老年患者靜息心率與心血管疾病的研究現(xiàn)狀

辛蘇寧, 封穎璐

（濟(jì)南軍區(qū)第401醫(yī)院干部病房, 青島 266071）

靜息心率（resting heart rate, RHR）是指安靜或不活動時的心率。在全身狀態(tài)（如血容量、能量代謝等）相對穩(wěn)定的情況下, 心率的改變直接反映了心臟的功能狀態(tài)和交感神經(jīng)張力。早在 20世紀(jì) 80年代弗明翰研究就已發(fā)現(xiàn), RHR加快與冠心病發(fā)病率、心臟性死亡及猝死明顯相關(guān)。但一直未引起人們的重視。直至1998年第20屆歐洲心臟病學(xué)會上,RHR才受到普遍關(guān)注。RHR既是心血管疾病的原因,又是心血管疾病的結(jié)果。鑒于這一指標(biāo)測定的簡易性和重要性, 本文就中老年患者RHR與心血管疾病的研究動態(tài)作一綜述。

1 RHR與心血管病事件和死亡風(fēng)險

1.1 RHR與冠心病

國際維拉帕米 SR/群多普利研究（International Verapamil SR/Trandolopril Study Ongoing Trial,INVEST）[1]納入了22 192例老年高血壓伴冠心病患者, 結(jié)果顯示, 當(dāng)心率＞70次/min或心率＜50次/min時, 發(fā)生心血管不良事件的風(fēng)險明顯升高。該結(jié)果提示, 對于冠心病患者, 心率與心血管風(fēng)險呈 J型曲線關(guān)系, 曲線切點為心率50次/min。INVEST研究還證實在同等RHR的狀態(tài)下, 男性心臟事件危險性大于女性。Hsia等[2]最近報道了對美國人群的多中心臨床研究, 結(jié)果顯示RHR升高與絕經(jīng)后女性心肌梗死及冠心病病死率相關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn), RHR每增加 5次/min, 新發(fā)生冠脈事件增加 14%。王春梅等[3]隨訪了728例（58.9±12.8）歲急性心肌梗死患者出院時心率水平與預(yù)后的關(guān)系, 隨訪 4.5年發(fā)現(xiàn), 隨出院時心率水平的增加, 3～4年時左室射血分?jǐn)?shù)明顯降低, 心率＞80次/min者因心力衰竭、再次心肌梗死或心絞痛再住院率以及第1, 2, 3年病死率顯著高于心率＜80次/min者, 多因素分析顯示, 出院時心率水平是隨訪期間再住院率及病死率的獨立影響因素。另外一項研究觀察了 RHR對冠狀動脈慢性閉塞血管即刻開通率的影響, 發(fā)現(xiàn)RHR＜80次/min者血管即刻開通率顯著高于RHR＞80次/min的患者[4]。Frank等[5]新近報道了冠狀動脈搭橋術(shù)后 24 h平均心率與全因死亡率的關(guān)系, 研究者對794例以男性為主的患者術(shù)后隨訪了（3.2±1.3）年, 發(fā)現(xiàn)術(shù)后平均心率＞90次/min是全因死亡率的獨立預(yù)測指標(biāo)。

1.2 RHR與原發(fā)性高血壓

在歐洲老年收縮期高血壓和心率關(guān)系的調(diào)查[6]中, 將男性心率分為＜64次/min、64～68次/min、69～73次/min、74～79次/min、＞79次/min, 女性心率分為＜67次/min、67～71次/min、72～75次/min、76～79次/min、＞79次/min, 結(jié)果顯示, 在男性和女性中有著相似的趨勢, 即病死率在前兩組都較穩(wěn)定, 第三組到第四組則有所升高, 而第五組則有明顯的升高, 即表明在心率＞79次/min時便伴隨了較差的預(yù)后。陳岳彪等[7]觀察了 286例中老年心腦血管意外與原發(fā)性高血壓患者RHR的關(guān)系, 結(jié)果表明,隨著RHR的增加, 心腦血管意外（腦出血、腦梗死、蛛網(wǎng)膜下腔出血、心力衰竭、心肌梗死）的發(fā)生率不斷上升, 其中以腦梗死的發(fā)生率最高。一個包括了20 000例以上高血壓和具有心血管病危險因素人群的分析發(fā)現(xiàn)[8], 隨著心率增快, 微白蛋白尿人群比例增多, 提示心率是高血壓微白蛋白尿的獨立預(yù)測因素。而另一研究則表明, 隨著老年高血壓患者 24 h平均心率的升高, 非勺型血壓及臂踝脈搏波傳導(dǎo)速度顯著增高[9]。

