G蛋白激活的內(nèi)向整流型鉀通道4基因研究進(jìn)展

康永安，胡燕榮，李南方

1石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院，新疆石河子 832000 2新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院高血壓中心 新疆高血壓研究所，烏魯木齊 830001

G蛋白激活的內(nèi)向整流型鉀通道4基因研究進(jìn)展

康永安1，胡燕榮2，李南方2

1石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院，新疆石河子 8320002新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院高血壓中心 新疆高血壓研究所，烏魯木齊 830001

G蛋白激活的內(nèi)向整流型鉀通道4(GIRK4)是G蛋白偶聯(lián)內(nèi)向整流型鉀通道家族成員之一，由KCNJ5編碼，廣泛分布于哺乳動(dòng)物心、腦等組織器官。近年研究發(fā)現(xiàn)，GIRK4基因異常表達(dá)與心房纖顫相關(guān)，而且可能與肥胖、代謝綜合征等眾多其他臨床疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，闡明GIRK4基因在臨床疾病中的病理生理機(jī)制對(duì)探討一些臨床疾病新的診治思路具有重要的開拓性意義。

G蛋白激活的內(nèi)向整流型鉀通道4;基因;鉀通道

根據(jù)通道的功能特點(diǎn)及氨基酸序列可將現(xiàn)有的內(nèi)向整流性鉀通道 (inward rectifying potassium ion channel，Kir)家族分為 Kir1～7 7種類型［1］。G 蛋白激活的內(nèi)向整流型鉀通道 (G protein-coupled inward rectifier K+channel，GIRK or Kir3)是 Kir超家族7個(gè)成員中有代表性的一個(gè)亞家族，在各種組織中廣泛分布。近年研究表明，GIRK基因的異常表達(dá)與心血管、神經(jīng)系統(tǒng)、腫瘤、代謝及內(nèi)分泌、血液等多個(gè)系統(tǒng)性疾病的發(fā)生密切相關(guān)，而GIRK4作為GIRK家族中重要成員之一，在許多臨床疾病的發(fā)生發(fā)展過程中起著不可或缺的作用。本文就近年來(lái)國(guó)內(nèi)外對(duì)GIRK4基因的研究進(jìn)展做一綜述。

GIRK4基因及蛋白結(jié)構(gòu)

目前已知GIRK家族有5個(gè)成員 (GIRK1～5)，其中GIRK1～4已在哺乳動(dòng)物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，并得到相應(yīng)的克隆體，分別由KCNJ 3、6/7、9、5所編碼，其中GIRK4基因位于人類染色體11q24。小鼠GIRK4基因和其他GIRK亞單位基因結(jié)構(gòu)相似，均含有4～7個(gè)外顯子，GIRK1和GIRK2基因長(zhǎng)度不到20 kb，而GIRK3和GIRK4的基因長(zhǎng)度超過100 kb，GIRK4基因mRNA的大小為1260 bp。

目前GIRK4亞基氨基酸的序列已經(jīng)清楚，人類GIRK4亞基氨基酸數(shù)目是419，在各物種間GIRK4的同源性通常超過90%，GIRK4與GIRK其他亞基氨基酸序列的同源性在60%～80%間，氨基端前40個(gè)氨基酸和360位氨基酸以后的羧基端變化最大。機(jī)體內(nèi)GIRK通道存在同源和異源四聚體，分別由4個(gè)相同和不同的亞基組成，GIRK4既能單獨(dú)形成同源四聚體，也能和其他亞基共同形成異源四聚體，但同源四聚體的效率低于異源四聚體。在GIRK4和GIRK1組成的異源四聚體中，GIRK4是通道功能必須亞基［2］，而且GIRK4可能具有調(diào)節(jié)GIRK1表達(dá)的作用［3］，GIRK1也是功能性 GIRK通道的重要組成部分，能夠增強(qiáng)通道功能［1，4］，但 GIRK1自身不能形成功能性的通道［5］。GIRK4在GIRK功能性異源或同源四聚體構(gòu)成中的優(yōu)勢(shì)使GIRK4基因的異常表達(dá)在機(jī)體組織中具有重要的病理生理意義，在對(duì)GIRK家族的探索研究中，GIRK4基因成為了眾多科研工作者的選擇。含有GIRK4的功能性GIRK通道，每個(gè)亞基都具有相似的分子結(jié)構(gòu)，具有兩個(gè)α螺旋跨膜肽段 (M1和M2)，由通道孔區(qū)結(jié)構(gòu)H5連接［5-6］，亞基疏水性的C末端和N末端位于質(zhì)膜內(nèi)，其與磷脂酰肌 醇-4，5-二 磷 酸 (phosphatidylinositol-4，5-bisphosphate，PIP2)結(jié)合可能與GIRK通道激活有關(guān)。

