重視雙胎妊娠的早期篩查與后續(xù)規(guī)范化處理

周 祎

(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科胎兒醫(yī)學(xué)中心，廣東廣州 510080)

近年來(lái)，由于婦女生育年齡普遍提高、輔助生育技術(shù)的普及與某些不規(guī)范的卵巢刺激，使得多胎妊娠的病例越來(lái)越多，雙胎妊娠的發(fā)生率接近自然雙胎妊娠的3倍，而三胎妊娠的發(fā)生率則升高了十幾倍。多胎妊娠的孕婦和胎兒容易出現(xiàn)各種并發(fā)癥和合并癥。以往在對(duì)多胎妊娠的管理中比較重視母體問(wèn)題和妊娠中、晚期胎兒的管理，已有很多經(jīng)驗(yàn)與較成熟的規(guī)范，本文不再贅述。需要指出的是，多胎妊娠的胎兒是高危胎兒，其圍生期死亡率、患病率、流產(chǎn)率、胎兒畸形率、染色體異常的風(fēng)險(xiǎn)以及多胎特有并發(fā)癥的發(fā)生率均明顯升高，這是近些年產(chǎn)科臨床和胎兒醫(yī)學(xué)出現(xiàn)的新問(wèn)題和難點(diǎn)，要求臨床醫(yī)生從妊娠早期開(kāi)始就引起重視。本文以雙胎妊娠為切入點(diǎn)，就其妊娠早期篩查和后續(xù)規(guī)范化處理(超聲隨訪、早期識(shí)別復(fù)雜性雙胎、產(chǎn)前診斷等)做一概述。

1 雙胎妊娠早期篩查是后續(xù)診斷與處理的重要基礎(chǔ)

雙胎妊娠的產(chǎn)前篩查較單胎復(fù)雜和困難得多，而妊娠早期篩查尤為重要，這是一個(gè)富有挑戰(zhàn)性的系統(tǒng)工程，醫(yī)生應(yīng)當(dāng)對(duì)其有一個(gè)整體認(rèn)識(shí)。

雙胎妊娠早期篩查不僅包括絨毛膜性的確定，而且還包括較為復(fù)雜的染色體非整倍體篩查。單胎妊娠中，至少8%的妊娠物染色體是非整倍體，包括唐氏綜合征、18三體、13三體等。這些染色體非整倍體導(dǎo)致了50%的妊娠早期流產(chǎn)和5%～7%的死產(chǎn)與新生兒死亡。雙胎妊娠胎兒染色體非整倍體的發(fā)生率高于單胎妊娠。過(guò)去30年，因?yàn)楫a(chǎn)前篩查方案的改進(jìn)和技術(shù)的進(jìn)步，單胎妊娠胎兒染色體非整倍體的檢出率大幅提高。但是，對(duì)單胎有效的產(chǎn)前篩查方法并不完全適用于雙胎妊娠。此外，對(duì)于單絨毛膜雙胎，早期篩查還涵蓋了妊娠早期復(fù)雜性雙胎的識(shí)別問(wèn)題(將在后面論述)。

1.1 孕周和絨毛膜性的確定至關(guān)重要 準(zhǔn)確的孕周是進(jìn)行胎兒染色體非整倍體產(chǎn)前篩查的前提。想要達(dá)到理想的檢出率，首先必須獲得準(zhǔn)確的孕周。醫(yī)生應(yīng)當(dāng)在妊娠11～14周對(duì)所有雙胎妊娠進(jìn)行超聲檢查，此時(shí)超聲檢查的目的是確定孕周、了解胎兒數(shù)目及絨毛膜性。

妊娠12周前通過(guò)測(cè)量胎兒頭臀長(zhǎng)(CRL)來(lái)推算孕周非常準(zhǔn)確，誤差在5天以內(nèi)，建議盡可能采用。12周后可使用雙頂徑(BPD)測(cè)值來(lái)推算，但準(zhǔn)確性降低。至妊娠中期，超聲推測(cè)胎兒孕周的誤差可達(dá)2周。

絨毛膜性的確診至關(guān)重要。絨毛膜性決定不同雙胎的妊娠結(jié)局，合子性質(zhì)決定了兩種雙胎有不同的產(chǎn)前篩查風(fēng)險(xiǎn)值計(jì)算方法。臨床醫(yī)生還應(yīng)該明白單絨毛膜雙胎(MCDA/MCMA)比雙絨毛膜雙胎(DCDA)有更多的圍產(chǎn)期并發(fā)癥和胎兒異常的風(fēng)險(xiǎn)，其24周前的流產(chǎn)、圍產(chǎn)兒死亡、胎兒生長(zhǎng)受限、早產(chǎn)和胎兒嚴(yán)重畸形的風(fēng)險(xiǎn)分別約是后者的6.7倍、2倍、1.5倍、2倍和4倍。

