遺傳性和散發(fā)性甲狀腺髓樣癌的臨床特點

徐 徠，趙玉沛，王維斌，張?zhí)剑?泉，陳 革，周 立，舒 紅

中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院基本外科，北京 100730

遺傳性和散發(fā)性甲狀腺髓樣癌的臨床特點

徐 徠，趙玉沛，王維斌，張?zhí)剑?泉，陳 革，周 立，舒 紅

中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院基本外科，北京 100730

目的探討遺傳性甲狀腺髓樣癌 (HMTC)和散發(fā)性甲狀腺髓樣癌 (SMTC)的臨床病理特征。方法回顧性分析1980年7月至2011年5月期間北京協(xié)和醫(yī)院收治的78例甲狀腺髓樣癌患者的臨床資料，將其分為HMTC和SMTC兩組，比較兩組的臨床病理特征及預后。結(jié)果78例甲狀腺髓樣癌中，23例 (29.5%)為HMTC，55例(70.5%)為SMTC。HMTC組發(fā)病年齡明顯小于SMTC組 (P＜0.01)，且術(shù)前及術(shù)后降鈣素水平明顯低于SMTC組 (P＜0.01)。與SMTC組相比，HMTC組腫瘤直徑更小 (P＜0.05)，腫瘤多灶性的比例更高 (P＜0.05)。HMTC組僅1例患者于術(shù)后314.7個月死于多發(fā)骨轉(zhuǎn)移，10年總生存率明顯高于SMTC組 (P＜0.05)。結(jié)論HMTC患者的預后明顯優(yōu)于SMTC患者。

甲狀腺腫瘤;甲狀腺髓樣癌;遺傳型;2型多發(fā)內(nèi)分泌腫瘤

甲狀腺髓樣癌 (medullary thyroid carcinoma，MTC)是一種少見的起源于濾泡旁C細胞的惡性腫瘤，占甲狀腺腫瘤的5% ～10%［1］;約70% ～80%的甲狀腺髓樣癌為散發(fā)性甲狀腺髓樣癌 (sporadic medullary thyroid carcinoma，SMTC)，20% ～30% 為遺傳性甲狀腺髓樣癌 (hereditary medullary thyroid carcinoma，HMTC)。HMTC是2型多發(fā)內(nèi)分泌腫瘤(multiple endocrine neoplasia type 2，MEN2)的一種表現(xiàn)，若MTC合并嗜鉻細胞瘤及甲狀旁腺功能亢進為MEN2A型，若MTC合并嗜鉻細胞瘤、多發(fā)黏膜神經(jīng)瘤及馬方綜合征則為MEN2B型，或者僅有MTC家族史的患者則為家族型甲狀腺髓樣癌 (familial medullary thyroid carcinoma，F(xiàn)MTC)［2-3］。HMTC 是一種常染色體顯性遺傳疾病，具有原癌基因RET突變［4］。一些研究表明，HMTC和SMTC的臨床病理特征以及預后都存在很多不同，但國內(nèi)尚缺乏大宗報道。本研究總結(jié)了78例MTC患者的臨床病理特征及預后，以期為今后的臨床診斷和治療提供幫助。

對象和方法

對象 1980年7月至2011年5月在北京協(xié)和醫(yī)院收治的78例經(jīng)組織病理證實為MTC的患者，其中，男44例，女34例，中位年齡43.5歲 (14～69歲)，病程1周～15年。78例患者共進行了106次手術(shù)，其中23例 (29.5%)為 HMTC，55例 (70.5%)為SMTC。在23例HMTC中，20例為MEN2A型，3例為MEN2B型。20例患者合并有腎上腺嗜鉻細胞瘤，15例患者以嗜鉻細胞瘤為首發(fā)疾病表現(xiàn)，5例患者合并甲狀旁腺功能亢進癥。術(shù)后分期根據(jù)病理標本判斷，TNM分期標準參考國際抗癌聯(lián)盟 (Union for International Cancer Control，UICC)第6版甲狀腺癌分期標準［5］。常規(guī)推薦所有MTC患者及一級親屬進行RET突變基因檢測，但由于此項目費用不在醫(yī)療保險范圍內(nèi)，只有少部分患者行RET突變基因檢測，故本研究主要依靠詳細的家族史以及患者本人及親屬的生化指標來區(qū)分SMTC和HMTC。