GIRK4在機(jī)體內(nèi)的分布

GIRK4同GIRK家族其他成員一樣廣泛分布于機(jī)體內(nèi)多個(gè)臟器組織。Schoots等［7］在1999年用Northern blot技術(shù)就已證實(shí)了GIRK4廣泛分布于人體胰腺、胎盤、肺、心、腦、腎等臟器。近年研究表明，GIRK4基因在人體血小板、腎上腺、乳房腫瘤細(xì)胞［8-9］等組織臟器均有表達(dá)，但目前研究熱點(diǎn)仍集中在心、腦等臟器。

GIRK4在心臟主要以乙酰膽堿敏感性鉀通道(acetylcholine sensitive potassium channel，KAch)的形式存在，KAch由 GIRK1、GIRK4亞基組成［6］，是GIRK家族成員在心臟的主要存在形式，主要分布于心房肌、竇房結(jié)和房室結(jié)、蒲肯野纖維。在心房肌50%的KAch通道是GIRK4和GIRK1亞基組成的異源四聚體，其他50%則是完全由GIRK4亞基組成的同源四聚體，但目前研究認(rèn)為GIRK1/GIRK4異源四聚體是心臟功能性KAch通道的表現(xiàn)型［10］。

GIRK家族成員在整個(gè)腦區(qū)均有分布，且GIRK1～3的分布情況相似，但相比之下，GIRK4在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的分布較為局限。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，GIRK4在小鼠腦區(qū)的分布如下:皮層深部的椎體神經(jīng)元、內(nèi)側(cè)梨狀層的核團(tuán)、腦島皮層的屏狀核、下丘腦腹內(nèi)側(cè)核、錐狀束旁核、下丘腦室旁核和腦干的核團(tuán) (下橄欖核、前庭核)。而在大鼠，GIRK4則主要分布于小腦顆粒細(xì)胞層、臭球區(qū)顆粒細(xì)胞層和僧帽細(xì)胞層、中腦上丘、外側(cè)隔核、海馬齒狀回顆粒和CA1～3椎體神經(jīng)元［11］。此外GIRK4在哺乳動(dòng)物腦干亦有較高表達(dá)，在舌下神經(jīng)核、三叉神經(jīng)核、動(dòng)眼神經(jīng)核、紅核、側(cè)腦室、第三和第四腦室脈絡(luò)叢及基底神經(jīng)節(jié)均有低水平表達(dá)?？傊?，隨著人們對(duì)GIRK4基因研究的深入，其在機(jī)體內(nèi)的表達(dá)譜將逐步得到完善。