此外，雙胎妊娠染色體非整倍體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與絨毛膜性有關(guān)。理論上講，單絨毛膜雙胎妊娠的風(fēng)險(xiǎn)與單胎妊娠相同，兩胎兒應(yīng)同時(shí)為患兒或同為正常胎兒。特殊情況下亦可見(jiàn)單絨毛膜雙胎染色體核型不一致。但在雙絨毛膜雙胎中，每個(gè)胎兒都有獨(dú)立患染色體非整倍體的風(fēng)險(xiǎn)，至少出現(xiàn)1個(gè)胎兒染色體非整倍體的風(fēng)險(xiǎn)是單胎妊娠的2倍。這些應(yīng)在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)予以校正。

絨毛膜性的確診依靠超聲檢查。若妊娠5～10周超聲可見(jiàn)2個(gè)獨(dú)立的妊娠囊或妊娠11～14周見(jiàn)到明確的“Lambda”標(biāo)志，可以確診雙絨毛膜雙胎；而單絨毛膜雙胎此時(shí)的超聲特征是胎膜分隔與胎盤(pán)連接處呈“T”征。妊娠早期超聲診斷絨毛膜性的準(zhǔn)確率達(dá)到96% ～100%，妊娠中期則明顯降低，約為80%。

1.2 孕婦高齡與雙胎染色體非整倍體的背景風(fēng)險(xiǎn) 胎兒患染色體非整倍體的背景風(fēng)險(xiǎn)包括孕婦年齡、遺傳病史、某些不良妊娠史等。胎兒三體綜合征的發(fā)生率隨孕婦年齡增加而升高。單胎妊娠婦女35歲以后，其發(fā)生率更是顯著升高。以往把35歲及以上界定為“高齡孕婦”。分娩時(shí)32歲的雙絨毛膜雙胎孕婦其胎兒患唐氏綜合征和其它染色體非整倍體的風(fēng)險(xiǎn)(約為1/250)與單胎妊娠35歲的孕婦相似，因此，雙絨毛膜雙胎孕婦，高齡應(yīng)界定在32歲。而單絨毛膜雙胎妊娠孕婦，高齡仍定義為35歲。在多數(shù)西方國(guó)家，盡管高齡不再是產(chǎn)前診斷的指征，但是高齡孕婦容易出現(xiàn)染色體不分離和重排，因此醫(yī)生應(yīng)該明白高齡依然是胎兒染色體非整倍體最常見(jiàn)的風(fēng)險(xiǎn)因素。

除高齡外，下面這些因素也會(huì)增加胎兒染色體非整倍體的風(fēng)險(xiǎn)，包括既往常染色體三體兒妊娠史、既往47，XXX或47，XXY妊娠史、夫妻雙方之一為染色體易位攜帶者、夫妻雙方之一為染色體倒位攜帶者、三倍體兒妊娠史、反復(fù)妊娠早期流產(chǎn)的部分病例、夫妻雙方之一染色體非整倍體等。有上述這些風(fēng)險(xiǎn)因素的個(gè)體應(yīng)該成為遺傳咨詢的對(duì)象。

1.3 雙胎妊娠血清學(xué)篩查應(yīng)謹(jǐn)慎 對(duì)單胎妊娠而言，篩查假陽(yáng)性率為5%時(shí)，妊娠中期使用三聯(lián)篩查，對(duì)唐氏綜合征的檢出率可達(dá)65% ～70%。18三體時(shí)，這3種血清標(biāo)記物的水平均降低，因此三聯(lián)法也可對(duì)18三體進(jìn)行篩查。若妊娠中期使用四聯(lián)篩查，對(duì)唐氏綜合征的檢出率可高達(dá)80%。在妊娠11～14周，采用孕婦血清學(xué)標(biāo)志物聯(lián)合胎兒頸項(xiàng)透明層厚度(nuchal translucency，NT)的聯(lián)合篩查法，對(duì)唐氏綜合征的檢出率約為80%～90%或更高。早、中孕的整合篩查或酌情篩查更可使單胎唐氏綜合征的檢出率進(jìn)一步提高至94%甚至更高，而假陽(yáng)性率可降低為3%。