1.3 RHR與慢性心力衰竭

在丹麥多非利特抗心律失常及其對死亡率影響研究（Danish Investigations of Arrhythmia and Mortality on Dofetilide, DIAMOND）[10]中, 對有心肌梗死或心力衰竭病史且左室收縮功能不全的受試者進(jìn)行了長達(dá)10年的隨訪, 結(jié)果發(fā)現(xiàn) RHR是患者全因死亡率的獨立危險因素。Flannery等[11]的研究也證明了左室收縮功能的異常與心率增加密切相關(guān)。國內(nèi)有人對老年慢性心力衰竭的預(yù)后與 RHR的相關(guān)性進(jìn)行分析, 將 213例老年心力衰竭患者按入院RHR進(jìn)行分組, 結(jié)果顯示, 入院 RHR與出院時療效、隨訪療效呈顯著負(fù)相關(guān), 與總死亡率呈顯著正相關(guān)。

2 相關(guān)機(jī)制研究

在對于快心率與心血管疾病關(guān)系的解釋中, 交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)的理論得到更多的認(rèn)可。交感神經(jīng)活性過高導(dǎo)致RHR增快、血壓增高、新陳代謝加速, 使血管內(nèi)皮釋放一氧化氮和其他的血管活性物質(zhì), 導(dǎo)致內(nèi)皮功能受損和通透性增加, 使外周血管阻力增加, 嚴(yán)重時容易發(fā)生內(nèi)皮破裂, 脂質(zhì)滲透入血管壁, 形成動脈粥樣硬化或加速血管動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。同時, RHR增快可引起血流動力學(xué)改變, 使動脈壁的張力負(fù)荷幅度和頻度增加、血管壁阻力增大和血管壁切應(yīng)力增大, 使血流對斑塊的沖擊力增加, 易使一些脆弱的斑塊發(fā)生破裂, 可致冠狀動脈管腔狹窄、局部血栓形成, 產(chǎn)生嚴(yán)重心肌缺血或急性心肌梗死[12]。除交感神經(jīng)激活外, 其他機(jī)制也被探討。在動物實驗中, 發(fā)現(xiàn)伊伐布雷定帶來的心率減慢可以降低血管氧化壓力、改善內(nèi)皮功能以及減慢動脈粥樣硬化斑塊的形成[13]。另一個對豬進(jìn)行的關(guān)于伊伐布雷定與心肌梗死后局部血供的研究結(jié)果顯示, 在心肌梗死發(fā)生后不同時段使用伊伐布雷定后, 局部心肌血供及收縮功能都有了提高, 而在用房性起搏抵消了其減慢心率作用的亞組,這種效果就不再顯現(xiàn), 說明這是由于降心率作用而非伊伐布雷定的其他功能所帶來的[14]。牛永紅等[15]對國內(nèi)中年健康受試者探討了β腎上腺素能受體基因多態(tài)性與RHR的關(guān)系, 結(jié)果發(fā)現(xiàn), RHR與基因型有關(guān), 并提出男性的RHR受基因型的影響更為明顯,從而可在基因水平解釋“男性的心率與死亡率的相關(guān)性高于女性”這一臨床現(xiàn)象。