GIRK4的功能調(diào)控

由GIRK4亞基組成的同源或異源性GIRK通道，能夠被G蛋白 (由α、β、γ 3個(gè)亞基組成的三聚體，位于細(xì)胞膜的胞液側(cè))、PIP2、細(xì)胞內(nèi)鈉離子、乙醇、機(jī)械牽拉等因素調(diào)節(jié)激活［12］，但在機(jī)體組織中仍以經(jīng)典的G蛋白偶聯(lián)信號(hào)傳導(dǎo)為主，即受體與配體結(jié)合導(dǎo)致受體構(gòu)象改變，從而使結(jié)合在Gαβγ三聚體的 GDP 在 Gα上交換為 GTP，Gαβγ解離成 Gα、Gβγ，Gβγ直接作用于通道蛋白激活GIRK通道［13］，隨后具有 GTP酶活性的Gα水解GTP，Gβγ再與Gα-GDP結(jié)合導(dǎo)致GIRK失活。G蛋白信號(hào)調(diào)控因子 (regulator of G-protein signalling，RGS)因能加速Gi/Go的GTP酶水解速度，從而能提高GIRK的失活。Gβγ與GIRK4亞基結(jié)合在KAch通道激活過程中具有著重要作用，Krapivinsky等［14］用模擬肽競(jìng)爭(zhēng)實(shí)驗(yàn)研究顯示，源于GIRK4(209～225)、GIRK4(226～245)、GIRK1(364～383)的衍生肽能夠競(jìng)爭(zhēng)抑制G蛋白βγ亞基與GIRK4/GIRK1異聚體的結(jié)合，提示上述區(qū)域可能存在G蛋白βγ亞基調(diào)節(jié)位點(diǎn)。鄭興東等［15］在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，GIRK4 N端膜內(nèi)域中的41～92區(qū)和C端膜內(nèi)域中的253～348區(qū)分別是G蛋白βγ亞基的最小結(jié)合區(qū)域，該研究為進(jìn)一步確定Gβγ激活GIRK通道的調(diào)節(jié)位點(diǎn)、明確其中關(guān)鍵氨基酸殘基的組成奠定了基礎(chǔ)，有助于闡明GIRK4通道具體的調(diào)控機(jī)制，為實(shí)現(xiàn)基因后水平干預(yù)GIRK4基因異常表達(dá)對(duì)機(jī)體造成的危害帶來(lái)新的途徑。

GIRK4的病理生理意義

GIRK4與心血管系統(tǒng)的關(guān)系 心臟K+通道決定靜息膜電位、心率、動(dòng)作電位的形狀和持續(xù)時(shí)間，是神經(jīng)遞質(zhì)、激素、藥物作用的靶點(diǎn)。KAch是GIRK4在心臟的主要存在形式，具有調(diào)節(jié)心律、維持靜息膜電位的作用，參與迷走神經(jīng)對(duì)心臟功能的調(diào)節(jié)，激活心房肌KAch通道能使動(dòng)作電位時(shí)程縮短、膜電位超極化，激活竇房結(jié)和房室結(jié)KAch通道使心率和竇房傳導(dǎo)減慢。G蛋白信號(hào)調(diào)控因子 (RGS4、RGS6)因參與迷走神經(jīng)和KAch通道的調(diào)節(jié)，而對(duì)竇性心率的調(diào)節(jié)具有重要作用。

心房纖顫 (簡(jiǎn)稱房顫)是臨床上最常見的心律失常之一，其與GIRK4基因的關(guān)系是目前研究熱點(diǎn)。Dobrev等［16］研究表明，房顫患者的心肌組織中乙酰膽堿敏感性鉀電流 (acetylcholine sensitive potassium current，IKAch)的密度較竇性心律者減少約50%。高翔等［17］研究表明，慢性房顫患者KAch通道蛋白 mRNA及蛋白含量均較對(duì)照組患者減少。在慢性房顫患者的心房組織中，GIRK1和GIRK4 mRNA水平降低，KAch通道功能下降，其中GIRK1 mRNA水平降低，有利于GIRK4亞型純合體的形成，而GIRK4亞型純合體的基礎(chǔ)開放概率較高，且對(duì)細(xì)胞內(nèi)Na+非常敏感，因此在心力衰竭等疾病狀態(tài)存在水鈉儲(chǔ)留、電解質(zhì)紊亂的病理?xiàng)l件下，GIRK4通道純合體活性加強(qiáng)，有效不應(yīng)期縮短，易于產(chǎn)生房顫。Brundel等［18］研究陣發(fā)性房顫患者發(fā)現(xiàn)，KAch通道蛋白表達(dá)雖下降，但其mRNA表達(dá)水平卻無(wú)明顯變化，認(rèn)為陣發(fā)性房顫患者KAch通道蛋白表達(dá)調(diào)控可能發(fā)生于轉(zhuǎn)錄后水平。

目前認(rèn)為GIRK通道基因重組是GIRK功能低下和產(chǎn)生房顫的重要原因［10］，如 GIRK4基因多個(gè)SNPs位點(diǎn)中，C171T、G810T位點(diǎn)可能是房顫的危險(xiǎn)因素［19］。Calloe等［20］研究發(fā)現(xiàn)，房顫患者 GIRK4基因突變，導(dǎo)致GIRK4通道亞單位中精氨酸被甘氨酸替代，能夠影響Gβγ對(duì)KAch通道的激活，但其與房顫的關(guān)系有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

