TP與NP方案誘導(dǎo)化療聯(lián)合適形放療治療 Ⅲ 期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察

杭達(dá)明 萬志龍 張曉東

肺癌是1種常見的惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌占肺癌75%～80%，臨床確診時約2/3患者已處于中晚期階段，喪失了根治性手術(shù)的時機(jī)，故化放療結(jié)合的綜合治療在局部晚期非小細(xì)胞肺癌治療中占有重要地位[1]。為探索不同誘導(dǎo)化療方案聯(lián)合三維適形放射治療不可手術(shù)Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌患者的有效性，我院自2005年7月～2008年12月采用信封法隨機(jī)分組來比較TP和NP 2種不同化療方案誘導(dǎo)化療聯(lián)合三維適形放療治療34例初治Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌患者的近期療效、不良反應(yīng)和1、2年生存率。

1 資料與方法

1.1 一般資料

34例經(jīng)病理組織學(xué)及細(xì)胞學(xué)診斷證實，按國際抗癌聯(lián)盟(UICC)1997年TNM分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期，均為初治不可手術(shù)Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌患者(惡性胸腔積液及心包積液者除外)。采用信封法將患者隨機(jī)分為TP組和NP組。TP組共17例，其中男性10例，女性7例；年齡39～68歲，中位年齡52歲；鱗癌9例，腺癌8例；ⅢA期12例，其中T1N2M0期6例，T2N2M0期4例，T3N2M0期2例；ⅢB期5例，其中T2N3M0期2例，T3N3M0期1例，T4N1M0期1例，T4N2M0期1例。NP組共17例，其中男性9例 ，女性8例；年齡38～70歲，中位年齡53歲；鱗癌8例，腺癌9例； ⅢA期13例,其中T1N2M0期7例，T2N2M0期3例，T3N2M0期3例；ⅢB期4例,其中 T1N3M0期1例，T2N3M0期1例，T4N1M0期1例，T4N2M0期1例。2組患者的臨床資料均衡可比，差異無顯著性。所有患者接受化療前的卡氏評分均在70分以上，預(yù)計生存時間大于3個月?；颊叨季哂蠿線或CT等可測量的客觀觀察指標(biāo)，可以評價近期療效?；熐把Ｒ?guī)、肝腎功能及心電圖均正常，化療2個周期結(jié)束后2周開始評價療效，除療效進(jìn)展(TP組1例出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，NP組1例出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移)退組而改用其它化療方案鞏固化療外其余均按原先的入組開始放療。所有的患者均為門診隨訪或電話隨訪，隨訪截至?xí)r間2011年 2月，失訪2例(其中TP組失訪1例，NP組失訪1例)，隨訪率93.8%。

1.2 方法

1.2.1 誘導(dǎo)化療 TP方案 ：國產(chǎn)紫杉醇175 mg/m2加入500 ml NS中靜脈滴注3 h 第1天；順鉑30 mg/m2靜脈點(diǎn)滴第1～3天。預(yù)防性用藥：在使用紫杉醇前12 h 、6 h時給予地塞米松20 mg口服預(yù)處理。 NP方案：國產(chǎn)長春瑞濱25 mg/m2加入40 ml NS中深靜脈注射第1天和第8天，順鉑30 mg/m2靜脈點(diǎn)滴第1～3天。順鉑治療中輔以常規(guī)水化，利尿，同時給予5-HT3受體拮抗劑對癥止吐處理，化療后每周復(fù)查血常規(guī)2次，治療中出現(xiàn)骨髓抑制時給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子支持。2 種化療方案均為3周重復(fù)1次。全部患者均為初治且連續(xù)使用2個周期同樣方案的誘導(dǎo)化療。

1.2.2 放射治療 2 次誘導(dǎo)化療結(jié)束后2周(除去病情進(jìn)展退組外)均按原先的入組開始放療。治療均采用全程3D-CRT，設(shè)備為西門子ONCOR直線加速器，射線能量6MV-X線?；颊呷⊙鑫唬婵阵w模翼板固定，CT模擬定位，LANTIS網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)傳輸系統(tǒng)，Pinnacle 計劃系統(tǒng)，常規(guī)分割放療。靶區(qū)勾畫按照ICRU62號文件規(guī)定定義：肺部腫瘤的GTV照射范圍按照化療以后可見病灶的大小進(jìn)行勾畫，縱隔轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)按照化療前的病灶大小進(jìn)行勾畫，臨床靶體積(CTV)根據(jù)病理類型是鱗癌或腺癌GTV邊緣分別外放6 mm 及8 mm ，不做淋巴結(jié)引流區(qū)預(yù)防性照射。計劃靶體積(PTV)根據(jù)模擬機(jī)下肺部可見病灶運(yùn)動度大小適當(dāng)外放1.0～1.5 cm，TPS優(yōu)化計劃，DVH圖評價計劃優(yōu)劣，95 %等劑量線包饒90%～95%以上的計劃體積。常規(guī)分割 2 Gy /次，肺V20(接受≥20 Gy照射劑量的肺體積占總肺體積的百分比)≤30%，脊髓受量≤45 Gy，心臟V40≤40%。PTV總劑量60～64 Gy。