3 降低心率治療對心血管疾病預(yù)后的影響

Vergnaud等[16]研究證明, 在動脈粥樣硬化發(fā)展的早期階段, 小劑量應(yīng)用 β受體阻滯劑（美托洛爾25 mg/d）就能產(chǎn)生抗動脈粥樣硬化作用, 且不會導(dǎo)致患者血壓的明顯降低。近期發(fā)表的心力衰竭住院患者開始挽救生命治療的有組織計劃（Organized Program to Initiate Lifesaving Treatment in Hospitalized Patients with Heart Fallure, OPTIMIZE- HF）結(jié)果顯示[17], β受體阻滯劑治療老年左心室收縮功能不全可減少其住院率和死亡率, 但對收縮功能較好者無效。在心力衰竭治療中, 阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng),改善心肌重構(gòu)是治療心力衰竭的關(guān)鍵。Flannery等[11]的研究表明, 使用 β受體阻滯劑可改善心肌重構(gòu),心力衰竭患者在使用β受體阻滯劑后, 可使RHR下降, 改善心肌的舒、縮功能, 驗證了控制RHR在治療心力衰竭方面的必要性和有效性。Prasad等[18]報道, 伊伐布雷定也可以改善心肌重構(gòu), 并能提高毛細(xì)血管密度及左心室收縮功能, 減緩心肌梗死后的心肌重構(gòu)。伴左室收縮功能不全的患者應(yīng)用伊伐布雷定研究（Morbidity-mortality Evaluation of the If Inhibitor Ivabradine in Patients with Coronary Disease and Left-ventricular Disfunction, BEAUTIFUL）研究[19]入選了10 917例冠心病和左室功能不全（左室射血分?jǐn)?shù)＜40%）的高?；颊? 平均年齡65歲, 其中87%患者已用β受體阻滯劑, 5479例隨機(jī)接受依伐布雷定5 mg, 2次/d治療, 5438例隨機(jī)入安慰劑組, 校正基線特征后, 心率≥70次/min者, 心血管死亡危險增加 34%, 因心力衰竭住院增加 53%, 因心肌梗死入院增加46%, 冠狀動脈重建增加38%。心率每增加5次/min, 心血管死亡增加 8%, 心力衰竭入院危險增加16%, 心肌梗死入院危險增加 7%, 冠狀動脈重建危險增加8%。應(yīng)用依伐布雷定組目標(biāo)劑量達(dá)到7.5 mg,2次/d, 減少致命性和非致命性心肌梗死36%, 減少冠狀動脈事件需住院約 22%, 減少冠狀動脈重建30%。該研究還表明對于已用 β受體阻滯劑者加用依伐布雷定7.5 mg, 2次/d, 可進(jìn)一步降低心率, 改善心絞痛癥狀, 增加運動耐力, 而沒有安全性和耐受性問題。

然而心率并非越慢越好, 心率過慢反而增加心血管疾病的發(fā)病率及病死率。新近公布的早期依據(jù)ACC/AHA指南對不穩(wěn)定性心絞痛患者進(jìn)行快速危險分層抑制不良反應(yīng)研究（Can Rapid Risk Stratification of Unstable Angina Patients Suppress Adverse Outcomes with Early Implementation of the ACC/AHA Guidelines, CRUSADE）研究[20]隨機(jī)觀察了13 5164例非ST段抬高型心肌梗死患者的RHR與心血管事件及病死率的相關(guān)性。結(jié)果發(fā)現(xiàn), 與心率60～69次/min的患者相比, 心率＞69次/min者心血管事件及全因死亡率逐漸升高, 心率＞130次/min組全因死亡率增加93 %, 而心率＜50次/min全因死亡率也增加 61%。INVEST[5]對老年高血壓的研究亦表明, 對伴有冠心病患者, 心率＞70次/min或心率＜50次/min時, 發(fā)生心血管不良事件的風(fēng)險都會明顯升高。上述結(jié)果提示, 對于冠心病患者, 心率與心血管風(fēng)險呈 J型曲線。對于高血壓患者, 雖然許多證據(jù)顯示心率增快為心血管事件的危險因素, 但最近一項納入了 66 220例患者的系統(tǒng)回顧分析發(fā)現(xiàn), 高血壓患者應(yīng)用β受體阻滯劑降低心率可能增加心血管事件和死亡風(fēng)險, 且心率越慢, 風(fēng)險越大[21]。

4 總 結(jié)

與竇性心動過速（心率＞100次/min）相比, RHR增快（心率＞80次/min）對人體健康與生命的危險更隱蔽, 所以有待臨床醫(yī)師給予足夠的關(guān)注與積極的干預(yù)。因此, 控制RHR是防治心血管疾病的重要目標(biāo)。目前, β受體阻滯劑是應(yīng)用較多較廣的控制RHR的藥物, 當(dāng)患者應(yīng)用β受體阻滯劑有禁忌或不能耐受, 或難以使用大劑量時, 應(yīng)考慮加用伊伐布雷定。BEAUTIFUL的研究證實伊伐布雷定是一種全新的不影響心肌收縮功能的控制RHR的藥物, 它通過抑制If通道降低RHR及心肌耗氧量, 這為臨床醫(yī)師控制RHR提供了新的選擇。然而, 心率并非越慢越好, 尤其對老年患者, 由于竇房結(jié)功能衰退等退行性改變, 更應(yīng)進(jìn)行個體化和精細(xì)化治療, 注意心率與心血管風(fēng)險呈 J型曲線, 從而對患者心率的改變實施科學(xué)有效的控制, 以期最大程度地降低心血管病事件與死亡率。

[1]Kolloch R, Legler UF, Champion A,et al. Impact of resting heart rate on out-comes in hypertensive patients with coronary artery disease: findings from the International Verapamil-SR / trandolapril Study (INVEST) [J]. Eur Heart J,2008, 29 (10): 1327-1334.