隨著GIRK4基因異常表達(dá)在房顫中的作用地位初步得到確認(rèn)，從基因水平探索房顫等心律失常的治療方案是目前研究熱點(diǎn)。Liu等［21］將攜帶人GIRK4 shRNA片段的重組腺病毒載體 (Ad-GIRK4-shRNA)轉(zhuǎn)染人心房肌細(xì)胞，沉默心房肌GIRK4基因表達(dá)，并用RT-PCR和Western blot技術(shù)檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)GIRK4基因mRNA和蛋白的表達(dá)水平分別較對(duì)照組減少了86.3%和51.1%，同時(shí)IKAch減少了53%。這一研究結(jié)果提示Ad-GIRK4-shRNA干涉GIRK4基因在心臟的表達(dá)對(duì)房顫等心律失常可能具有潛在的治療效應(yīng)［22］。Walsh［23］研究表明，采用分子水平的實(shí)時(shí)篩選測(cè)定法有望為房顫治療篩選出新的且具有選擇性的因子，以研制GIRK1/4通道抑制劑用于房顫的治療。

GIRK4與神經(jīng)系統(tǒng)的關(guān)系 GIRK各亞基在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的分布比較廣泛，與腦功能關(guān)系較為密切，GIRK通過與許多受體偶聯(lián) (如GABAB受體、阿片受體、D2多巴胺受體、M2毒蕈堿受體、α2腎上腺素受體)，在維持膜靜息電位及調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞興奮性方面發(fā)揮重要作用。Ehrengruber等［24］研究表明，將GIRK4、GIRK2、GIRK1和5-HT1A受體共轉(zhuǎn)染培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元，在給予5-HT后發(fā)現(xiàn)，由于GIRK的激活而使神經(jīng)元興奮性的閾值增加了2～3倍，最終抑制神經(jīng)元的放電頻率，可見GIRK4在中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)神經(jīng)元的興奮性中具有一定作用。Wickman等［25］用GIRK4基因敲除小鼠研究動(dòng)物行為學(xué)發(fā)現(xiàn)，GIRK4基因敲除小鼠表現(xiàn)為與水迷宮功能相關(guān)的空間識(shí)別和記憶能力下降，而未發(fā)現(xiàn)明顯視覺、痛覺及運(yùn)動(dòng)器官功能障礙。

Perry等［26］研究表明，GIRK4基因在下丘腦調(diào)節(jié)攝食和能量平衡中樞有較高的表達(dá)水平，GIRK4基因敲除小鼠可導(dǎo)致小鼠體重增加25%以上，并導(dǎo)致小鼠的食物攝取量增多而能量消耗減少，提示GIRK4基因在下丘腦的表達(dá)可能與肥胖、代謝綜合征等疾病發(fā)生密切相關(guān)。以上研究結(jié)果表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)不同區(qū)域GIRK4基因表達(dá)具有不同的病理生理意義，最終在復(fù)雜的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中分別扮演一定角色，然而中樞神經(jīng)系統(tǒng)的復(fù)雜性和GIRK4在神經(jīng)系統(tǒng)表達(dá)的局限性，給人們認(rèn)識(shí)GIRK4與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的關(guān)系帶來(lái)了一定困難，需要進(jìn)一步深入研究。Williams等［27］研究表明，使用陽(yáng)離子脂質(zhì)體為基礎(chǔ)的基因轉(zhuǎn)染是一種在神經(jīng)元中直接、有效的異源表達(dá)方法，這一研究成果將促進(jìn)神經(jīng)科學(xué)的長(zhǎng)足發(fā)展。