1.3 評價標(biāo)準(zhǔn)

療效的評價參照WHO(1981年)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)及 進(jìn)展(PD)，以CR+PR為有效。藥物不良反應(yīng)參照WHO1998年抗癌藥物急性或亞急性不良反應(yīng)的評價標(biāo)準(zhǔn)。放療副反應(yīng)參照RTOG急性放射損傷分級標(biāo)準(zhǔn)。所有的病例在治療結(jié)束后1年內(nèi)每3月隨訪1次，1年以上每6月隨訪1次，隨訪內(nèi)容包括胸部CT 、腹部B超檢查，必要時腦部CT及骨ECT檢查。生存期為自化療開始至死亡的時間。1年或2年生存率為患者自接受化療到1年或2年時存活患者占化療患者的百分比。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

使用SPSS13.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，有效率及不良反應(yīng)用χ2檢驗，Kaplan-Meier計算生存率，Logrank法進(jìn)行顯著性檢驗。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

32例患者在完成2個周期同樣方案誘導(dǎo)化療聯(lián)合三維適形放療結(jié)束后1個月開始重新評價療效。療效評定：TP組和NP組的近期有效率(CR+PR)分別為68.8%(11/16)、62.5%(10/16)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.270)。對于治療結(jié)束后評價療效為腫瘤未進(jìn)展者再行鞏固化療1～2個周期，其治療方案與誘導(dǎo)化療相同，治療后有進(jìn)展者根據(jù)病情需要更改為二線方案或維持治療，見表1。

表1 2 組近期療效的比較(例,%)

2.2 遠(yuǎn)期療效

隨訪期截至2011年2月，失訪2例(其中TP組失訪1例，NP組失訪1例)。2組1年生存率分別為53.3%、46.7%(P=0.270)；2年生存率分別為13.3%、6.7%(P=0.390)，2組1、2年生存率的比較均顯示無統(tǒng)計學(xué)意義。兩組生存時間曲線見圖1。

2.3 不良反應(yīng)

入組病例中有7例因化療引起骨髓抑制而使放療時間延長(TP組3例，NP組4例)，平均延長8.5天。2組的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為骨髓抑制、消化道反應(yīng)、放射性食管炎、放射性肺炎。血液學(xué)毒性主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少。TP組白細(xì)胞減少占87.5%，NP組為93.8%,其中TP組3例、NP組4例出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞減少，經(jīng)重組人粒細(xì)胞集落刺激因子支持治療后，白細(xì)胞恢復(fù)正常。其它不良反應(yīng)見表2。

表2 2組患者不良反應(yīng)比較(例)

