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    鹽酸帕洛諾司瓊注射液的制備和質(zhì)量控制

    2012-01-12 12:22:22范新華屠永銳
    藥學(xué)進展 2012年12期
    關(guān)鍵詞:帕洛諾司瓊鹽酸

    范新華, 屠永銳

    (常州四藥制藥有限公司,江蘇常州213004)

    新一代5-HT3受體拮抗劑鹽酸帕洛諾司瓊(palonosetron hydrochloride)由瑞士Helsinn Health-care SA公司開發(fā),于2003年7月獲美國FDA批準(zhǔn)上市,商品名為Aloxi?,用于緩解化療引起的惡心和嘔吐[1]。鹽酸帕洛諾司瓊對表達5-HT3受體的人胚腎細胞株293EI和神經(jīng)膠質(zhì)瘤NGl08細胞的親和力分別是同類藥物鹽酸格拉司瓊的9.5和23.2倍[2],且其半衰期長達40 h[3-6],同類藥物昂丹司瓊、格拉司瓊和托烷司瓊的消除半衰期分別為3.1~6.2、6.2和7~9 h,因此,高親和力和較長的半衰期使帕洛諾司瓊在治療惡心和嘔吐方面有著較大的優(yōu)勢。本研究參照Aloxi?的處方制備了鹽酸帕洛諾司瓊注射液,并進行了質(zhì)量控制研究。

    1 材料

    Agilent1260高效液相色譜儀(Agilent公司); Seven Multi pH檢測儀(Mettler Toledo公司)。鹽酸帕洛諾司瓊對照品(批號:091201,含量100.4%,成都新恒創(chuàng)藥業(yè)有限公司);鹽酸帕洛諾司瓊原料(批號:20091228,含量99.10%,常州四藥制藥有限公司);鹽酸帕洛諾司瓊注射液樣品(批號:20100530, 201006011,201006012,常州四藥制藥有限公司); 0.9%氯化鈉注射液(規(guī)格:250 mL,亞邦藥業(yè)); 5%葡萄糖注射液(規(guī)格:250 mL,亞邦藥業(yè))。依地酸二鈉(EDTA-2Na,國藥集團);甘露醇(上海進出口公司),枸櫞酸(湖南爾康制藥有限公司)。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 處方及工藝篩選

    鹽酸帕洛諾司瓊注射液處方參照同類產(chǎn)品Aloxi?[7],規(guī)格為5 mL∶0.25 mg(以帕洛諾司瓊計)。

    2.1.1 金屬絡(luò)合劑用量的確定 按Aloxi?的處方配制鹽酸帕洛諾司瓊?cè)芤?00 mL,均分為3份,其中1份不加EDTA-2Na,另2份中加入的EDTA-2Na量分別為溶液體積的0.01%和0.05%(質(zhì)量濃度分別為0.1和0.5 g·L-1),置100℃烘箱,5 h后取出,采用高效液相色譜法測定溶液中鹽酸帕洛諾司瓊含量和有關(guān)物質(zhì),結(jié)果見表1。由表1可見,EDTA-2Na的用量對溶液中主藥含量和有關(guān)物質(zhì)測定結(jié)果幾乎無影響。故根據(jù)金屬絡(luò)合劑的常規(guī)用量,設(shè)定本處方中EDTA-2Na的用量為制劑體積的0.01%。

    2.1.2 滲透壓調(diào)節(jié)劑用量的確定 按Aloxi?的處方配制鹽酸帕洛諾司瓊?cè)芤?00 mL,其中滲透壓調(diào)節(jié)劑甘露醇用量為每5 mL溶液中207.5 mg,采用冰點降低法測定溶液滲透壓。結(jié)果顯示:溶液滲透壓為770 kPa,與生理鹽水(0.1%NaCl溶液)及成人體液等滲,故將處方中甘露醇用量定為每5mL制劑中207.5 mg(質(zhì)量濃度為41.5 g·L-1)。

    表1 含不同EDTA-2Na用量的處方中鹽酸帕洛諾司瓊的含量和有關(guān)物質(zhì)測定結(jié)果Table1 Results of content of palonosetron hydrochloride and the related substances in formulation containing different amount of EDTA-2Na

    2.1.3 針用活性炭用量的確定 按Aloxi?的處方配制鹽酸帕洛諾司瓊?cè)芤? 000mL,均分為3份,其中1份不加針用活性炭的為對照品,另2份中加入的活性炭量分別為溶液體積的0.05%和0.01%(質(zhì)量濃度分別為0.5和0.1 g·L-1),攪拌15 min后,膜過濾器過濾脫炭,采用高效液相色譜法測定溶液中鹽酸帕洛諾司瓊含量。結(jié)果顯示:活性炭用量為溶液體積的0.05%和0.01%時,溶液中鹽酸帕洛諾司瓊含量分別為(99.37±0.02)%和(98.83± 0.45)%(n=3)。表明活性炭用量對溶液中主藥含量的影響不明顯。為了減少活性炭對主藥的吸附,按用量少的原則,將其用量定為制劑體積的0.01%。

