異黃酮類物質(zhì)抗腫瘤作用機(jī)制研究進(jìn)展

李淑女

[摘要] 異黃酮類物質(zhì)是一類來自天然植物的多酚類化合物，因其具有明顯的生物學(xué)活性，已愈來愈受到國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注，成為了近年來醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。本文對近年來異黃酮類物質(zhì)抗腫瘤作用機(jī)制的研究成果進(jìn)行綜述，并對其開發(fā)及應(yīng)用前景作出了展望。

[關(guān)鍵詞] 異黃酮；抗腫瘤；作用機(jī)制；研究進(jìn)展

[中圖分類號] R284.2[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A [文章編號]1673-7210（2011）11（c）-011-02

Research progress on anti-tumor mechanism of isoflavones

LI Shunü

Songgang People's Hospital of Shenzhen City, Guangdong Province, Shenzhen 518105, China

[Abstract] Isoflavones are a kind of polyphenolic compounds from natural plants. In recent years, domestic and foreign scholars have become interested in isoflavones because of its significant biological activity, and isoflavones have become a hot research field of medicine. In this paper, the recent research about anti-tumor mechanism of isoflavones is reviewed and the prospects for its development and application of isoflavones are estimated.

[Key words] Isoflavones; Anti-tumor; Mechanism; Research progress

異黃酮（isoflavone）是一類廣泛存在于蔬菜、水果、牧草和藥用植物中的多酚類化合物，是植物在長期自然選擇過程中產(chǎn)生的一些次級代謝產(chǎn)物，具有諸多潛在的藥用價(jià)值，其中抗腫瘤活性已成為近年來醫(yī)學(xué)界研究的熱點(diǎn)。有報(bào)道顯示[1]，大豆苷元、染料木素、雞豆黃素A等異黃酮類物質(zhì)具有良好的抗腫瘤活性，其抗腫瘤作用主要表現(xiàn)在性激素樣作用，抗氧化作用，抗細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡分化，抑制腫瘤新生血管生成及提高機(jī)體免疫力等諸多方面。本文就異黃酮類物質(zhì)抗腫瘤作用機(jī)制方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 異黃酮的結(jié)構(gòu)

異黃酮（isoflavone）主要指基本母核為2-苯基色原酮（2-phenyl-chromone）的化合物，包括染料木素（genistein）、大豆苷元（daidzein）、芒柄花黃素（formonononetin）等一系列多酚類化合物。天然異黃酮多是具有C6-C3-C6基本結(jié)構(gòu)的異黃酮衍生物，在植物體內(nèi)大部分與糖結(jié)合成苷，少部分以游離形式存在，常見的取代基有-OH、-OCH3以及萜類側(cè)鏈等，異黃酮因結(jié)構(gòu)不同，表現(xiàn)出來的生物活性差異很大。研究表明[1]，異黃酮類物質(zhì)分子中心的α、β不飽和吡喃酮是其具有各種生物活性的關(guān)鍵，C7位羥基糖苷化和C2、C3位雙鍵氫化則會(huì)引起異黃酮的生物活性降低，而A、B、C三環(huán)的各種取代基則決定了其特定的生物活性。

2 異黃酮抗腫瘤作用機(jī)制

2.1 性激素樣作用

2.1.1 對性激素結(jié)合球蛋白的作用Crisafulli等[2]對30例已絕經(jīng)的女性患者每日給予54 mg染料木素進(jìn)行干預(yù)實(shí)驗(yàn)，并與給予安慰劑的另外30例絕經(jīng)期女性進(jìn)行雙盲隨機(jī)對照觀察，6個(gè)月后檢測所有受試者體內(nèi)性激素結(jié)合球蛋白水平，結(jié)果表明，使用染料木素的患者體內(nèi)性激素結(jié)合球蛋白水平明顯高于應(yīng)用安慰劑的患者，進(jìn)而提示，性激素結(jié)合球蛋可與體內(nèi)游離的雌激素結(jié)合，隨著其結(jié)合率的升高，血中雌激素水平將下降，從而減少與雌激素有關(guān)的腫瘤疾病的發(fā)生。

