杯芳烴及其衍生物的應(yīng)用研究進(jìn)展

夏 旺 謝媛媛

（浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，浙江 杭州 310014）

杯芳烴是由酚醛縮合而得到的環(huán)狀低聚體［1］，具有獨(dú)特的空腔結(jié)構(gòu)，因其良好的化學(xué)穩(wěn)定性、高熔點(diǎn)，以及空腔大小可以調(diào)節(jié)等獨(dú)特的物理、化學(xué)性能而倍受廣大科學(xué)工作者的關(guān)注。杯芳烴具有易于衍生化的特點(diǎn)，與所需功能基團(tuán)反應(yīng)得到各種功能化的杯芳烴衍生物，可應(yīng)用于各種目的。目前，杯芳烴廣泛應(yīng)用于分子離子識別、模擬酶、相轉(zhuǎn)移催化劑、光學(xué)傳感器等方面，在醫(yī)藥方面的研究也取得了突破性的進(jìn)展。本文介紹了杯芳烴及其衍生物在醫(yī)藥、分子離子識別、模擬酶、相轉(zhuǎn)移催化劑等方面的研究進(jìn)展。

1 杯芳烴及其衍生物在醫(yī)藥方面的應(yīng)用

通過對杯芳烴骨架的化學(xué)修飾，功能化的杯芳烴在抗菌活性、抗病毒活性、藥物的增溶劑或分散劑、藥物緩釋劑及藥物載體等方面的研究取得了可喜的成績。

Tsou等［2］研究發(fā)現(xiàn)，下緣四丁基取代杯［4］芳烴衍生物具有潛在的抗艾滋病病毒和丙型肝炎病毒活性的雙重作用，構(gòu)效關(guān)系研究表明，杯［4］芳烴烷基化后保持錐式構(gòu)象和杯［4］芳烴上緣的基團(tuán)對其活性起到了至關(guān)重要的作用。

Bezouska等［3］發(fā)現(xiàn)了一類新的對CD69白細(xì)胞細(xì)胞膜受體有高親和力的配體--含羧基的杯芳烴衍生物。他們研究了三個含羧基的杯芳烴衍生物（圖1，化合物1，2，3）對CD69白細(xì)胞細(xì)胞膜受體的親和力強(qiáng)弱，結(jié)果表明硫雜杯芳烴衍生物（化合物2）對CD69白細(xì)胞細(xì)胞膜受體的親和力最強(qiáng)。這些含羧基的杯芳烴衍生物也被證明具有保護(hù)CD69high淋巴細(xì)胞的作用。

圖1

喹諾酮類萘啶酸和β-內(nèi)酰胺類青霉素V是兩種經(jīng)典的抗菌雜環(huán)化合物。Salem等［4］將這兩種化學(xué)結(jié)構(gòu)的一種或兩種引入對叔丁基杯［4］芳烴的下緣制備了三個二取代對叔丁基杯［4］芳烴衍生物（圖2，化合物4，5，6）。以2個革蘭氏陰性菌（E.coli ATCC 25922，P.aeruginosa ATCC 27853）和3個革蘭氏陽性菌（S.aureus ATCC 25923，S.aureus ATCC 29213，E.faecalisATCC 29212）評估其抑菌活性，研究發(fā)現(xiàn)只有同時含有喹諾酮類萘啶酸和β-內(nèi)酰胺類青霉素V兩種結(jié)構(gòu)的化合物6對其中的一個革蘭氏陽性菌（S.aureus ATCC 25923）菌株具有抑菌活性，原因有待進(jìn)一步研究。

圖2

Moure等［5］對對位胍基取代的杯［4］芳烴進(jìn)行修飾，得到二噻唑環(huán)和二吡啶環(huán)取代的杯［4］芳烴衍生物，并對其抑菌活性進(jìn)行研究。以革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌評估其抑菌活性，修飾后的對位胍基取代的杯［4］芳烴衍生物的抑菌活性比母體化合物對位胍基取代的杯［4］芳烴的抑菌活性更強(qiáng)，研究證實(shí)是由于杯［4］芳烴上取代的胍基和雜環(huán)協(xié)同作用的結(jié)果。此外，Moure等［6］還用一系列杯［4］芳烴衍生物，包括磺酸鹽、羧酸鹽、磷酸鹽，對其中6種化合物的下緣環(huán)進(jìn)行噻唑環(huán)二取代。評估這幾種杯［4］芳烴衍生物對各種HIV病毒和淋巴細(xì)胞的抗HIV活性。實(shí)驗(yàn)證明，杯芳烴衍生物無細(xì)胞毒性，在10～50μmol/L的范圍內(nèi)，均具有一定的抗病毒活性，特別是磺酸鹽衍生物，活性最佳。杯芳烴及其衍生物已被證明在體內(nèi)無毒，不引起免疫反應(yīng)，此特性必將引起人們在這方面的研究興趣。鄭炎松等［7］研究發(fā)明了一種用作增溶劑或者分散劑的兩親性樹枝狀杯芳烴，在杯芳烴的上緣連接有樹枝狀的聚氧乙烯醚鏈，在下端連接有烷基鏈，既能溶于非極性有機(jī)溶劑，又能溶于水中。這種兩親性杯芳烴能夠使難溶于水的消炎止痛藥萘普生以及布洛芬等在水中易于溶解，能使抗癌藥物喜樹堿在水中有效地分散，成為穩(wěn)定的懸濁液。