治療方法和隨訪 術(shù)前檢測血清降鈣素、血鈣、甲狀旁腺激素和尿兒茶酚胺水平以除外伴行的甲狀旁腺功能亢進癥和嗜鉻細胞瘤等其他內(nèi)分泌腫瘤。行甲狀腺及頸部B超檢查以明確甲狀腺病變以及有無頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，行腹部B超或CT掃描以明確有無遠處轉(zhuǎn)移。對于HMTC患者，20例合并腎上腺嗜鉻細胞瘤的患者中，14例在MTC之前或者同期診斷的患者均先切除腎上腺嗜鉻細胞瘤后再行MTC切除術(shù)，另外6例在明確診斷MTC時尚未出現(xiàn)嗜鉻細胞瘤的患者，其中4例在隨訪時切除腎上腺嗜鉻細胞瘤，另2例患者拒絕行手術(shù)治療。合并甲狀旁腺功能亢進的患者在行甲狀腺切除術(shù)同期切除增生的甲狀旁腺組織。

在1993年以前以及在外院接受初次治療的小部分患者當腫瘤限于一側(cè)腺葉時行患側(cè)腺葉次全切除，其余患者當腫瘤局限于一側(cè)腺葉時行患側(cè)腺葉+峽部切除，靠近峽部時行雙側(cè)甲狀腺部分切除。2005年以后收治的MTC患者多行甲狀腺全切除術(shù)。誤切正常的甲狀旁腺后在冰凍組織病理診斷明確組織來源后將甲狀旁腺組織移植于同側(cè)胸鎖乳突肌中。此外，在切除甲狀腺原發(fā)腫瘤的同時清掃患者氣管食管溝的淋巴結(jié)組織，對于術(shù)中發(fā)現(xiàn)或者術(shù)前B超證實有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者行改良頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)。11例患者接受術(shù)后放療，3例肝轉(zhuǎn)移患者行介入化療，應用氟尿嘧啶+表柔比星。

隨訪截止日期為2011年9月，中位隨訪時間74.8個月 (4.0～314.3個月)，失訪4例。術(shù)后隨訪監(jiān)測血清降鈣素和癌胚抗原 (carcino-embryonic antigen，CEA)以及行頸部B超檢查。復發(fā)病灶評估后再次行手術(shù)切除。

統(tǒng)計學處理 采用SPSS 13.1統(tǒng)計軟件，計量資料之間差異的比較采用t檢驗，計數(shù)資料之間差異的比較采用χ2檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier法和Log-rank檢驗模型，多因素分析采用Cox回歸模型，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

人口學特征 HMTC組患者確診時年齡明顯小于SMTC組 ［(36.4±13.5)歲比(46.6±11.2)歲，P＜0.01］，HMTC 組男性患者較多 (男∶女 =2.8∶1)。HMTC組術(shù)前血清降鈣素水平明顯低于SMTC組［(850.4±110.2)ng/L比(1450.4±118.3)ng/L，P＜0.01］。在SMTC組，臨床表現(xiàn)為頸部腫物30例，頸部淋巴結(jié)腫大6例，查體發(fā)現(xiàn)甲狀腺腫物16例，伴有水樣腹瀉7例，聲音嘶啞4例，呼吸困難2例，吞咽困難1例，心悸、顏面潮紅4例。在HMTC組，臨床表現(xiàn)為頸部腫物6例，查體發(fā)現(xiàn)甲狀腺腫物10例，伴有水樣腹瀉2例，呼吸困難3例，心悸1例，骨痛1例。14例HMTC患者以嗜鉻細胞瘤的表現(xiàn)為疾病首發(fā)癥狀。SMTC組中，24例 (43.6%)患者行雙側(cè)甲狀腺切除術(shù)，23例 (41.8%)行患側(cè)腺葉加峽部切除術(shù)，8例 (14.6%)僅行患側(cè)腺葉切除術(shù);38例(69.1%)同期行頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)。HMTC組中，11例 (47.8%)患者行雙側(cè)甲狀腺全切除術(shù)，12例(52.2%)行患側(cè)腺葉加峽部或者對側(cè)大部切除術(shù);14例 (60.9%)同期行頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)。兩組患者在手術(shù)操作上差異無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05)。SMTC組中，Ⅰ期17例，Ⅱ期9例，Ⅲ期6例，Ⅳ期23例;HMTC組中，Ⅰ期10例，Ⅱ期1例，Ⅲ期3例，Ⅳ期9例;兩組患者TNM分期分布相似 (P＞0.05)。