GIRK4除了在心、腦等重要臟器中具有重要的病理生理意義外，目前研究發(fā)現(xiàn)其與血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、腎上腺等組織系統(tǒng)性疾病的發(fā)生發(fā)展也具有密 切 關(guān) 系。Shankar等［28］研 究 表 明，GIRK4、GIRK1、GIRK2基因在人類血小板的功能性表達(dá)對(duì)P2Y12受體介導(dǎo)的血小板聚集、致密顆粒的釋放等生理功能具有重要作用，這些基因異常表達(dá)可能影響血液的凝集狀態(tài)，進(jìn)而可能對(duì)腦卒中、凝血功能障礙性疾病的發(fā)生產(chǎn)生影響。盧強(qiáng)等［29］利用RT-PCR、Western blot方法初步檢測(cè)到人食管平滑肌細(xì)胞中存在GIRK2、GIRK3、GIRK4表達(dá)，且以 GIRK4表達(dá)最豐富;進(jìn)一步研究表明Ad-GIRK4-shRNA可高效、成功轉(zhuǎn)染人食管平滑肌細(xì)胞，其能在mRNA和蛋白水平降低GIRK4的表達(dá)，GIRK4表達(dá)下降能導(dǎo)致M2AChR表達(dá)的增高，IKAch的電流密度下降，提示GIRK4可能在食管M2受體-G蛋白-IKAch通路和IKAch通道中起重要作用。這一探索性研究有望為將RNA干擾技術(shù)引入食管運(yùn)動(dòng)功能障礙機(jī)制的研究、基因治療提供新思路。最近Choi等［30］研究發(fā)現(xiàn)，GIRK4基因的遺傳變異可能與腎上腺腺瘤異常增生分泌過多醛固酮引起繼發(fā)性高血壓相關(guān)。GIRK4相關(guān)活性通道作為鉀離子通道的一種特殊形式，其在機(jī)體的生命活動(dòng)中具有著意義。GIRK4基因和其他基因一樣，由于遺傳變異或環(huán)境等因素影響了其正常表達(dá)狀態(tài)，勢(shì)必造成機(jī)體出現(xiàn)相應(yīng)的臟器功能變化，從基因水平干預(yù)這一異常變化是目前廣大科研工作者研究基因的意義所在，也是臨床工作者治療疾病最理想的利器。

總之，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的改進(jìn)，近年人們對(duì)GIRK家族中較為活躍的GIRK4的分子生物學(xué)基礎(chǔ)及其生理功能的研究得到了前所未有的進(jìn)展，并且發(fā)現(xiàn)GIRK4基因異常表達(dá)可能和許多臨床疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，但目前無(wú)論對(duì)GIRK4或GIRK家族其他成員在許多臨床相關(guān)疾病中的發(fā)病機(jī)制仍不十分清楚，許多研究尚處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，把這些理論進(jìn)行成果轉(zhuǎn)化用于臨床，最終實(shí)現(xiàn)從基因和蛋白水平干預(yù)GIRK4基因異常表達(dá)來(lái)治療臨床相關(guān)疾病，還需要科研工作者做出進(jìn)一步的努力。

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Advances in Research on G Protein-coupled Inward Rectifier K+Channel Gene

KANG Yong-an1，HU Yan-rong2，LI Nan-fang2

1Medical College of Shihezi University，Shihezi，Xinjiang 832000，China2Hypertension Institute of Xinjiang，Hypertension Center of the People's Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region，Urumqi 830001，China

LI Nan-fang Tel:0991-8564816，E-mail:Lnanfang@yahoo.com.cn

G protein-coupled inward rectifier K+channel 4(GIRK4)is a G protein-coupled inward rectifier potassium channel family member.Encoded by the KCNJ5，it is widely distributed in the mammalian heart，brain，and other tissues and organs.Recent studies have demonstrated that the abnormal expression of GIRK4 gene is associated with atrial fibrillation，and meanwhile may be closely related to obesity，metabolic syndrome，and many other clinical conditions.Further research on the role the GIRK4 gene in the pathophysiology of these clinical conditions will definitely facilitate their clinical diagnosis and treatment.

G protein-coupled inward rectifier K+channel 4;gene;potassium channel

Acta Acad Med Sin，2012，34(4):426-430

李南方 電話:0991-8564816，電子郵件:Lnanfang@yahoo.com.cn

R394.3

A

1000-503X(2012)04-0426-05

10.3881/j.issn.1000-503X.2012.04.023

新疆維吾爾自治區(qū)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室“新疆高血壓病研究室”開放課題 (XJYS0906-2011-05)Supported by the Open Project of Xinjiang Key Laboratory of Hypertension，Xinjiang Uygur Autonomous Region(XJYS0906-2011-05)

2011-11-17)

·論 著·