盡管雙胎血清學(xué)篩查常用的標(biāo)志物與單胎相同，但雙胎妊娠血清標(biāo)志物濃度受多種因素的影響。2010年Madsen等的研究發(fā)現(xiàn)，妊娠8～9周時(shí)，雙絨毛膜雙胎孕婦血清標(biāo)記物水平并未如人們預(yù)想的那樣升高2倍，只為單胎同孕周的1.5MoM，單絨毛膜雙胎則與單胎激素水平一致。至妊娠13周，雙絨毛膜雙胎孕婦血清標(biāo)記物水平升高，約為單胎同孕周的2.0～2.1MoM，單絨毛膜雙胎則達(dá)不到2倍，僅為1.6～2.0MoM。由于孕婦血清標(biāo)志物反映的是兩個(gè)胎兒的綜合情況，有時(shí)由于一正常胎兒的存在而降低另一異常胎兒的檢出率。

因此，單胎妊娠的產(chǎn)前篩查方法并不完全適用于雙胎妊娠。妊娠中期雙胎妊娠唐氏綜合征的血清學(xué)篩查存在檢出率低(比單胎妊娠三聯(lián)篩查低約15%，另一研究認(rèn)為檢出率僅為50%)、假陽(yáng)性率高(5% ～15%)的問(wèn)題，從而帶來(lái)很多不必要的雙胎產(chǎn)前診斷手術(shù)和流產(chǎn)，同時(shí)還伴有相當(dāng)多的染色體非整倍體胎兒被漏診，單絨毛膜雙胎則尤甚。雙胎妊娠不推薦進(jìn)行妊娠中期血清學(xué)篩查，僅在無(wú)法測(cè)量胎兒NT時(shí)，可以考慮使用“孕婦年齡+妊娠中期血清學(xué)”的篩查方案。對(duì)此，醫(yī)生應(yīng)該明白并向患者解釋該方法的局限性和風(fēng)險(xiǎn)。

1.4 NT是雙胎產(chǎn)前篩查的理想方法 超聲波下可見(jiàn)的胎兒項(xiàng)背部皮下的透聲區(qū)稱為頸項(xiàng)透明層(nuchal translucency，NT)。20世紀(jì)90年代以來(lái)，已經(jīng)確認(rèn)NT增厚與唐氏綜合征、其它染色體非整倍體、遺傳綜合征和很多出生缺陷有關(guān)。尤其當(dāng)NT異常增加時(shí)，大約1/3的胎兒有染色體異常，其中一半是唐氏綜合征。增加的NT本身并不是胎兒畸形，它是胎兒染色體非整倍體軟指標(biāo)之一，使胎兒染色體非整倍體風(fēng)險(xiǎn)升高。如果把NT測(cè)量值轉(zhuǎn)換為MoM值(或者將其與妊娠早期血清學(xué)標(biāo)志物的MoM值相結(jié)合)，就可以計(jì)算出胎兒患非整倍體準(zhǔn)確的風(fēng)險(xiǎn)值。

由于可以對(duì)每個(gè)胎兒分別測(cè)量NT，它的出現(xiàn)使得雙胎妊娠非整倍體篩查技術(shù)得以突破。對(duì)于雙絨毛膜雙胎，根據(jù)不同的NT測(cè)量值結(jié)合孕婦血清學(xué)標(biāo)志物檢測(cè)值，可以分別計(jì)算2個(gè)胎兒的風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)于單絨毛膜雙胎，將2個(gè)胎兒的NT測(cè)量值平均后再結(jié)合孕婦血清學(xué)標(biāo)志物檢測(cè)值，可以獲得一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)值，這是整個(gè)妊娠非整倍體的風(fēng)險(xiǎn)。

單絨毛膜雙胎可以出現(xiàn)TTTS等特殊并發(fā)癥，NT增厚并不都與胎兒染色體非整倍體有關(guān)，有時(shí)NT增厚是TTTS受血胎在妊娠早期的表現(xiàn)。因此，單絨毛膜雙胎非整倍體篩查有較高的假陽(yáng)性率。

