卡馬西平致藥物超敏反應(yīng)綜合征1例

吳 軍, 王魯妮

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卡馬西平致藥物超敏反應(yīng)綜合征1例

吳 軍, 王魯妮

（廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院干部病房五科, 廣州 510010）

卡馬西平; 藥物超敏反應(yīng)綜合征

藥物超敏反應(yīng)綜合征（drug-induced hypersensitivity syndrome, DIHS）是一種以急性廣泛的皮損, 伴發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、多臟器受累、嗜酸粒細(xì)胞增多及單核細(xì)胞增多等血液學(xué)異常為特征的嚴(yán)重全身性藥物反應(yīng)[1], 發(fā)病初期非皮膚專(zhuān)科醫(yī)師容易誤診。

1 臨床資料

1.1 一般資料

患者, 男, 60歲, 既往有過(guò)敏性鼻炎病史, 對(duì)酒精過(guò)敏。入院前1個(gè)月因耳鳴而口服卡馬西平片（得理多, 批號(hào)不詳）100 mg, 2次/d, 曾出現(xiàn)雙下肢一過(guò)性皮疹, 耳鳴減輕后停藥, 皮疹消失, 未予重視。入院前1周因耳鳴較前加重而再次口服卡馬西平片（得理多, 批號(hào)不詳）100 mg, 2次/d, 耳鳴癥狀無(wú)緩解, 故入院進(jìn)一步治療。入院后繼續(xù)口服卡馬西平片（得理多, 批號(hào)X0487）100 mg, 2次/d, 入院第2天發(fā)現(xiàn)雙下肢散在芝麻大小紅斑, 并開(kāi)始發(fā)熱、寒戰(zhàn), 體溫最高39.5℃, 無(wú)咳嗽、咳痰, 無(wú)咽喉疼痛, 無(wú)鼻塞流涕, 無(wú)腹痛、腹瀉, 無(wú)尿頻、尿急、尿痛。心肺腹部查體及外周血常規(guī)均未見(jiàn)異常?？紤]病毒性感冒, 給予抗病毒及對(duì)癥治療。入院第3天仍發(fā)熱, 體溫最高40℃, 面頰部、軀干及雙下肢膝關(guān)節(jié)部位出現(xiàn)散在紅色斑丘疹, 少數(shù)聚集成片, 無(wú)明顯瘙癢, 考慮藥物性皮疹, 立即停用卡馬西平片, 給予口服抗過(guò)敏藥物（西替利嗪、酮替芬、甲氰咪胍等）。入院第4天仍發(fā)熱, 體溫最高39℃, 皮疹繼續(xù)增多（頭皮、面部、軀干及四肢紅色斑丘疹較前明顯密集并融合為成片, 無(wú)滲出及脫屑）, 肝功能異常。診斷DIHS, 立即給予靜脈滴注甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg, 2次/d, 體溫逐漸降至正常, 皮疹停止增多。入院第8天, 皮疹逐漸減少, 顏色變暗, 部分脫屑, 故將靜脈滴注甲潑尼龍琥珀酸鈉減少至40 mg, 1次/d。入院第11天, 患者再次出現(xiàn)高熱, 體溫最高39.5℃, 皮疹面積繼續(xù)增大, 全身皮疹為麻疹樣, 面部、胸部、背部皮疹為充血性斑丘疹, 腹部、四肢皮疹為淤血點(diǎn)樣皮疹, 無(wú)滲出及脫屑, 搔癢難忍, 查外周血常規(guī)提示白細(xì)胞總數(shù)明顯升高, 肝功能異常, 將靜脈滴注甲潑尼龍琥珀酸鈉再增加至40 mg, 2次/d, 并給予大劑量丙種球蛋白沖擊治療[0.4 g/（kg·d）×5 d], 同時(shí)給予護(hù)肝藥物治療, 避免使用影響肝功能的藥物, 給予保護(hù)胃黏膜及對(duì)癥治療, 病區(qū)內(nèi)定期紫外線(xiàn)消毒。經(jīng)上述治療, 體溫逐漸降至正常, 皮疹逐漸消退, 入院第18天激素逐漸減量; 入院第20天血常規(guī)完全恢復(fù)正常; 入院第30天, 皮疹完全消退; 入院第50天, 撤激素; 入院2個(gè)月肝功能恢復(fù)正常, 出院。

1.2 外周血常規(guī)及炎癥指標(biāo)