腫瘤病理特征 SMTC組的腫瘤直徑明顯大于HMTC組 (21 mm比4.3 mm，P＜0.05)，HMTC組中腫瘤多病灶的比例高于SMTC組 (56.5%比29.1%，P＜0.05)。兩組患者在腫瘤包膜侵犯和血管侵犯方面相似。SMTC組患者神經(jīng)侵犯的比例更高 (12.7%比4.3%，P＞0.05)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例也更高(50.0%比28.6%，P＞0.05)，但差異均無統(tǒng)計學意義。

生存分析 HMTC組僅1例患者于術(shù)后314.7個月死于多發(fā)骨轉(zhuǎn)移，10年生存率明顯高于SMTC組患者 (100%比80.2%，P＜0.05)(圖1)。SMTC和HMTC兩組10年無病存活率 (54.2%比50.9%，P＞0.05)和總的局部復發(fā)率 (30.4%比41.2%，P＞0.05)差異無統(tǒng)計學意義。SMTC組患者較HMTC組患者更有易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義 (21.6%比4.3%，P=0.09)。截至最后一次隨訪，與SMTC組相比，HMTC組血清降鈣素的水平更低［(1585.4±129.5)ng/L比 (410.8±133.2)ng/L，P＜0.01］。

討 論

圖1 遺傳性甲狀腺髓樣癌 (實線)及散發(fā)性甲狀腺髓樣癌(虛線)兩組患者總生存曲線Fig 1 Overall survival for hereditary medullary thyroid carcinoma group(black solid line)and sporadic medullary thyroid carcinoma group(black dashed line)

MTC與起源于甲狀腺濾泡細胞的其他惡性腫瘤有顯著區(qū)別，其惡性程度介于分化型甲狀腺癌和未分化型甲狀腺癌之間，呈浸潤性生長，早期即轉(zhuǎn)移至頸部區(qū)域淋巴結(jié)。MTC雖然僅占甲狀腺惡性腫瘤的5%～10%，但是卻占據(jù)了甲狀腺癌相關(guān)死亡的13.4%［1］。在所有MTC中，約25%的患者具有遺傳背景，根據(jù)不同的臨床表現(xiàn)將其分為3種不同類型［3，6］。Steiner等［7］在 1968 年首先提出了 MEN2 的概念，除了MTC外，家族成員中至少有1人還同時患有嗜鉻細胞瘤和/或甲狀旁腺功能亢進癥，而且50%～80%的MEN2患者為雙側(cè)腎上腺嗜鉻細胞瘤，它們與MTC同時或者異時被檢出［6］。因此，在診斷MTC的同時確定患者是否同時存在嗜鉻細胞瘤十分重要，以免嗜鉻細胞瘤分泌大量的兒茶酚胺威脅生命，特別是具有MEN2A家族史的患者，在病程中患有嗜鉻細胞瘤的風險為50%，所以嗜鉻細胞瘤切除術(shù)應在切除MTC之前進行。MEN2A是HMTC的主要類型，約占65%～75%。如果家族中多個成員都僅患有 MTC，則為 FMTC，占所有 HMTC的10% ～20%［3，6］。在本研究中，MEN2A 占 HMTC 患者的87%(20/23)，18例伴有腎上腺嗜鉻細胞瘤，12例與MTC同時診斷，都在MTC切除術(shù)之前先行切除，2例先于MTC出現(xiàn)，4例在MTC術(shù)后出現(xiàn)，12例(66.7%)為雙側(cè)腎上腺嗜鉻細胞瘤，這些與文獻報道相一致［3-4］。其中5例患有原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥，均在切除原發(fā)病灶的同時一并切除增生的甲狀旁腺組織，術(shù)后均無難以控制的低鈣性抽搐。HMTC的另一種類型MEN2B(約占10%左右)同樣也有50%的可能患有嗜鉻細胞瘤，本研究中3例MEN2B患者有2例合并嗜鉻細胞瘤。MEN2B中的MTC較其他HMTC差，更易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移［3］，因此早期診斷對于治愈這類患者就更為重要，其馬凡氏體型以及黏膜神經(jīng)節(jié)瘤病是重要特征。在本研究中，唯一1例HMTC死亡患者也是MEN2B型患者。

