超敏妊娠相關(guān)血漿蛋白-A對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者預(yù)后的預(yù)測價(jià)值

孫玉發(fā)，衣志勇，蔣知新，范 利，李小鷹，李美芹，張 波，査 政，劉亞巍，袁鳳儀，曹 劍

1中國人民解放軍總醫(yī)院南樓心血管一科，北京 100853 2中國人民解放軍總參謀部警衛(wèi)局衛(wèi)生保健處，北京 100017

超敏妊娠相關(guān)血漿蛋白-A對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者預(yù)后的預(yù)測價(jià)值

孫玉發(fā)1，2，衣志勇2，蔣知新2，范 利1，李小鷹1，李美芹2，張 波2，査 政2，劉亞巍2，袁鳳儀2，曹 劍1

1中國人民解放軍總醫(yī)院南樓心血管一科，北京 1008532中國人民解放軍總參謀部警衛(wèi)局衛(wèi)生保健處，北京 100017

目的評(píng)估發(fā)病早期外周血超敏妊娠相關(guān)血漿蛋白-A(PAPP-A)水平對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征 (ACS)患者預(yù)后的預(yù)測價(jià)值。方法篩選明確診斷的ACS患者480例，測定入院首次 (發(fā)?。?2 h)外周血PAPP-A水平，并隨訪觀察第1、6個(gè)月和≥12個(gè)月時(shí)心血管不良事件。根據(jù)PAPP-A最高5分位水平，將患者分為高值組 (≥26.08 μg/L)和低值組 (＜26.08 μg/L)，分析PAPP-A水平和心血管不良事件的關(guān)系。結(jié)果與PAPP-A低值組相比，PAPP-A高值組患者的復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率隨著隨訪時(shí)間明顯增加，其第1、6個(gè)月和≥12個(gè)月的OR值分別為4.76、4.38、3.75，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.000);其中PAPP-A高值組患者的心肌梗死 (MI)+心因性死亡 (CD)事件在第1、6個(gè)月和≥12個(gè)月的OR值分別為為9.81、6.08、4.12，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.01)。多因素Logistic回歸分析顯示，PAPP-A是ACS患者近期、中期和遠(yuǎn)期發(fā)生心血管不良事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 (P＜0.05)。結(jié)論發(fā)病早期PAPP-A水平升高是ACS患者再發(fā)心血管不良事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

急性冠狀動(dòng)脈綜合征;妊娠相關(guān)血漿蛋白-A;危險(xiǎn)因素;預(yù)后

急性冠狀動(dòng)脈綜合征 (acute coronary syndrome，ACS)包括不穩(wěn)定性心絞痛 (unstable angina，UA)、非ST段抬高性心肌梗死 (non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)、ST段抬高性心肌梗死 (ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)和心源性猝死，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂后，隨之觸發(fā)的血小板激活和凝血酶形成，最終導(dǎo)致血栓形成是ACS是主要發(fā)病機(jī)制。ACS臨床表現(xiàn)及預(yù)后千差萬別，早期識(shí)別ACS高?；颊?，對(duì)ACS患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層和預(yù)后判斷具有重要臨床意義。炎癥反應(yīng)在粥樣斑塊形成與破裂的病理生理變化過程中起著關(guān)鍵作用，是血小板激活、聚集和血管內(nèi)血栓形成并最終導(dǎo)致心肌缺血的重要不穩(wěn)定因素。近年研究發(fā)現(xiàn)，炎性標(biāo)志物超敏妊娠相關(guān)血漿蛋白-A(pregnancy associated plasma protein-A，PAPP-A)在糜爛和破裂的斑塊中大量表達(dá)，而在穩(wěn)定性斑塊中很少表達(dá);其水平與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生及破裂之間具有密切關(guān)系［1-4］。本研究旨在通過檢測ACS患者外周血PAPP-A和心肌肌鈣蛋白T(cTnT)水平，探討PAPP-A在評(píng)價(jià)ACS患者近、遠(yuǎn)期預(yù)后和早期危險(xiǎn)分層中的價(jià)值。