目前較好的雙胎妊娠染色體非整倍體篩查方案有：①妊娠早期(11～14周)進(jìn)行“聯(lián)合篩查”，即母血清標(biāo)記物(fβ-hCG、PAPP-A)+超聲NT+孕婦年齡，該方案的假陽(yáng)性率為5% ～7%，對(duì)雙胎唐氏綜合征的檢出率為70%～90%，遠(yuǎn)優(yōu)于妊娠中期血清學(xué)篩查；②在沒(méi)有妊娠早期血清學(xué)篩查的區(qū)域，可以對(duì)雙胎妊娠使用“NT+孕婦年齡”進(jìn)行產(chǎn)前篩查，該方案亦優(yōu)于妊娠中期血清學(xué)篩查；③妊娠早、中期“整合篩查”，此法有較高的檢出率和較低的假陽(yáng)性率，但因其篩查時(shí)間長(zhǎng)、計(jì)算和臨床咨詢復(fù)雜，目前尚未做為推薦的篩查方法。

做為雙胎產(chǎn)前篩查最重要的指標(biāo)，NT的測(cè)量決定了篩查的質(zhì)量。而NT最大的局限在于其測(cè)量需要專門培訓(xùn)，必須標(biāo)準(zhǔn)化，需要使用合適的超聲波儀器，并且必須進(jìn)行持續(xù)的質(zhì)量控制。建議NT的測(cè)量應(yīng)在有資質(zhì)的中心由符合標(biāo)準(zhǔn)的操作人員進(jìn)行，必要時(shí)超聲觀察有無(wú)鼻骨缺失(absent nasal bone)、三尖瓣返流(tricuspid regurgitation，TR)、靜脈導(dǎo)管a波倒置(reversed‘a(chǎn)'wave)等輔助超聲標(biāo)志物。

2 注意識(shí)別復(fù)雜性雙胎

雙胎妊娠中，雙絨毛膜雙胎(DCDA)約占70%，其妊娠結(jié)局較好；單絨毛膜雙胎(MCDA/MCMA)約占30%，其妊娠結(jié)局較前者差。單絨毛膜雙胎約有15%發(fā)生雙胎輸血綜合征(TTTS)，10% ～30%發(fā)生選擇性宮內(nèi)生長(zhǎng)受限(sIUGR)，10%出現(xiàn)一胎畸形，2%發(fā)生一胎宮內(nèi)死亡(IUFD)，1%發(fā)生雙胎反向動(dòng)脈灌注序列征(TRAP)，這是其妊娠結(jié)局不佳的原因。復(fù)雜性雙胎主要指出現(xiàn)了上述并發(fā)癥的單絨毛膜雙胎。

早期識(shí)別并預(yù)測(cè)復(fù)雜性雙胎對(duì)改善預(yù)后非常重要。妊娠11～14周和妊娠16周是2個(gè)重要的超聲監(jiān)測(cè)窗口。妊娠早期需要超聲評(píng)估2個(gè)胎兒的NT、頭臀長(zhǎng)(CRL)、羊水量的差別，警惕TTTS、sIUGR或IUFD的早期征象；妊娠16周超聲檢查除了評(píng)估胎兒生長(zhǎng)發(fā)育是否一致、羊水量是否均等外，需注意每個(gè)胎兒臍帶插入胎盤(pán)的位置和胎盤(pán)份額。異常的臍帶插入和過(guò)小的胎盤(pán)份額往往提示單絨毛膜雙胎容易發(fā)生sIUGR、IUFD等。

3 妊娠中期系統(tǒng)超聲檢查必不可少

妊娠中期(18～24周)是檢查胎兒詳細(xì)解剖結(jié)構(gòu)的窗口。此時(shí)有兩個(gè)目標(biāo)。一是尋找胎兒染色體異常的超聲“軟指標(biāo)”；二是關(guān)注雙胎特有的畸形。

20多年來(lái)，研究者們已經(jīng)注意到在系統(tǒng)超聲檢查胎兒的過(guò)程當(dāng)中，尤其對(duì)于唐氏綜合征，輔助一些微小指標(biāo)(稱為軟指標(biāo)，soft signs)可以提高胎兒染色體非整倍體的檢出率。如果胎兒不是染色體非整倍體或不合并嚴(yán)重畸形，這些軟指標(biāo)通常不影響胎兒預(yù)后。唐氏綜合征胎兒可能出現(xiàn)的超聲軟指標(biāo)包括頸后皮褶(NF)增厚、鼻骨發(fā)育不良、前額扁平、短頭畸形、短耳、心內(nèi)灶性強(qiáng)回聲、腸管強(qiáng)回聲、輕度腎盂擴(kuò)張、髂骨角增寬、第一、二腳趾間距增寬(草鞋趾)、先天性小指趾側(cè)彎、小指第二指節(jié)發(fā)育不良、短股骨、短肱骨等。對(duì)于單胎妊娠而言，提示唐氏綜合征風(fēng)險(xiǎn)明顯升高的軟指標(biāo)是NF增厚與鼻骨發(fā)育不良，它們對(duì)唐氏綜合征產(chǎn)前篩查的似然比約為11～30。如果多個(gè)軟指標(biāo)同時(shí)出現(xiàn)，可以增加胎兒染色體非整倍體的風(fēng)險(xiǎn)。遺憾的是，目前尚未有足夠的證據(jù)顯示雙胎中出現(xiàn)軟指標(biāo)對(duì)染色體非整倍體的似然比。