患者入院第2天開(kāi)始高熱、皮疹, 第3天出現(xiàn)肝功能損害, 同時(shí)伴有C反應(yīng)蛋白（101.0 mg/L）、纖維蛋白原（5.4 g/L）、血沉（70 mm/H）及D二聚體（682 μg/L）等炎癥指標(biāo)明顯增高, 降鈣素原（0.7 mg/L）輕度增高, 血常規(guī)檢查示白細(xì)胞總數(shù)未見(jiàn)異常（5.74×109/L）, 單核細(xì)胞百分比輕度增高（11%）, 淋巴細(xì)胞百分比明顯降低（10.6%）; 此后開(kāi)始激素治療, 血常規(guī)示白細(xì)胞總數(shù)輕度升高伴單核細(xì)胞的百分比輕度升高、淋巴細(xì)胞的百分比輕度降低; 直到入院第10天（激素治療1周）, 血常規(guī)示白細(xì)胞總數(shù)明顯升高（13.78×109/L）, 單核細(xì)胞（10.1%）、嗜酸粒細(xì)胞（11.3%）、嗜堿粒細(xì)胞（2.0%）的百分比均明顯升高, 而淋巴細(xì)胞的百分比仍偏低（15.5%）; 入院第12天, 血常規(guī)提示白細(xì)胞總數(shù)升至最高（22.7×109/L）, 單核細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞的絕對(duì)值均明顯升高, 但白細(xì)胞分類(lèi)的百分比（包括淋巴細(xì)胞百分比）均恢復(fù)正常。激素治療2周, 外周血常規(guī)、炎癥指標(biāo)完全恢復(fù)正常。

1.3 肝腎功能

患者入院當(dāng)天查肝腎功能未見(jiàn)異常; 入院第2天開(kāi)始發(fā)熱、皮疹, 但未查肝腎功能; 入院第3天復(fù)查肝腎功能提示異常: 丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（359 U/L）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（137 U/L）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（506 U/L）、乳酸脫氫酶（273 U/L）;腎功能早期損害指標(biāo)（胱抑素C, 1.48 mg/L）輕度增高, 而尿素氮及血清肌酐均未見(jiàn)異常。此后γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶及乳酸脫氫酶逐漸降至正常, 而丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶最高達(dá)514 U/L、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶最高達(dá)177 U/L, 胱抑素C最高達(dá)1.8 mg/L; 丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶及胱抑素C異常遷延至2個(gè)月后恢復(fù)正常, 未再出現(xiàn)波動(dòng)。

1.4 免疫功能指標(biāo)監(jiān)測(cè)

入院第3天查外周血單核細(xì)胞HLA-DR明顯增高（97.85%）, 此年齡正常值范圍50%～70%; 淋巴細(xì)胞亞群分析提示T、B淋巴細(xì)胞絕對(duì)值均明顯下降, 其中輔助性T細(xì)胞361個(gè)/ml（正常值690～2540個(gè)/ml）, 抑制性T細(xì)胞141個(gè)/ml(正常值190～1140個(gè)/ml), B淋巴細(xì)胞絕對(duì)值62個(gè)/ml(正常值90～660個(gè)/ml), 而自然殺傷細(xì)胞的相對(duì)值（18%）及絕對(duì)值（94個(gè)/ml）均未見(jiàn)異常。激素治療后1周、2周、1個(gè)月、2個(gè)月再次復(fù)查外周血單核細(xì)胞HLA-DR值, 仍明顯增高（波動(dòng)在90.93%～98.93%之間）, 但淋巴細(xì)胞亞群分析已完全恢復(fù)正常, 未再出現(xiàn)波動(dòng)。激素治療前未檢測(cè)免疫球蛋白及補(bǔ)體, 激素治療1周及2周分別查免疫球蛋白分類(lèi)及補(bǔ)體, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)IgE異常增高、IgG輕度偏高、補(bǔ)體3輕度偏低; 激素治療20 d后IgE仍異常增高, 而免疫球蛋白分類(lèi)及補(bǔ)體成份均恢復(fù)正常, 未再出現(xiàn)波動(dòng)。

1.5 病原學(xué)檢查

入院第4天開(kāi)始全程檢測(cè)以下病原學(xué)檢查, 包括: EB病毒（包括抗體VCA-IgA、早期抗原EVEA-IgA）、單純皰疹病毒Ⅱ型病毒抗體（IgG、IgM）、弓形蟲(chóng)抗體IgM、風(fēng)疹病毒抗體IgM及巨細(xì)胞病毒抗體IgM, 結(jié)果均為陰性。在粒系、淋系及單核系檢測(cè)巨細(xì)胞病毒PP65抗原均為陰性; 另檢測(cè)呼吸道病原學(xué)9項(xiàng)〔包括呼吸道合胞病毒IgM抗體、腺病毒IgM抗體、流感病毒A型、流感病毒B型、副流感病毒IgM抗體（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型）、肺炎支原體IgM抗體、肺炎衣原體IgM抗體及噬肺軍團(tuán)菌IgM抗體〕均為陰性。僅入院第18天開(kāi)始出現(xiàn)巨細(xì)胞病毒抗體IgG陽(yáng)性。因廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院缺乏人皰疹病毒-6的檢測(cè)手段, 故未能行人皰疹病毒-6病原學(xué)檢測(cè)。入院后2次查甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病原學(xué)檢查均未見(jiàn)異常。