對(duì)象和方法

對(duì)象 2004年10月至2006年8月在中國人民解放軍總醫(yī)院心血管內(nèi)科住院的ACS患者480例，其中，男 361例 (75.2%)，女 119例 (24.8%)，平均年齡 (64.80±12.52)歲。所有患者從發(fā)生ACS相關(guān)癥狀到入院時(shí)間在12 h(0.5～12 h)以內(nèi)，在入院10 min內(nèi)完成常規(guī)12導(dǎo)聯(lián) (必要時(shí)18導(dǎo)聯(lián))心電圖檢查，并抽取靜脈血檢測生化、血脂、凝血指標(biāo)、心肌酶 (CK、CK-MB)和cTnT。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)有嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾病;(2)5年內(nèi)曾患有結(jié)締組織病、腫瘤等;(3)2周內(nèi)有嚴(yán)重創(chuàng)傷或感染性疾病。

標(biāo)本采集和實(shí)驗(yàn)方法 患者入院10 min內(nèi)采集靜脈血標(biāo)本5 ml于抗凝劑分離膠真空采集管 (VACUETTE?，Austria)中，離心機(jī) Megafuge 2.0R(Heraeus，Germany)3000 r/min離心5 min分離血漿，將每管血漿平均分成5份凍存于-80℃冰箱，備本研究測定PAPP-A。PAPP-A試劑盒購自德國DRG公司。采用FlexTek2TM自動(dòng)酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn) (ELISA)定量測定儀 (意大利Adaltis公司)檢測PAPP-A。ELISA定量測定按以下自動(dòng)程序進(jìn)行:50 μl標(biāo)準(zhǔn)品、質(zhì)控和待測樣本加入到相應(yīng)的孔中，每孔加入50 μl檢測緩沖液A，以500～700 r/min的速度震蕩，室溫下孵育2 h，洗板5次，拍干;每孔加入100 μl酶結(jié)合物溶液，以500～700 r/min的速度震蕩，室溫下孵育60 min，洗板5次，拍干;每孔加入100 μl TMB溶液，以500～700 r/min的速度震蕩，室溫下避光孵育10 min;每孔加入100 μl終止液，30 min內(nèi)在450 nm處 (背景波長620 nm)讀取光密度值 (OD)。以標(biāo)準(zhǔn)品光密度為Y軸，濃度 (μg/L)為X軸以4參數(shù)回歸作標(biāo)準(zhǔn)曲線，系統(tǒng)自動(dòng)按待測樣本各自的平均光密度換算出PAPP-A濃度。cTnT試劑購至美國Roche公司，采用Elecsys2010全自動(dòng)免疫分析儀檢測其水平。

臨床隨訪和終點(diǎn)觀察 通過病歷記錄、門診或電話進(jìn)行隨訪。隨訪時(shí)間的計(jì)算從進(jìn)入本研究開始，至2007年3月截止 (死亡病例以死亡時(shí)間為終止時(shí)間)。根據(jù)隨訪時(shí)間分為隨訪1、6、12個(gè)月。隨訪至1和6個(gè)月的患者均為480例，隨訪率100%;隨訪至12個(gè)月的患者為315例，隨訪率66%。觀察終點(diǎn)為發(fā)生終點(diǎn)事件。終點(diǎn)事件包括心因性死亡 (cardiac death，CD)、非致死性心肌梗死 (myocardial infarction，MI)、非致死性心力衰竭 (heart failure，HF)、其他原因死亡 (non-cardiac death，non-CD)。心因性死亡定義:明確排除心臟以外其他任何可能原因的死亡。主要心臟不良血管事件 (major adverse cardiovascular events，MACE)包括CD、非致死性MI和非致死性HF。復(fù)合終點(diǎn)事件:包括上述4種終點(diǎn)事件。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件包，計(jì)量資料以±s表示，計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間率的比較采用卡方檢驗(yàn);多個(gè)樣本均數(shù)差異在方差齊性的情況下采用方差分析;采用ROC曲線分析方法評(píng)價(jià)PAPP-A和cTnT對(duì)隨訪事件的分辨最佳濃度;曲線下面積 (area under curve，AUC)=1.0為最理想預(yù)后預(yù)測指標(biāo)，AUC＜0.5為無預(yù)測價(jià)值;對(duì)所有變量與預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行單因素和多因素Logistic回歸分析;生存曲線采用Kaplan-Meier生存曲線分析;P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，所有P值均為雙側(cè)檢驗(yàn)。