HMTC的發(fā)病年齡較SMTC早10～20歲，男女發(fā)病率無明顯差異［3，8］。本組HMTC組患者的發(fā)病年齡也明顯早于HMTC組，男性明顯多于女性。在HMTC中一部分患者以惡性高血壓等嗜鉻細胞瘤表現(xiàn)為首發(fā)癥狀，大部分患者以甲狀腺結(jié)節(jié)就診，由于50%～80%患者在就診時已存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此頸部腫大淋巴結(jié)也是常見首發(fā)癥狀，超聲檢查是重要檢查手段［9］。有研究認為細針穿刺細胞學檢查(fine-needle aspiration cytology，F(xiàn)NAC)，特別是在超聲引導下穿刺是另一項高敏感性的確診手段［10］，但在本研究中，12例患者術(shù)前行FNAC，僅5例明確診斷為髓樣癌，2例找到可疑瘤細胞，5例為濾泡上皮增生。在42例行術(shù)中冰凍組織病理檢查的病例中，38例 (90.5%)明確診斷為MTC或甲狀腺癌，故筆者認為術(shù)中常規(guī)冰凍組織病理檢查可能是診斷MTC的有效方法。

甲狀腺濾泡旁細胞分泌的降鈣素是診斷MTC和監(jiān)測術(shù)后復發(fā)的高度特異標記物，且腫瘤的發(fā)展與降鈣素增高程度存在明顯聯(lián)系［8，11］。在本研究中，HMTC組術(shù)前降鈣素水平明顯低于SMTC組患者，而且術(shù)后隨訪其降鈣素水平也明顯低于SMTC組。這些可能提示HMTC患者髓樣癌發(fā)展較慢，最終導致兩組患者總體預后的不同。MTC對放療、放射性碘以及化療的敏感性都較差，所以手術(shù)切除是治療的主要手段。由于HMTC較SMTC具有更高比例的多灶性病變，因此HMTC患者行雙側(cè)甲狀腺全切沒有爭議，而對于局限于一側(cè)腺葉的SMTC，對原發(fā)灶的切除范圍存在不同意見，大多數(shù)國外研究認為即使是SMTC依然可能存在多灶性病變 (10%～20%)，因此主張行甲狀腺全切除［12-13］，也有研究主張行甲狀腺腺葉+峽部切除［14］。在本研究中，SMTC組未行甲狀腺全切的31例患者中14例 (45.2%)需行再次手術(shù)，而在行甲狀腺全切的24例患者中僅4例(16.7%)因淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶再次行手術(shù)，此外再考慮29.1%的SMTC患者病灶為多灶性，故筆者認為無論是SMTC還是HMTC都應行甲狀腺全切術(shù)。由于約一半的患者在確診為MTC時已經(jīng)出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，大部分集中在中央組淋巴結(jié)［12］，因此至少應行中央組淋巴結(jié)清掃，對于術(shù)中發(fā)現(xiàn)或者術(shù)前超聲明確淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者則應加行側(cè)方淋巴結(jié)清掃。

［1］Gilliland FD，Hunt WC，Morris DM，et al.Prognosticv factors

for thyroid carcinoma:a population-based study of 15，698 cases from the Surveillance，Epidemiology and End Results(SEER)program，1973-1991 ［J］.Cancer，1997，79(3):564-573.

［2］Brandi ML，Gagel RF，Angeli A，et al.Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2［J］.J Clin Endocrinol Metab，2001，86(12):5658-5671.

［3］Gimm O，Sutter T，Dralle H.Diagnosis and therapy of sporadic and familial medullary throid carcinoma［J］.J Cancer Res Clin Oncol，2001，127(3):156-165.

［4］Mulligan LM，Kwok JB，Healey CS，et al.Germ-line mutations of the RET proto-oncogene in multiple endocrine neoplasia type 2A［J］.Nature，1993，363(6428):458-460.