2 討 論

目前認(rèn)為DIHS是多基因遺傳[2], 在一定的遺傳背景下, 機(jī)體對(duì)藥物活性代謝產(chǎn)物解毒功能的缺陷是其病因之一, 人皰疹病毒-6感染再激活參與了此病的發(fā)生[3]。典型DIHS臨床表現(xiàn)顯示雙峰性, 第一次高峰與藥物特異性T細(xì)胞激活有關(guān), 第二次高峰與病毒（如: 人皰疹病毒-6、人皰疹病毒-7、巨細(xì)胞病毒、EB病毒等）再激活引發(fā)的免疫反應(yīng)有關(guān)。有報(bào)道認(rèn)為上述病毒平時(shí)潛伏在人體內(nèi), 抵抗力低下時(shí)被激活[3]。

引起DIHS的常見(jiàn)藥物有[4]卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、拉莫三嗪、氨苯砜、水楊酸偶氮磺胺吡啶、阿巴卡韋（abacavir, 非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑）、美西律、別嘌呤醇及米諾環(huán)素。通常在服用原因藥物1～8周發(fā)病, 皮損初發(fā)多為斑丘疹或多形紅斑, 更為嚴(yán)重者表現(xiàn)為伴面部水腫的剝脫性皮炎、Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥。其癥狀于停用原因藥物之后仍持續(xù)發(fā)展并轉(zhuǎn)為遷延化, 往往經(jīng)過(guò)1個(gè)月以上才能緩解, 致死率約10%, 主要死于重癥肝炎, 最有效的治療是采用激素與免疫球蛋白聯(lián)合。有DIHS完全緩解患者若干年后可出現(xiàn)自身免疫性疾病[5]。

此患者與文獻(xiàn)報(bào)道的相似之處: （1）口服卡馬西平1個(gè)月后開(kāi)始發(fā)病; （2）發(fā)病初期主要癥狀為高熱、皮疹、肝損害及外周血常規(guī)異常（單核細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞增多）, 但外周血常規(guī)異常出現(xiàn)的相對(duì)延遲; （3）出現(xiàn)典型雙峰熱; （4）激素及丙種球蛋白沖擊治療有效。

此患者的檢測(cè)指標(biāo)可作為文獻(xiàn)報(bào)道的補(bǔ)充之處: （1）外周血常規(guī)除白細(xì)胞總數(shù)偏高, 單核細(xì)胞及嗜酸粒細(xì)胞偏高外, 還伴有淋巴細(xì)胞的絕對(duì)值及百分比降低, 主要是Ｔ、B淋巴細(xì)胞的減少, 自然殺傷細(xì)胞未見(jiàn)異常; （2）實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)除肝功能、外周血常規(guī)異常外, 還伴有炎癥指標(biāo)（包括C反應(yīng)蛋白、D二聚體、纖維蛋白原、血沉、降鈣素原等）異常, 以及外周血單核細(xì)胞HLA-DR的持續(xù)性增高; （3）發(fā)病全過(guò)程中除巨細(xì)胞病毒抗體IgG陽(yáng)性外, 其余所有病原學(xué)（包括抗體及抗原）檢測(cè)均為陰性; （4）追蹤觀(guān)察治愈后半年, 患者外周血單核細(xì)胞HLA-DR及血清IgE始終處于較高水平, 考慮為遺傳特異性及過(guò)敏體質(zhì)。

[1] Ang CC, Wang YS, Yoosuff EL,. Retrospective analysis of drug-induced hypersensitivity syndrome: a study of 27 patients[J]. J Am Acad Dermatol, 2010, 63(2): 219-227.

[2] Ohtani T, Hiroi A, Sakurane M,. Slow acetylator genotypes as a possible risk factor for infectious monoucleosis- like syndrome induced by salazosulfapy-ridine[J]. Br J Dermatol, 2003, 148(5): 1035-1039.

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（編輯: 周宇紅）

2011-04-15;

2011-09-28

吳 軍, Tel: 020-36653488, E-mail: gzlnbkwujun@hotmail.com

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10.3724/SP.J.1264.2012.00035