結(jié) 果

PAPP-A和cTnT水平及分組 所有患者入院時(shí)的中位 PAPP-A 水平為 13.47 μg/L(2.98 ～478.12 μg/L)，平均為 (25.85±49.32)μg/L;中位 cTnT水平為0.05 μg/L(0.00 ～ 39.60 μg/L)，平均為 (0.87 ±2.31)μg/L。根據(jù) PAPP-A水平最高 5分位值(26.08 μg/L)將患者分為 PAPP-A高值組和低值組，兩組患者在心電圖改變 (P=0.013)、腎功能不全的危險(xiǎn)因素 (P=0.003)、β-受體類藥物使用(P=0.000)、肝素使用 (P=0.017)和cTnT水平(P=0.000)等方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其余指標(biāo)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P均＞0.05)(表1)。

表1 不同PAPP-A水平ACS患者基線臨床特征Table 1 Baseline characteristics of the patients with ACS by different PAPP-A levels

終點(diǎn)事件發(fā)生率與PAPP-A水平的相關(guān)性 經(jīng)過1、6、12個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn)，與PAPP-A低值組相比，PAPP-A高值組患者在不同隨訪時(shí)間點(diǎn)的復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率均明顯升高，OR值分別為4.76、4.38、3.75(P=0.000)，其中于第1、6、12個(gè)月隨訪時(shí)，MI+CD事件發(fā)生率亦明顯升高，OR值分別為9.81、6.08、4.12(P＜0.01);兩組患者的其他心血管不良事件 (HF、non-CD)發(fā)生率間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)(表2)。

不同PAPP-A水平ACS患者無終點(diǎn)事件生存曲線

PAPP-A水平高值組患者的累計(jì)無事件生存率明顯低于低值組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=3.64×10-5)，且隨著隨訪時(shí)間的延長，兩組患者的無事件生存率之間的差異存在逐步增大的趨勢 (圖1)。

表2 不同PAPP-A水平ACS患者終點(diǎn)事件發(fā)生情況Table 2 Occurrence of composite endpoint in patients with ACS by different PAPP-A levels

圖1 不同PAPP-A水平ACS患者無終點(diǎn)事件生存曲線Fig 1 Kaplan-Meier curves of probability of free survival in patients with ACS according to different PAPP-A level

多因素分析結(jié)果 Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡、糖尿病、心力衰竭和應(yīng)用肝素治療等因素進(jìn)入回歸方程，影響1個(gè)月隨訪的復(fù)合終點(diǎn)，其中前3項(xiàng)是復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率的危險(xiǎn)因素 (OR分別為1.047、3.725、4.870)，而肝素是復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生的保護(hù)因素 (OR為0.302)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。于隨訪6個(gè)月時(shí)的復(fù)合終點(diǎn)，年齡(OR為1.047，＜0.05)、糖尿病 (OR為 2.658，P＜0.05)和心力衰竭 (OR為5.129，P＜0.01)為危險(xiǎn)因素，而肝素 (OR為0.279，P＜0.05)為保護(hù)因素。于隨訪≥12個(gè)月的復(fù)合終點(diǎn)，則是年齡 (OR為1.034，P＜0.05)、陳舊性MI(OR為2.947、P＜0.01)、心力衰竭 (OR為4.577，P＜0.01)和cTnT(OR為1.309，P＜0.05)等因素進(jìn)入回歸方程。在對(duì)這些影響因素進(jìn)行調(diào)整后，PAPP-A的OR值在隨訪1、6、12個(gè)月時(shí)分別為 4.034、2.763、2.593(P＜0.05)。

PAPP-A和cTnT對(duì)事件預(yù)測效率比較 應(yīng)用ROC曲線分析PAPP-A和cTnT對(duì)復(fù)合終點(diǎn)事件的預(yù)測效率 (圖2)。PAPP-A ROC曲線下面積為0.686，而cTnT為0.633，當(dāng)PAPP-A和cTnT在相同特異度(1-特異度)時(shí)，PAPP-A判斷復(fù)合終點(diǎn)的靈敏度優(yōu)于cTnT。

圖2 PAPP-A和cTnT判斷復(fù)合終點(diǎn)事件ROC曲線Fig 2 The ROC curve of PAPP-A and cTnT levels and the composite endpoint

