聚酶-γ,干擾線粒體內(nèi)能量傳導。一些核苷類似物如阿糖腺苷、阿昔洛韋,可引起線粒體中毒。②作為天然胸腺嘧啶脫氧核苷的競爭底物,替比夫定在宿主線粒體胸腺嘧啶脫氧核苷激酶作用下,磷酸化為5’-三磷酸化-替比夫定,導致胸腺嘧啶脫氧核苷激酶大量消耗,擾亂正常的能量傳導過程。③在磷酸化過程中,大量磷酸鹽被捕獲,直接導致ATP耗竭,引起能量供應(yīng)不足。本例患者檢查下肢肌電圖提示同時有周圍神經(jīng)病變,也支持與線粒體毒性作用有關(guān)。

    一旦發(fā)生替比夫定相關(guān)性肌病,一般停藥2~4周后CK明顯下降,癥狀隨之改善。大多數(shù)患者預后較好。但針對橫紋肌溶解治療,除立即停藥外,對癥治療包括及時和積極液體復蘇,充分“水化”治療,補充碳酸氫鈉堿化尿液,應(yīng)用甘露醇和利尿劑等減少肌紅蛋白所致急性腎損傷,及應(yīng)用輔酶Q10等改善細胞線粒體功能等。近年來血液凈化治療非常重要。本組患者經(jīng)積極補液“水化”、補堿等處理,血氣分析指標SBE、HCO3-較入院時有好轉(zhuǎn),但患者臨床癥狀如肌痛、乏力、惡心、嘔吐和心悸、呼吸困難仍進行性加重,血乳酸進一步升高。有研究證實,4 h血液透析治療能有效清除血乳酸,改善乳酸酸中毒,故本例患者盡管血肌酐尚在正常范圍內(nèi),但在接受CRRT治療后,血乳酸迅速下降,血尿酸恢復正常,臨床癥狀顯著緩解。因此,在本例橫紋肌溶解、乳酸酸中毒患者救治時,大量補液、維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定、減輕腎損傷以及改善細胞線粒體功能是成功治療的前提,而早期CRRT是提高橫紋肌溶解、乳酸酸中毒患者救治成功的關(guān)鍵。

    替比夫定相關(guān)肌病乳酸酸中毒的防治需注意:①應(yīng)加強患者依從性的督導及CK監(jiān)測;②對CK值5倍于正常值上限升高的,建議同時檢測血乳酸和尿酸。早發(fā)現(xiàn),早診斷,早治療,是成功治療的關(guān)鍵。

    [1] 劉春玉,謝志毅,秦龍.替比夫定少見不良反應(yīng):橫紋肌溶解癥[J].藥物不良反應(yīng)雜志,2009,11(3):201-203.

    [2] 呂飛娟,楊燕玲,陽代春.低鉀周期性麻痹患者服用替比夫定出現(xiàn)橫紋肌溶解癥[J]. 藥物不良反應(yīng)雜志,2010,12(2):129-130.

    [3] 中華醫(yī)學會. 臨床診療指南-神經(jīng)病學分冊[ M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2006:214.

    [4] Pastermask RC, Smith SC, Baireymerz CN, et al. ACC/AHA/NHLB I clinical advisory on the use and safety of statins[J].Circulation,2002,40(3):567-572.

    [5] Zhang XS, Jin R, Zhang SB,et al. Clinical features of adverse reactions associated with telbivudine [J]. World J Gastroenterol,2008,14(22):3549-3553.

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