    2.1.4 配伍試驗 取鹽酸帕洛諾司瓊注射液樣品(批號:20100530)2瓶分別注入注射用水5 mL,使其溶解均勻,再分別移入0.9%氯化鈉注射液和5%葡萄糖注射液2種配伍試液各250 mL中,混勻,室溫下分別于0、2、6、12、24 h測定各混合液中鹽酸帕洛諾司瓊含量,結(jié)果見表2。由表2可見,2種混合液在室溫保存24 h后,鹽酸帕洛諾司瓊含量未見有明顯變化。表明樣品性質(zhì)穩(wěn)定,可與0.9%氯化鈉注射液和5%葡萄糖注射液配伍。

    表2 配伍試驗含量測定結(jié)果(n=3)Table2 Results of compatibility test for content determination

    2.1.5 滅菌參數(shù)對制劑的影響 鹽酸帕洛諾司瓊注射液樣品(批號:20100530)10瓶,平均分成2組,分別經(jīng)121℃下15 min和115℃下30 min流通蒸汽滅菌。采用高效液相色譜法測定滅菌前后樣品中主藥含量和有關(guān)物質(zhì),結(jié)果見表3。由表3可見,樣品穩(wěn)定性良好,經(jīng)121℃下15 min及115℃下30 min流通蒸汽滅菌后,其主藥含量及有關(guān)物質(zhì)均無明顯變化。故選擇常規(guī)滅菌參數(shù) 121℃下15 min。

    表3 滅菌參數(shù)對制劑的影響Table3 Effect of sterilization parameters on preparation

    2.1.6 制備工藝 按1 000瓶配制量稱取鹽酸帕洛諾司瓊原料0.28 g(相當(dāng)于帕洛諾司瓊0.25 g)、甘露醇207.5 g和EDTA-2Na 0.5 g,加至注射用水4 000 mL中,攪拌至溶解完全,加入針用活性炭0.5 g,充分攪拌后過濾脫炭,加枸櫞酸適量并補加注射用水至總體積為5 000 mL,調(diào)pH為4.5~5.5,以0.22μm濾膜過濾,灌裝(裝量5 mL),封口,121℃下滅菌15 min,檢漏,燈檢,包裝,即可。

    2.2 含量測定方法的建立

    2.2.1 色譜條件 采用Zorbax Extend-C18色譜柱(250 mm×4.6 mm,5μm),流動相為磷酸鹽緩沖溶液(含水1 000 mL、磷酸二氫鉀2 g、三乙胺2 mL和磷酸1mL)-甲醇(57∶43),檢測波長為241 nm,進樣量為20μL。理論塔板數(shù)以鹽酸帕洛諾司瓊主峰面積計算應(yīng)不低于3 000。

    2.2.2 貯備液的制備 取鹽酸帕洛諾司瓊對照品,精密稱取適量(含帕洛諾司瓊約為12.50 mg),置50 mL量瓶中,加0.1 mol·L-1鹽酸溶液溶解并稀釋至刻度,搖勻,即得。

    2.2.3 準(zhǔn)確度試驗 精密量取貯備液,用0.1 mol·L-1鹽酸溶液配制不同濃度梯度(80%、100%和120%)的低、中、高含量模擬制劑,作為供試液,進樣測定,記錄色譜圖;另精密量取貯備液4.0 mL,置10 mL量瓶中,用流動相稀釋至刻度,搖勻作為對照液,同法測定。結(jié)果表明該法準(zhǔn)確度良好(見表4)。

    表4 準(zhǔn)確度試驗結(jié)果(n=3)Table4 Results of accuracy test

    2.2.4 精密度試驗

    取鹽酸帕洛諾司瓊注射液樣品(批號:20100530)適量,不同日期、不同儀器、不同人員重復(fù)測定其含量,結(jié)果見表5。由表5可見,該法精密度良好。

    表5 中間精密度試驗結(jié)果(n=5)Table5 Results of intermediate precision test

    2.2.5 重復(fù)性試驗 取鹽酸帕洛諾司瓊注射液樣品(批號:20100530)作為供試液,進樣測定,記錄色譜圖,重復(fù)5次。另取鹽酸帕洛諾司瓊對照品適量,精密稱定,加流動相溶解并定量稀釋制成每1mL中含帕洛諾司瓊約為50μg的溶液,同法測定。按外標(biāo)法,以峰面積計算樣品含量,結(jié)果測得樣品含量平均值為99.8%,RSD為0.18%(n=5)。表明該法重復(fù)性良好。

    2.2.6 標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制 取鹽酸帕洛諾司瓊對照品適量,精密稱定,用流動相溶解并稀釋制成質(zhì)量濃度分別為1.0、10、20、50、80、100和200 mg·L-1的供試液,進樣測定,記錄色譜圖。以峰面積A為縱坐標(biāo),質(zhì)量濃度C為橫坐標(biāo),繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線,得線性回歸方程為:A=30.668C+18.23,r2=0.999 7。結(jié)果表明:在1~200 mg·L-1范圍內(nèi),鹽酸帕洛諾司瓊的色譜峰面積與其質(zhì)量濃度呈良好線性關(guān)系。

