二氧化錳晶型對(duì)吡哆醇氧化反應(yīng)的穩(wěn)定性研究

施湘君 陳巧巧

（浙江工業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院，綠色制藥技術(shù)與裝備教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江 杭州 310014）

吡哆醛是合成5＇-磷酸吡哆醛的重要藥物中間體，它是維生素B6族中的一種化合物，為人體內(nèi)某些輔酶的組成成分，參與多種代謝反應(yīng)，尤其和氨基酸的代謝有密切聯(lián)系。不過(guò)最新的研究表明，吡哆醛等維生素B6族化合物均要先經(jīng)過(guò)一系列生化反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)槠渲饕钚孕问?＇-磷酸吡哆醛，才能和體內(nèi)酶發(fā)生作用［1］。而5＇-磷酸吡哆醛作為一個(gè)輔酶，能與體內(nèi)100多個(gè)不同的酶作用，共同影響體內(nèi)細(xì)胞的生化反應(yīng)和新陳代謝。它是維持人體免疫系統(tǒng)正常必不可少的物質(zhì)，是動(dòng)物淀粉磷酸酯化的輔酶。除此之外，5＇-磷酸吡哆醛作為一個(gè)輔酶，還可輔助大腦細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)胺的合成，加速受損大腦的恢復(fù)，輔助神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)纖維的髓鞘形成，輔助細(xì)胞葉酸代謝等。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，吡哆醛可由維生素B6族中的另外兩個(gè)化合物吡哆醇或吡多胺為原料制備得到，目前以吡哆醇為起始原料經(jīng)氧化反應(yīng)路線研究較多，技術(shù)較成熟［2-3］。此氧化反應(yīng)中大多使用烯丙位或芐位選擇性氧化劑MnO2［4］，價(jià)格低廉且易得，故此路線有良好的工業(yè)化應(yīng)用價(jià)值。

本文在現(xiàn)有文獻(xiàn)基礎(chǔ)上開(kāi)展研究，實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)吡哆醇的氧化轉(zhuǎn)化率不穩(wěn)定。反應(yīng)中若保持其他反應(yīng)條件不變，發(fā)現(xiàn)不同市售的MnO2對(duì)反應(yīng)影響較大。MnO2的晶型主要分為α，β，γ等晶型［5-6］。筆者通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，MnO2的晶型不同，對(duì)吡哆醇的氧化反應(yīng)轉(zhuǎn)化率影響也不同。在此基礎(chǔ)上，通過(guò)X射線衍射（XRD）表征，發(fā)現(xiàn)目前市售的二氧化錳中，較優(yōu)的晶型為γα-MnO2（混合）。由于氧化產(chǎn)物吡哆醛不穩(wěn)定，當(dāng)氧化反應(yīng)結(jié)束后，即用芳香胺保護(hù)醛基生成Schiff堿，可方便儲(chǔ)存并供后續(xù)反應(yīng)使用。本文以鹽酸吡哆醇為原料，經(jīng)MnO2氧化反應(yīng)后得吡哆醛水溶液，加入對(duì)甲基苯胺制得相對(duì)應(yīng)的Schiff堿（對(duì)甲苯胺基吡哆醛），總收率達(dá)82％。合成路線如下：

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器及試劑

Varian-400MHz核磁共振儀（DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)）。Mastersizer 2000激光粒度儀。

PANalytical（帕納科）公司生產(chǎn)的X'Pert PRO型X射線衍射儀（XRD）分析。X射線源為Cu靶Kα射線（λ=0.154056nm），電壓40kV，電流40mA。

所用試劑均為市售分析純，用前未經(jīng)純化處理。

1.2 合成部分

1.2.1 鹽酸吡哆醛（2）的合成

稱取原料鹽酸吡哆醇10g（49.3mmol）于500mL三口瓶中，加入水100mL，攪拌至溶清。緩慢升溫至50℃，一次性加入MnO24.2g（49.3mmol），每隔一段時(shí)間取樣，經(jīng)HPLC檢測(cè)至反應(yīng)達(dá)到平衡（液相條件：色譜柱為XDB-G8 250×4.6mm、5μm。流動(dòng)相為甲醇：buffer=15：85；buffer：0.04％戊烷磺酸鈉用冰醋酸調(diào)pH至3；檢測(cè)波長(zhǎng)為284nm。），過(guò)濾除去二氧化錳，所得溶液可用于下步反應(yīng)；1H NMR（DMSO-d6）d：2.62（s，3H，CH3），5.08（dd，J1=16Hz，J2=12Hz，2H，CH2），6.63（d，J1=0.4Hz，1H，CH），8.27（s，1H，CHO）。

1.2.2 對(duì)甲苯胺基吡哆醛（3）的合成

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將步驟1所得溶液加入500mL三口瓶中，反應(yīng)溫度保持在20℃～30℃下，開(kāi)啟攪拌，對(duì)甲基苯胺6.3g（59mmol）分批加入三口瓶中，在加對(duì)甲基苯胺過(guò)程中，不斷有淡黃色固體析出，對(duì)甲基苯胺加完后，繼續(xù)攪拌30min，用布氏漏斗過(guò)濾除去反應(yīng)液，所得濾餅用5mL純凈水洗滌，減壓下將純凈水抽除，所得濾餅50℃真空烘干，得橙黃色固體10.3g，兩步反應(yīng)總收率為82％；1H NMR（（DMSO-d6）d：2.35（s，3H，CH3），2.42（s，3H，CH3），4.76（s，2H，CH2），4.23（q，J=7.2Hz，2H，OCH2），5.43（s，1H，OH），7.10（d，J=12.0Hz，1H，CH），7.35（d，J=44Hz，4H，CH），7.97（s，1H，CH），9.15（s，1H，CH），14.03（s，1H，OH）。