討 論

近年關(guān)于ACS發(fā)病機(jī)制的研究已經(jīng)證實(shí)炎癥是ACS發(fā)病的重要因素。動(dòng)脈粥樣斑塊的發(fā)展和其后的逐漸不穩(wěn)定導(dǎo)致動(dòng)脈血管壁形態(tài)結(jié)構(gòu)均發(fā)生顯著變化。ACS患者血管動(dòng)脈粥樣斑塊局部存在炎癥反應(yīng)，C反應(yīng)蛋白 (C-reactive protein，CRP)水平在ACS患者升高即是這種局部炎癥的反映。基質(zhì)金屬蛋白酶也是動(dòng)脈血管壁局部炎癥的反映指標(biāo)，并且通過降解細(xì)胞外基質(zhì)可以促進(jìn)富含脂質(zhì)的粥樣斑塊變得更加脆弱，甚至破裂。研究證實(shí)PAPP-A作為一種基質(zhì)金屬蛋白酶，可能是斑塊不穩(wěn)定性的一種標(biāo)志物。PAPP-A可能參與了斑塊內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)的降解過程，導(dǎo)致斑塊纖維帽變薄，使斑塊形態(tài)發(fā)生變化，更易發(fā)生糜爛、破裂及繼發(fā)血栓形成，最終導(dǎo)致ACS 的發(fā)生［5-8］。

Kasper等［9-10］對(duì) STEMI以及高危的 NSTE-ACS 患者進(jìn)行隨訪，首次發(fā)現(xiàn)PAPP-A與該組人群的死亡和非致死性MI的聯(lián)合終點(diǎn)有相關(guān)性，其研究結(jié)果揭示了PAPP-A水平的升高可作為預(yù)測ACS患者發(fā)生死亡和非致死性MI的高危因子。而本研究通過檢測ACS患者發(fā)病12 h內(nèi)的PAPP-A濃度，并對(duì)患者進(jìn)行定期隨訪后發(fā)現(xiàn)，在隨訪1個(gè)月時(shí)，與PAPP-A＜26.08 μg/L 的 ACS 患者相比，PAPP-A≥26.08 μg/L的ACS患者發(fā)生CD+MI的OR為9.81，發(fā)生MACE的OR值為4.762;在隨訪6個(gè)月時(shí)，與PAPP-A＜26.08 μg/L 的 ACS 患者相比，PAPP-A≥26.08 μg/L的ACS患者發(fā)生 CD+MI的OR為6.082，發(fā)生MACE的OR值為4.376;在隨訪12個(gè)月時(shí)，與PAPP-A＜26.08 μg/L的 ACS患者相比，PAPP-A≥26.08 μg/L的 ACS患者發(fā)生 CD+MI的OR為4.12，發(fā)生MACE的OR值為3.752。可見PAPP-A是預(yù)測ACS患者于發(fā)病后1、6、12個(gè)月是否發(fā)生MACE的重要預(yù)測因子。而且Logistic回歸分析顯示，ACS早期 (發(fā)?。?2 h)PAPP-A水平的升高是ACS近期、中期和遠(yuǎn)期預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子，其水平越高，預(yù)后越差。本研究結(jié)果與Kasper等［9-10］的研究結(jié)果相一致，而且通過超過12個(gè)月的隨訪，進(jìn)一步揭示PAPP-A水平升高不僅是ACS患者近期預(yù)后不良的重要因素，還是ACS遠(yuǎn)期MACE發(fā)生的重要預(yù)測因子。

目前對(duì)于PAPP-A與cTnT在預(yù)測ACS患者預(yù)后上的價(jià)值仍存在一定爭議。Laterza等［11］對(duì)346例ACS患者隨訪發(fā)現(xiàn)，PAPP-A對(duì)于所有ACS患者的不良事件的預(yù)測方面，敏感性與cTnT相似，但特異性卻低于cTnT。而本研究通過對(duì)480例ACS患者長達(dá)12個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn)，相較于 cTnT，PAPP-A對(duì)于ACS患者復(fù)合終點(diǎn)的預(yù)測效率的靈敏度和特異度均優(yōu)于cTnT，可以認(rèn)為PAPP-A能更有效地早期評(píng)估ACS患者的預(yù)后。本研究與Laterza等［11］報(bào)道的結(jié)果不一致，考慮可能與以下原因有關(guān):(1)Laterza等［11］研究中ACS患者中的AMI患者 (根據(jù) WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)包括15例AMI)比例顯著低于本研究;(2)Laterza等［11］研究標(biāo)本采集時(shí)間距發(fā)病時(shí)間不十分清楚，其中57%的患者發(fā)病至采血時(shí)間約為9 h，其余病例不詳;而本研究均為發(fā)病12 h以內(nèi)取血標(biāo)本;(3)終點(diǎn)事件的定義不同，在Laterza等［11］研究中，終點(diǎn)事件為死亡、心肌梗死、血管重建術(shù)。