2.1.2 對雌激素受體的作用異黃酮類物質(zhì)中的大豆異黃酮分子結(jié)構(gòu)及分子量與雌激素相似，可取代雌激素和睪丸酮與性激素受體結(jié)合而發(fā)揮雌激素和抗雌激素樣作用。Mense等[3]的研究表明，低劑量的大豆異黃酮具有較弱的雌激素樣作用，但高劑量的異黃酮可作為雌激素的拮抗劑，可與哺乳動(dòng)物體內(nèi)的雌激素（雌二醇）競爭雌激素受體，進(jìn)而減弱雌激素具有的促細(xì)胞增殖作用，降低與雌激素有關(guān)的腫瘤發(fā)生率。

2.1.3 雄激素受體通路調(diào)節(jié)作用雄激素與雄激素受體結(jié)合后，可形成雄激素受體激活物，后者可與基因靶位（核蛋白）上的雄激素應(yīng)答元件結(jié)合，進(jìn)而調(diào)控靶基因前列腺特異抗原的轉(zhuǎn)錄，從而參與前列腺癌的病理生理學(xué)過程[4]。Davis等[5]的研究表明，異黃酮類物質(zhì)染料木素的濃度低于10 mol/L時(shí)，可以通過對雄激素的調(diào)節(jié)作用而影響前列腺特異抗原的表達(dá)而下調(diào)雄激素受體表達(dá)，并減少雄激素受體激活物與基因靶位上的雄激素應(yīng)答元件結(jié)合，從而抑制雄激素依賴性前列腺癌細(xì)胞上的前列腺特異抗原的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，達(dá)到誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞凋亡的作用。

2.2 抗氧化作用

異黃酮類物質(zhì)具有不同強(qiáng)度的抗氧化活性，其對自由基清除作用的強(qiáng)弱與其結(jié)構(gòu)有關(guān)，如酚羥基的取代位置和數(shù)目，C2、C3位是否為雙鍵，羥基是否成苷等。許多研究結(jié)果顯示，抗腫瘤組織的抗氧化酶活性降低時(shí)，使得細(xì)胞產(chǎn)生的活性氧不能被分解和滅活，從而促進(jìn)腫瘤的病理發(fā)展進(jìn)程，異黃酮類物質(zhì)的抗腫瘤活性與其增加抗氧化酶活性密切相關(guān)。Cai等[6]給小鼠喂飼含大豆異黃酮濃度為50、250 mg/kg的飼料30 d，結(jié)果顯示，大豆異黃酮可顯著增加小鼠超氧化物歧化酶、過氧化氫酶和谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶等抗氧化酶的水平，誘導(dǎo)機(jī)體抗氧化酶活性升高，降低腫瘤細(xì)胞活性氧水平。徐春華等[7]采用鄰苯三酚自氧化法和Fenton法，對大豆異黃酮的抗超氧自由基和羥基自由基的活性進(jìn)行了檢測，并通過四甲基偶氮唑藍(lán)比色法檢測了大豆異黃酮對小鼠白血病CML-K562細(xì)胞和大鼠肝癌CBRH-7919細(xì)胞增殖的影響。結(jié)果顯示，大豆異黃酮具有顯著的抗氧化和抗腫瘤活性，其抗腫瘤作用與抗氧化作用相關(guān)。

2.3 抗細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡分化

腫瘤的發(fā)生及生物學(xué)表現(xiàn)既與細(xì)胞分化增殖紊亂有關(guān)，又與細(xì)胞凋亡機(jī)制密切關(guān)聯(lián)。細(xì)胞增殖是生命的重要特征，細(xì)胞通過細(xì)胞周期完成分裂，進(jìn)行增殖及繁衍后代。細(xì)胞凋亡是由基因控制的細(xì)胞自我消亡過程，它與細(xì)胞分裂增殖同屬于細(xì)胞最基本的生命活動(dòng)，在組織的生長發(fā)育、衰老和損傷的細(xì)胞的清除以及腫瘤的病理生理學(xué)過程中均具有重要的調(diào)節(jié)作用，在維持機(jī)體平衡狀態(tài)方面亦具有積極的生物學(xué)意義。Sarkar等[8]研究表明，染料木素可通過下調(diào)細(xì)胞周期蛋白B、人細(xì)胞分裂周期基因、細(xì)胞周期調(diào)控因子25A、轉(zhuǎn)化生長因子-β和ki67基因等與細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期相關(guān)的基因，同時(shí)上調(diào)細(xì)胞周期素依賴激酶的抑制蛋白P21而將癌細(xì)胞阻滯在G2/M期，從而誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。謝紅等[9]研究結(jié)果顯示，大豆異黃酮可將膀胱癌細(xì)胞阻滯在G2/M期，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或抑制其生長。