2 結(jié)果與討論

MnO2根據(jù)其生產(chǎn)方式可分為電解MnO2（EMD）和化學(xué)MnO2（CMD）。前者主要用于制造干電池，后者常在化學(xué)反應(yīng)中作為催化劑使用［7-10］。本文共采購(gòu)6個(gè)樣品作為研究對(duì)象，其中一個(gè)為EMD（湖南青沖錳業(yè)有限公司）；5個(gè)為CMD，供應(yīng)商分別是：阿拉丁試劑，上海美興化工股份有限公司，汕頭市西隴化工廠有限公司，上海強(qiáng)順化學(xué)試劑有限公司，天津博迪化工股份有限公司，樣品XRD譜圖見(jiàn)圖1和圖2。

圖1 樣品的X射線衍射對(duì)比圖Fig.1 X-ray diffraction of samples

圖2 樣品B的XRD譜圖Fig.2 X-ray diffraction of sample B

分析以上XRD譜圖，分別歸屬其衍射峰，與MnO2標(biāo)準(zhǔn)卡片對(duì)照，可以確認(rèn)D，E，F(xiàn)為純?chǔ)?MnO2（與標(biāo)準(zhǔn)卡片JCPDS 14-0644相一致），B為純?chǔ)?MnO2（與標(biāo)準(zhǔn)卡片JCPDS 24-0725相一致），A和C樣品中主要含γ-MnO2，但都混有α-MnO2（標(biāo)準(zhǔn)卡片JCPDS 44-0141），在2θ為12.78、18.11、28.84等附近處出現(xiàn)了α-MnO2的衍射特征峰。以目前的檢測(cè)手段，尚無(wú)法確定MnO2混合晶型中每種組分的含量，但觀察A、C兩組XRD譜圖中α-MnO2的衍射特征峰相對(duì)峰強(qiáng)，C樣品中的相對(duì)峰強(qiáng)明顯高于A樣品。由此可知C樣品中α-MnO2的相對(duì)含量大于A樣品。由于純?chǔ)?MnO2沒(méi)有市售樣品，筆者暫無(wú)純?chǔ)?MnO2的氧化反應(yīng)研究。

圖3 反應(yīng)時(shí)間對(duì)原料轉(zhuǎn)化率的影響Fig.3 Effect of time on the conversion of starting material

B樣品為β-MnO2，觀察圖3發(fā)現(xiàn)其氧化反應(yīng)速率小于其他晶型MnO2的反應(yīng)速率，且反應(yīng)48h后，轉(zhuǎn)化率提高甚少，其平衡之后的轉(zhuǎn)化率遠(yuǎn)低于其他晶型MnO2的反應(yīng)轉(zhuǎn)化率。D，E，F(xiàn)為γ-MnO2，反應(yīng)平衡后轉(zhuǎn)化率基本一致，轉(zhuǎn)化率大于B，小于A、C。A和C樣品為γα-MnO2（混合），其反應(yīng)轉(zhuǎn)化率明顯高于其他純晶型MnO2；但C平衡后的轉(zhuǎn)化率大于A，說(shuō)明隨著α-MnO2相對(duì)含量的提高，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率同時(shí)提高。故可得出結(jié)論，不同晶型MnO2，其催化氧化吡哆醇的優(yōu)先順序?yàn)棣忙?MnO2（混合）＞γ-MnO2＞β-MnO2。

D，E，F(xiàn)三個(gè)樣品均為γ-MnO2，但觀察圖3，F(xiàn)組反應(yīng)轉(zhuǎn)化率在10h內(nèi)明顯低于D，E兩組。重復(fù)上述實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)所得數(shù)據(jù)仍與上圖保持一致。分析其三組MnO2樣品粒徑，粒度分析結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 樣品平均粒徑Table 1 Average particle size of the samples

根據(jù)表1可得，由湖南青沖錳業(yè)有限公司生產(chǎn)的電解MnO2（樣品F），其表面積平均粒徑D［3，2］和體積平均粒徑D［4，3］均小于樣品D、E，即比表面積都大于樣品D、E，但氧化反應(yīng)速率卻不及樣品CMD，由此可見(jiàn)EMD不適合用于化學(xué)反應(yīng)中的催化氧化反應(yīng)。

3 結(jié)論

本文運(yùn)用X射線衍射（XRD）和激光粒度儀等技術(shù)手段的表征，HPLC的跟蹤反應(yīng)，深入剖析了不同市售MnO2在實(shí)際催化氧化中轉(zhuǎn)化率或收率不穩(wěn)定的根本原因。在對(duì)吡哆醇的氧化反應(yīng)中，較優(yōu)的MnO2晶型為γα-MnO2（混合）。此發(fā)現(xiàn)不僅有效的提高了生產(chǎn)效率，在降低生產(chǎn)成本的同時(shí)，減少了不必要的環(huán)境污染，使之更有利于工業(yè)化大生產(chǎn)。

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