［5］Sobin LH，Wittekind CH.UICC:TNM classification of malignant tumors［M］.New York:Wiley-Liss，2002.

［6］Raue F，Kotzerke J，Reinwein D，et al.Prognostic factora in medullary thyroid carcinoma:evalution of 741 patients from the German Medullary Thyroid Carcinoma Register［J］.Clin Investig，1993，71(1):7-12.

［7］Steiner AL，Goodman AD，Powers SR，et al.Study of a kindred with pheochromocytoma，medullary thyroid carcinoma，hyperparathymidism and Cushing's disease:multiple endocrine neoplasia，type 2［J］.Medicine(Baltimore)，1968，47(5):371-409.

［8］Abraham DT，Low TH，Messina M，et al.Medullary thyroid carcinoma:long-term outcomes of surgical treatment［J］.Ann Surg Oncol，2011，18(1):219-225.

［9］蔡勝，歐陽云淑，李健初，等.超聲對甲狀腺髓樣癌的診斷價值 ［J］.中國超聲醫(yī)學雜志，2008，24(12):1071-1075.

［10］Collins BT，Cramer HM，Tabatowski K，et al.Fine-needle aspiration of medullary carcinoma of the thyroid.Cytomorphology， immunocytochemistry， and electron microscopy［J］.Acta Cytol，1995，39(5):920-930.

［11］Hyer SL，Vini L，A'Hern R，et al.Medullary thyroid cancer:multivariate analysis of prognostic factors influencing survival［J］.Eur J Surg Oncol，2000，26(7):686-690.

［12］Lundgren CI，Delbridg L，Learoyd D，et al.Surgical approach to medullary thyoid cancer［J］.Arq Bras Endocrinol Metabol，2007，51(5):818-824.

［13］Moo-Young TA，Traugott AL，Moley JF.Sporadic and familial medullary thyroid carcinoma:state of the art［J］.Surg Clin North Am，2009，89(5):1193-1204.

［14］張再興，李正江，唐平章，等.甲狀腺髓樣癌的外科治療及預后分析 ［J］.中華耳鼻喉頭頸外科雜志，2011，46(3):209-213.

Clinical Characteristics of Hereditary and Sporadic Medullary Thyroid Carcinoma

XU Lai，ZHAO Yu-pei，WANG Wei-bin，ZHANG Tai-ping，LIAO Quan，CHEN Ge，ZHOU Li，SHU Hong

Department of General Surgery，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China

ZHAO Yu-peiTel:010-69156007，E-mail:zhao8028@263.net

ObjectiveTo study the clinical characteristics and outcomes of the hereditary medullary thyroid carcinoma(HMTC)and the sporadic medullary thyroid carcinoma(SMTC).MethodsThe clinical data of 78 patients with medullary thyroid carcinoma who underwent surgery in our hospital between July 1980 and May 2011 were retrospectively analyzed.ResultsOf these 78 patients，there were 23 HMTC cases and 55 SMTC cases.The HMTC group was significantly younger age of onset［(36.4±13.5)yearsvs.(46.6±11.2)years，P＜0.01］and a lower pre/post-operative serum calcitonin levels［(850.4±110.20)ng/Lvs.(1450.4±118.3)ng/L，P＜0.01 and(410.8±133.2)ng/Lvs.(1585.4±129.5)ng/L，P＜0.01］than the SMTC group.In addition，the mean tumor diameter was also significantly smaller in the HMTC group(14.3 mmvs.21.0 mm in SMTC group，P＜0.05).Tumor multifocality was seen in a significantly higher proportion of HMTC cases compared with the SMTC cases(56.6%vs.29.1%，P＜0.05).The overall 10-year survival was 100%in HMTC group and 80.2%in SMTC group(P＜0.05).ConclusionHMTC has a better prognosis than SMTC.

tyriod neoplasms;medullary thyroid carcinoma;hereditary;multiple endocrine neoplasia 2

Acta Acad Med Sin，2012，34(4):401-404

趙玉沛 電話:010-69156007，電子郵件:zhao8028@263.net

R6

A

1000-503X(2012)04-0401-04

10.3881/j.issn.1000-503X.2012.04.017

2011-10-17)

·論 著·