2 杯芳烴及其衍生物在分子離子識別方面的應(yīng)用

杯芳烴的空腔顯示優(yōu)良的識別、配合性能。杯芳烴化合物不但可以進(jìn)行分子內(nèi)包合外，還能夠進(jìn)行分子間包合。借助于氫鍵、靜電作用、范德華力、疏水作用及誘導(dǎo)契合等非共價鍵協(xié)同作用，杯芳烴化合物可以很好的識別多數(shù)堿金屬離子、堿土金屬離子、副族及過渡金屬離子以及多種有機(jī)分子。

杯芳烴及其衍生物對金屬離子等具有優(yōu)良的識別性能。利用杯芳烴衍生物能從有機(jī)溶劑中萃取Ag2+，Cu2+，Ca2+，Zn2+，Co2+，Ni2+等堿金屬、堿土金屬離子。并且利用杯芳烴對其他族系的金屬離子，例如鑭系、錒系金屬離子進(jìn)行萃取取得成功。由于杯芳烴及其衍生物能萃取金屬離子，因此這一特性被應(yīng)用于除去廢水中的Co2+、高價Cr、Ce2+等重金屬離子。Lee等［8］用紫外光譜法研究了杯冠醚（圖3，化合物7，8）對堿金屬離子和過渡金屬離子的識別作用，杯冠醚化合物7對金屬離子選擇性順序?yàn)镵+＞Rb+＞Cs+＞Na+＞Ca2+＞Li+；而杯冠醚化合物8的選擇性順序?yàn)镃s+＞Rb+＞K+＞Ca2+＞Li+＞Na+。劉芳等［9］的研究表明，對叔丁基杯［4］芳烴及其酯類衍生物在強(qiáng)酸性條件下對Ag+均有一定的萃取能力，且對叔丁基杯［4］芳烴乙酸乙酯對Ag+的萃取能力明顯高于對叔丁基杯［4］芳烴。Psychogios等［10］在杯［4］芳烴上緣引人磷酸酯基團(tuán)，在下緣引入2，2ˊ-雙吡啶結(jié)構(gòu)，磷酸酯基團(tuán)的引入增大了杯芳烴的水溶性，對水中的Cu+有良好的識別作用，可將Cu+從水中分離。

圖3

杯芳烴及其衍生物在陰離子識別方面的報道還比較少，主要是由于杯芳烴內(nèi)部結(jié)構(gòu)與電荷特征所致。經(jīng)化學(xué)修飾后的杯芳烴具有識別陰離子的作用，如將陽離子、酰胺、胍、脲等基團(tuán)引入杯芳烴骨架后能很好的識別陰離子。其識別功能主要是通過氫鍵作用和靜電作用進(jìn)行的。Tongraung等［11］在杯［4］芳烴上緣苯環(huán)上引人脲基結(jié)構(gòu)（圖4，化合物9，10），研究發(fā)現(xiàn)這兩個化合物對幾種陰離子的選擇性順序?yàn)椋篐2PO4-＞C1-＞Br-＞NO3-，其中含冠醚結(jié)構(gòu)的化合物10比化合物9對C1-和Br-的親和力更強(qiáng)，但對H2PO4-的親和力更弱。Lang等［12］在杯芳烴上緣引入卟啉環(huán)和脲的組合基團(tuán)，通過紫外光譜法發(fā)現(xiàn)它們對鹵素離子有較好的選擇性。Wolf等［13］在杯［4］芳烴下緣引入N，N-二乙基甲?；?，研究發(fā)現(xiàn)一系列的此類杯［4］芳烴衍生物能很好地從水溶液中萃取出HPO42-，SeO42-，VO3-，ReO4-，CrO42-，WO42-，MoO42-等含氧酸根離子，此方法可應(yīng)用于治理重金屬污染。