[2]Hsia J, Larson JC, Ockene JK,et al.Resting heart rate as a low tech predictor of coronary events in women: prospective cohort study [J]. BMJ, 2009, 338: b219.

[3]王春梅, 吳學(xué)思, 韓智紅, 等. 心率水平對急性心肌梗死患者長期預(yù)后的影響[J]. 心肺血管病雜志, 2009, 28(1):10-13.

[4]潘迪光, 潘迪華, 劉桂勇, 等. 靜息心率對冠脈慢性閉塞冠脈介入術(shù)血管再通率的影響[J]. 心血管康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志,2009, 18(3): 240-242.

[5]Frank M, Aboyans V, Le Guyader A,et al. Usefulness of postoperative heart rate as an independent predictor of mortality after coronary bypass grafting[J]. Am J Cardiol 2010, 106(7): 958-962.

[6]Palatini P, Thijs L, Staessen JA,et al. Predictive value of clinic and ambulatory heart rate for mortality in elderly subjects with systolic hypertension[J]. Arch Intern Med,2002, 162(20): 2313-2321.

[7]陳岳彪, 王海燕. 中老年心腦血管意外與原發(fā)性高血壓患者靜息心率水平相關(guān)性研究[J]. 齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2010, 31(21): 3379-3380.

[8]Bohm M, Reil JC, Danchin N,et al. Association of heart rate with microalbuminuria in cardiovascular risk patients: data from I-SEARCH [J]. J Hypertens, 2008, 26(1): 18-25.

[9]魏偉榮, 雷夢覺, 涂燕平, 等. 老年高血壓患者慢性心率加快與血壓晝夜節(jié)律和脈搏波傳導(dǎo)速度的關(guān)系[J]. 中國老年學(xué)雜志, 2011, 31(2): 684-685.

[10]Fosbol EL, Seibaek M, Brendorp B,et al. Long-term prognostic importance of resting heart rate in patients with left ventricular dysfunction in connection with either heart failure or myocardial infarction: the DIAMOND study[J]. Int J Cardio1, 2010, 140(3): 279-286.

[11]Flannery G, Gehrig-Mills R, Billah B,et al. Analysis of randomized controlled trials on the effect of magnitude of heart rate reduction on clinical outcomes in patients with systolic chronic heart failure receiving beta-blockers[J]Am J Cardiol, 2008, 101(6): 865-869.

[12]Heusch G, Schulz R. The role of heart rate and the benefits of heart rate reduction in acute myocardial ischaemia[J].EurHeart J, 2007, 9(suppl F): F8-F14.

[13]Custodis F, Baumhakel M, Schlimmer N,et al. Heart rate reduction by ivabradine reduces oxidative stress, improves endothelial function, and prevents atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice[J]. Circulation, 2008,117(18): 2377-2387.

[14]Heusch G, Skyschally A, Gres P,et al. Improvement of regional myocardial blood flow and function and reduction of infarct size with ivabradine: protection beyond heart rate reduction[J]. Eur Heart J, 2008, 29(18): 2265-2275.

[15]牛永紅, 謝正祥, 殷躍輝. β腎上腺素能受體基因多態(tài)性與靜息心率的關(guān)系[J]. 生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)雜志, 2007, 24(2):399-403.

[16]Vergnaud AC, Protogerou AD, Li Y,et al. Pulse pressure amplification, adiposity and metabolic syndrome in subjects under chronic antihypertensive therapy: the role of heart rate[J]. Atherosclerosis, 2008, 199(1): 222-229.

[17]Hernandez AF, Hammill BG, O′Connor CM,et al. Clinical effectiveness of beta-blockers in heart failure: Findings from the OPTIMIZE-HF(Organized Program to Initiate Lifesaving Treatment in Hospitalized Patients with Heart Failure)Registry[J]. J Am Coll Cardiol, 2009, 53(2): 184-192.

[18]Prasad UK, Gray D, Purcell H. Review of the If selective channel inhibitor ivabradine in the treatment of chronic stable angina[J]. Adv Ther, 2009, 26(2): 127-137.

[19]Fox K, Ford I, Steg PG,et al. Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left ventricular dysfunction(BEAUTIFUL): a randomised, double-blind, placebocontrolled trial[J]. Lancet, 2008, 372(9641): 807-816.

[20]Cook S, Hess OM. Resting heart rate and cardiovascular events: time for new crusade[J]? Eur Heart J,2010, 31(5):517-519.

[21]Bangalore S, Sawhney S, Messerli FH. Relation of beta-blockerinduced heart rate lowering and cardioprotection in hypertension[J]. J Am Coll Cardiol, 2008, 52(18): 1482-1489.