    2.2.7 含量測定 按“2.2.1”項下色譜條件,取鹽酸帕洛諾司瓊注射液樣品(批號:20100530,

    201006011,201006012)作為供試液,進樣測定,記錄色譜圖,各批次樣品平行測定2次;另取鹽酸帕洛諾司瓊對照品適量,精密稱定,加流動相溶解并定量稀釋制成每1 mL中含帕洛諾司瓊約為50μg的溶液,同法測定。按外標(biāo)法,以峰面積計算樣品含量,結(jié)果測得各批次樣品平均含量分別為99.10%、100.7%和101.0%,RSD為0.23%(n=6)。

    2.3 有關(guān)物質(zhì)的測定

    取鹽酸帕洛諾司瓊注射液樣品(批號: 20100530,201006011,201006012)作為供試液,精密量取1 mL至100 mL量瓶中,加流動相稀釋至刻度,搖勻,作為對照液,按“2.2.7”項下方法,進樣,調(diào)節(jié)儀器靈敏度,使主成分峰高約為記錄滿量程的10%;再量取上述2種溶液,進樣,記錄色譜圖至主峰保留時間的2倍。供試液的色譜圖中如有雜質(zhì)峰(溶劑峰及輔料峰除外),量取各雜質(zhì)峰的面積及總和,并與對照液主成分峰面積進行比較分析,各批次樣品平行測定2次。結(jié)果顯示:各供試液中有關(guān)物質(zhì)峰面積總和均不大于對照液主峰面積的1.0%,3批產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)含量平均值分別為0.05%、0.05%和0.04%(n=6)。

    2.4 穩(wěn)定性考察

    取鹽酸帕洛諾司瓊注射液樣品(批號:20100530,201006011,201006012)進行下列穩(wěn)定性試驗。

    2.4.1 高溫、高濕和光照試驗 分別將樣品于(60±2)℃、(90±5)%相對濕度和(4 000±500)lx光照條件下放置,并于0、5、10 d取樣觀察,比較外觀性狀、pH值、含量、有關(guān)物質(zhì)等指標(biāo)。結(jié)果,試驗結(jié)束時,樣品各項指標(biāo)均無明顯變化。

    2.4.2 恒溫加速試驗 將樣品于(40±2)℃和(75±5)%相對濕度的條件下放置,于第0、1、2、3、6月分別取樣,觀察同上指標(biāo)。結(jié)果,試驗結(jié)束時,樣品各項指標(biāo)無明顯變化。

    2.4.3 長期留樣試驗 將樣品于(25±2)℃和(60±10)%相對濕度條件下放置,分別于0、3、6、12、18、24月末取樣,觀察同上指標(biāo)。結(jié)果,試驗結(jié)束時,樣品各項指標(biāo)無明顯變化。

    3 討論

    帕洛諾司瓊系雜環(huán)化合物,其鹽酸鹽水溶性良好。然而,在溶液中,其分子中的酰胺內(nèi)酯結(jié)構(gòu)在金屬離子和光照的作用下會產(chǎn)生水解,導(dǎo)致療效下降,故根據(jù)Aloxi?處方,本文在鹽酸帕洛諾司瓊注射液處方中也添加了金屬絡(luò)合劑EDTA-2Na,以消除金屬離子對制劑的影響;此外,處方中還加入針用活性炭,以吸附溶液中的熱原,并考察了EDTA-2Na和活性炭的用量對處方中鹽酸帕洛諾司瓊含量的影響,結(jié)果選擇的兩者用量與Aloxi?的處方相同??紤]到配伍液對制劑是否有影響關(guān)系到處方的設(shè)計合理性和使用安全性,筆者還進行了配伍試驗,結(jié)果表明制劑含量不受配伍液的影響。

    配伍試驗旨在模擬臨床使用時的安全性和有效性考察,對暫定處方和工藝的合理性進行驗證;對滅菌參數(shù)的考察是在確定處方后進行的工藝篩選,以驗證處方工藝及關(guān)鍵的滅菌工藝的合理性,故這兩項試驗均直接以按Aloxi?的處方制備的成品(批號:20100530)作為試驗對象。

    根據(jù)國家藥品注冊辦法,鹽酸帕洛諾司瓊注射液屬于3.1類新藥。本文對本品的處方工藝及質(zhì)量控制進行了一系列試驗研究,為生產(chǎn)合格的鹽酸帕洛諾司瓊注射液打下了堅實基礎(chǔ)。質(zhì)量研究及穩(wěn)定性試驗結(jié)果表明:本品處方合理,工藝可行;制劑質(zhì)量可控,穩(wěn)定性良好。

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    [7] Anon.Aloxi?[EB/OL].[2010-03-16].http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda _ docs/label/2006/ 021372s005lbl.pdf.

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