雙胎中有約4%的新生兒合并嚴(yán)重結(jié)構(gòu)畸形，常規(guī)超聲掃描時(shí)?？砂l(fā)現(xiàn)。孤立性結(jié)構(gòu)畸形可以是多因素造成的，如心臟畸形、NTD，也可能是遺傳綜合征的部分表現(xiàn)。罹患遺傳綜合征的胎兒，可能合并了超聲波無(wú)法檢出的畸形或異常，但它們影響胎兒預(yù)后，如智力低下等。染色體非整倍體常常兼有嚴(yán)重結(jié)構(gòu)畸形和微小標(biāo)記(即軟指標(biāo))。幾乎所有與染色體非整倍體相關(guān)的嚴(yán)重結(jié)構(gòu)畸形都是介入性產(chǎn)前診斷的指征，這些畸形包括水囊瘤、前腦無(wú)裂、臍膨出、十二指腸閉鎖、Dandy-Walker綜合征、食管閉鎖、心臟畸形、畸形足等。

單絨毛膜雙胎結(jié)構(gòu)畸形的發(fā)生率比單胎和雙絨毛膜雙胎都高，主要畸形類型包括心臟畸形、神經(jīng)管缺陷、腦部異常、唇腭裂、消化系統(tǒng)畸形、前腹壁畸形等。

4 雙胎產(chǎn)前診斷風(fēng)險(xiǎn)高且復(fù)雜

由于雙胎產(chǎn)前診斷所致的流產(chǎn)率(文獻(xiàn)報(bào)道約為1.6%，最新的文獻(xiàn)報(bào)道為0.3% ～2.2%)遠(yuǎn)高于單胎妊娠，醫(yī)生對(duì)于僅僅因?yàn)楦啐g而要求行產(chǎn)前診斷的雙胎應(yīng)格外慎重。

對(duì)于經(jīng)過(guò)規(guī)范產(chǎn)前篩查認(rèn)為高風(fēng)險(xiǎn)的雙胎妊娠，建議產(chǎn)前診斷手術(shù)(絨毛活檢或羊膜腔穿刺)應(yīng)在專門的中心、由有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生實(shí)施。盡管單絨毛膜雙胎理論上兩個(gè)胎兒遺傳物質(zhì)完全一致，但少數(shù)情況下仍可見(jiàn)雙胎染色體不一致的情況。因此，雙胎產(chǎn)前診斷應(yīng)對(duì)兩個(gè)胎兒分別取樣，除非確診是單絨毛膜雙胎且胎兒生長(zhǎng)發(fā)育與結(jié)構(gòu)沒(méi)有差別。取樣前應(yīng)明確胎兒與胎盤(pán)的特征、位置，以便在后續(xù)可能進(jìn)行的減胎術(shù)中不至于錯(cuò)誤地減滅正常胎兒。

5 結(jié)語(yǔ)

應(yīng)該對(duì)所有雙胎進(jìn)行妊娠早期絨毛膜性的判斷、超聲確定孕周、測(cè)量NT，這是處理雙胎的基礎(chǔ)和關(guān)鍵。單絨毛膜雙胎預(yù)后較差。雙胎產(chǎn)前診斷手術(shù)后妊娠丟失的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于單胎。規(guī)范的超聲檢查有助于早期識(shí)別復(fù)雜性雙胎，及時(shí)隨訪與治療，改善預(yù)后。總之，我們應(yīng)把對(duì)雙胎關(guān)注的重點(diǎn)從妊娠晚期轉(zhuǎn)移到妊娠早期，做到早篩查、早診斷和早治療、規(guī)范隨訪改善復(fù)雜性雙胎的妊娠結(jié)局。