2.4 抑制腫瘤新生血管形成

腫瘤組織的生長、存活及轉(zhuǎn)移過程與血管生成有密切的關(guān)系，因新生血管可形成豐富的血液循環(huán)，為腫瘤細(xì)胞的生長繁殖與轉(zhuǎn)移提供養(yǎng)料[10]。諸多資料顯示，異黃酮類物質(zhì)可減少腫瘤組織中新生血管的形成，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長與轉(zhuǎn)移[11]。其中，Sasamura等[12]的研究結(jié)果顯示，染料木素可下調(diào)前列腺癌細(xì)胞、人乳癌細(xì)胞、腎癌細(xì)胞中的血管內(nèi)皮生長因子及其他促進(jìn)血管生成因子的表達(dá)，并可上調(diào)抑制血管生成因子及結(jié)締組織生長因子的表達(dá)，進(jìn)而遏制了腫瘤細(xì)胞的生長、轉(zhuǎn)移和浸潤。Shon等[13]的研究亦證實(shí)，染料木素可抑制乳腺癌MDA-MB-231和MCF-7細(xì)胞中與血管生成有關(guān)的細(xì)胞色素P450亞酶的活性，進(jìn)而抑制新生血管的生成，阻止腫瘤細(xì)胞的浸潤。

2.5 提高機(jī)體免疫力的作用

機(jī)體的免疫功能與腫瘤的發(fā)生有密切關(guān)系，當(dāng)宿主免疫功能低下或受抑制時(shí)，腫瘤發(fā)生率將增高。諸多文獻(xiàn)報(bào)道，異黃酮類物質(zhì)對機(jī)體的特異性免疫和非特異性免疫均有提高作用。韓彥彬等[14]在前人研究基礎(chǔ)上，探討了大豆異黃酮對小鼠免疫功能的影響。結(jié)果顯示，大豆異黃酮能明顯刺激小鼠的脾淋巴細(xì)胞增值及轉(zhuǎn)化，對小鼠遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)有促進(jìn)作用，尚可提高小鼠血清溶血素水平和抗體生成細(xì)胞數(shù)，并提高小鼠單核巨噬細(xì)胞吞噬能力，以及提高小鼠自然殺傷細(xì)胞活性，研究結(jié)果證實(shí)了大豆異黃酮的免疫增強(qiáng)作用，為機(jī)體免疫力的提高可促進(jìn)異黃酮類物質(zhì)抗腫瘤作用的機(jī)制學(xué)說提供了證據(jù)。

惡性腫瘤是嚴(yán)重危害人類生命及健康的重大疾病，其死亡率僅次于心血管系統(tǒng)疾病而居第二位。目前對腫瘤的研究，已成為人類社會(huì)關(guān)注的焦點(diǎn)和21世紀(jì)醫(yī)學(xué)研究的重點(diǎn)。而要提升對腫瘤的治療效果，必須從腫瘤發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制著手，針對腫瘤的發(fā)生發(fā)展機(jī)制研發(fā)出多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)的新型抗腫瘤藥物。文獻(xiàn)調(diào)研發(fā)現(xiàn)，異黃酮類物質(zhì)具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性，目前對其抗腫瘤作用的機(jī)制研究已經(jīng)逐步深入，但有待于進(jìn)一步的透徹研究。相信通過日后國內(nèi)外學(xué)者的深入研究，異黃酮類物質(zhì)必將在人類與腫瘤疾病斗爭的過程中發(fā)揮重要的作用。

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（收稿日期：2011-07-06）