Heeschen等［12］通過對(duì)PAPP-A在急診非ST段抬高ACS患者中的預(yù)測價(jià)值進(jìn)行前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，ROC分析結(jié)果顯示，取7.0 mIU/L作為臨界值時(shí)PAPP-A的預(yù)測價(jià)值最大，PAPP-A升高的ACS患者，其終點(diǎn)事件的發(fā)生率顯著升高。對(duì)在包含cTnT、PAPP-A和sCD40L在內(nèi)的多種標(biāo)志物同時(shí)進(jìn)行多因素分析發(fā)現(xiàn)，PAPP-A仍是預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子。本研究結(jié)果與Heeschen等［12］的報(bào)道基本一致，這些結(jié)果提示，PAPP-A不僅是斑塊不穩(wěn)定性的標(biāo)志物，而且還是提示可能因斑塊不穩(wěn)定而再發(fā)急性缺血不良事件的預(yù)測因子。

從本研究中可以看出，PAPP-A與ACS發(fā)病、近期和遠(yuǎn)期預(yù)后均存在密切關(guān)系，考慮與PAPP-A作為炎癥因子及其具有基質(zhì)金屬蛋白酶的性質(zhì)有關(guān)。對(duì)ACS患者于入院時(shí)早期測定PAPP-A，將不僅有助于ACS診斷，而且還將有助于預(yù)測ACS患者近、遠(yuǎn)期預(yù)后，在ACS危險(xiǎn)分層中具有重要價(jià)值。

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Prognostic Value of Ultra-sensitive Pregnancy Associated Plasma Protein-A in Patients with Acute Coronary Syndorme

SUN Yu-fa1，2，YI Zhi-yong2，JIANG Zhi-xin2，F(xiàn)AN Li1，LI Xiao-ying1，LI Mei-qin2，ZHANG Bo2，ZHA Zheng2，LIU Ya-wei2，YUAN Feng-yi2，CAO Jian1

1First Geriatric Cardiology Division，South Building，Chinese PLA General Hospital，Beijing 100853，China2Health Division of Guard Bureau，General Staff Department of Chinese PLA，Beijing 100017，China

FAN LiTel:010-66876231，E-mail:calvin301@163.com

ObjectiveTo investigate the prognostic value of ultra-sensitive pregnancy associated plasma protein-A(PAPP-A)level in the early phase of acute coronary syndrome(ACS)attack.MethodsPatients diagnosed as ACS were enrolled and the level of circulatory PAPP-A was measured within 12 hours after ACS attack.The patients were followed at the time of 1st，6th，and 12th months post-ACS attack in order to observe the incidence of the cardiovascular adverse events.According to the highest quintile，the patients were devided into 2 groups:high level(≥26.08 μg/L)group and low level(＜ 26.08 μg/L)group，to evaluatethe association between the level of PAPP-A and the incidence of the cardiovascular events.ResultsCompared with the low level group，the incidence of the composite outcome is significantly increased in the high level group，and the values ofORare 4.76，4.38，3.75 for 1st，6th，12th months respectively(P=0.000).For myocardial infarction(MI)+cardiac death(CD)the values ofORwere 9.81，6.08，4.12(P＜0.01).Multivariate logistic regression analysis demonstrates that PAPP-A was an independent risk factor for the cardiovascular adverse events in the early，median，and late phase of ACS(P＜0.05).ConclusionIn the early phase of ACS attack，the elevation of PAPP-A is an independent risk factor for the occurrence of cardiovascular adverse events.

acute coronary syndrome;pregnancy associated plamsa protien-A;risk factors;prognosis

Acta Acad Med Sin，2012，34(4):369-374

范 利 電話:010-66876231，電子郵件:calvin301@163.com

R541.4

A

1000-503X(2012)04-0369-06

10.3881/j.issn.1000-503X.2012.04.011

國家科技支撐計(jì)劃 (2009BAI86B04)Supported by the Supporting Program of the Ministry of Science and Technology of China(2009BAI86B04)

2011-07-24)

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