圖4

杯芳烴及其衍生物對中性分子也具有識別作用。Gutsche等研究認(rèn)為，杯芳烴通過與有機(jī)分子形成固態(tài)和液態(tài)包合物能夠識別多種有機(jī)小分子（如括二氯甲烷、氯仿、甲醇、苯甲醚、苯、甲苯、吡啶、氧化吡啶、二氧六環(huán)等），其識別方式主要是以氫鍵作用、靜電作用和疏水作用為推動力，并以孔穴大小作為選擇性依據(jù)［14］。一般來說，杯芳烴及其衍生物的親脂性，空腔與有機(jī)分子的空間大小及構(gòu)型的匹配影響著識別的性能，而其中杯芳烴及其衍生物對生物活性分子（如蛋白質(zhì)、氨基酸、糖類化合物等）的識別也是杯芳烴化學(xué)重要的發(fā)展方向之一。

3 杯芳烴及其衍生物在模擬酶方面的應(yīng)用

酶是細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的具有高度專一性和催化效率的蛋白質(zhì)，又稱生物催化劑，可以催化很多反應(yīng)。以模仿天然酶對底物識別和高效催化活性為目的的模擬酶是近年來的研究熱點(diǎn)。杯芳烴及其衍生物能選擇性識別分子離子，是良好的離子載體和酶模擬物，可作為人工酶模擬天然酶的生物催化功能。

1992年，Cacciapaglia等［15］在杯［4］芳烴上緣引入一個冠醚基團(tuán)，合成了一系列杯［4］冠醚-Ba2+配合物，研究發(fā)現(xiàn)此類配合物在乙酸對硝基苯酯的醇解中具有優(yōu)良的酯?；D(zhuǎn)移酶活性。Molenveld等［16］在杯［4］芳烴上緣引入吡啶基團(tuán)，合成了含吡啶基的杯［4］芳烴-Cu2+配合物，該模擬酶具有很高的催化性能，能使RNA模型底物2-羥基丙基-對硝基苯基磷酸二酯的酯鍵裂解和環(huán)化反應(yīng)加速1×104倍。2006年，Cacciapaglia等［17］又合成了水溶性杯［4］芳烴-Cu2+配合物（圖5，化合物11，12，13），在pH=7.0的水溶液中，化合物11和13作為模擬酶使對磷酸二酯的水解速率提高了1×104倍，化合物12作為模擬酶在裂解RNA的反應(yīng)中加速了5×105倍。

圖5

4 杯芳烴及其衍生物在相轉(zhuǎn)移催化劑方面的應(yīng)用

相轉(zhuǎn)移催化劑需要同時具有親脂和親水性基團(tuán)，可以在兩相介質(zhì)中進(jìn)行物質(zhì)的傳遞。杯芳烴的上緣和下緣經(jīng)過修飾后可滿足這種需要，因此經(jīng)化學(xué)修飾后的杯芳烴具有優(yōu)良的相轉(zhuǎn)移催化性能。

Buriks等［18］研究發(fā)現(xiàn)下緣連有乙氧鏈的對叔丁基杯芳烴（圖6，化合物14）在非極性介質(zhì)中具有相轉(zhuǎn)移催化能力，可以解決油水乳化問題，還可應(yīng)用于石油精餾。此外，化合物14（n=6，m=3）在醚合成反應(yīng)、酯化反應(yīng)、氧化反應(yīng)、加成反應(yīng)、脫水反應(yīng)等有機(jī)反應(yīng)中具有很高的相轉(zhuǎn)移催化活性［19］。在下端含有酯基的杯芳烴也具有很好的相轉(zhuǎn)移催化性能。丙烯酸正丁酯在醋酸酯中用過硫酸鹽催化聚合時，加入易得的含酯杯芳烴衍生物（圖6，化合物15），能使過硫酸鹽進(jìn)入有機(jī)相，迅速引發(fā)自由基聚合反應(yīng)，其效果比這類反應(yīng)最佳的催化劑15-冠-5還要好。

圖6

5 結(jié)語

近年來，杯芳烴及其衍生物在醫(yī)藥、分子識別、催化劑、模擬酶等領(lǐng)域中的研究取得了很大的進(jìn)展，在超分子化學(xué)研究中具有無可比擬的優(yōu)勢。杯芳烴及其衍生物的研究發(fā)展與人類的需求密切相關(guān)，可以預(yù)見今后對杯芳烴的研究將更關(guān)注其實(shí)際應(yīng)用，尤其將會在生命科學(xué)、材料學(xué)、醫(yī)藥學(xué)等學(xué)科中具有更廣闊的應(yīng)用前景。

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