圖1 2組生存時間比較

3 討論

局部晚期非小細(xì)胞肺癌治療失敗的原因主要是局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移?；熀头暖煹穆?lián)合應(yīng)用主要是因為兩者單獨(dú)應(yīng)用治療非小細(xì)胞肺癌療效都很差，單純放療無法控制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，單純化療控制不了局部大體積腫瘤。Ready等[2]認(rèn)為目前NSCLC局部控制最好的治療方法是化療加放療的綜合治療，兩者有相互協(xié)同、相互補(bǔ)充、相互加強(qiáng)作用。化療可以減少乏氧細(xì)胞，改善腫瘤組織血供，提高放射敏感性；放療和化療作用于不同的細(xì)胞亞群，使一種治療措施不能殺滅的腫瘤細(xì)胞可被另一方法消滅，從而減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的機(jī)會或推遲其轉(zhuǎn)移的發(fā)生?；熆赡苁鼓[瘤細(xì)胞同時進(jìn)入對放療更為敏感的G2+M期，使放療更有效地殺滅腫瘤細(xì)胞；化療還可以抑制腫瘤細(xì)胞的再增殖，干擾亞致死性損傷和潛在致死性損傷的修復(fù)，影響DNA修復(fù)基因的功能。因此化療加放療的綜合治療是不可手術(shù)Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌最常用的手段之一。但傳統(tǒng)的化療方案CAP方案(環(huán)磷酰胺+阿霉素+順鉑)、EP方案(依托泊甙+順鉑)、MVP方案(絲裂霉素+長春酰胺+順鉑)對晚期非小細(xì)胞肺癌的療效并不理想，有效率僅在25%左右。20世紀(jì)90年代隨著第3代細(xì)胞毒藥物(如長春瑞賓、紫杉醇)不斷出現(xiàn)，新的化療聯(lián)合方案對非小細(xì)胞肺癌的療效有了較大提高[3]。部分患者有效率為25%～35%，1年生存率35%～40%[4]。國產(chǎn)紫杉醇是1種半合成的新型抗微管藥物，主要作用于癌細(xì)胞的微管-微管蛋白系統(tǒng)。該藥通過促進(jìn)微管蛋白的聚合，抑制微管的解聚，使細(xì)胞分裂停止于G2/M期，從而阻止了腫瘤細(xì)胞的增殖。此時照射能夠最大程度地殺傷腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到放射增敏作用。此外紫杉醇還可以誘導(dǎo)多種腫瘤細(xì)胞的凋亡及降低腫瘤細(xì)胞的亞致死性損傷的修復(fù)。紫杉醇與DDP聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同和疊加作用，兩藥聯(lián)用治療非小細(xì)胞肺癌的有效率為25%～43%[5]。國產(chǎn)長春瑞濱是1種半合成的新型吲哚化合物，屬長春堿類細(xì)胞周期特異性藥物，該藥通過阻止微管蛋白的聚合使分裂的細(xì)胞不能形成紡錘體，從而使有絲分裂停止于中期，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用，現(xiàn)有的研究文獻(xiàn)表明長春瑞濱有放療增敏作用[6]。長春瑞濱與DDP聯(lián)合治療也同樣具有相加或協(xié)同作用，兩藥聯(lián)用治療非小細(xì)胞肺癌的有效率為30%～50%[7,8]。我們采用治療非小細(xì)胞肺癌的一線化療方案誘導(dǎo)化療聯(lián)合三維適形放射治療綜合治療不可手術(shù)Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌優(yōu)勢[9]在于：①化療藥物能提高腫瘤細(xì)胞對放療的敏感性，放療也可以增強(qiáng)化療藥物的毒性，從而增強(qiáng)了對局部腫瘤的殺傷作用，避免了腫瘤細(xì)胞在放療后的加速再增殖；②誘導(dǎo)化療理論上可以殺滅已存在的微小隱匿性轉(zhuǎn)移灶，降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率；③紫杉醇通過抗微管作用，抑制腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，使細(xì)胞周期同步化，停留在對射線最敏感的G2+M期，起著放療增敏作用，從而加強(qiáng)了放射線對腫瘤細(xì)胞殺傷作用[10]。

三維適形放射治療是近十年來發(fā)展起來的新型放療技術(shù)，逐步建立了一套完整的質(zhì)量控制和保證體系，技術(shù)日趨成熟，它把先進(jìn)的計算機(jī)技術(shù)應(yīng)用于放療計劃設(shè)計、驗證、實施和監(jiān)督，其最大的優(yōu)點(diǎn)是在提高臨床腫瘤劑量同時，最大程度地減少對周圍正常組織和器官的照射劑量，從而提高局部晚期腫瘤的局控率[11,12]。

本組資料顯示：TP方案和NP方案誘導(dǎo)化療聯(lián)合三維適形放療初治不可手術(shù)Ⅲ期的非小細(xì)胞肺癌的近期療效和1、2年生存率比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。不良反應(yīng)方面，主要表現(xiàn)為骨髓抑制、消化道反應(yīng)，放射性食管炎、放射性肺炎。2組不良反應(yīng)比較也顯示無統(tǒng)計學(xué)意義。骨髓抑制方面主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少，無論是TP組還是NP組(TP組3例，NP組4例)，均有Ⅲ～Ⅳ度粒細(xì)胞減少發(fā)生，但應(yīng)用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子支持治療后均能保障化放療的順利進(jìn)行?；暖熤械钠渌涣挤磻?yīng)如惡心嘔吐、放射性食管炎及放射性肺炎，臨床上經(jīng)補(bǔ)液消炎以及對癥處理后，均能保證放化療的順利進(jìn)行。

綜上所述，TP方案和NP方案誘導(dǎo)化療聯(lián)合三維適形放療均是初治不可手術(shù)Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌較好的綜合治療模式，化放療的不良反應(yīng)相似且均能耐受，臨床上可以根據(jù)患者的具體情況選擇合適的綜合治療模式作為初治不可手術(shù)Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌的治療方案。

[1]Laskin JJ,Sandler A B.First-line treatment for advanced non-small cell lung cancer〔J〕.Oncology (Williston Park),2005,19(13):1671.

[2]Ready NE,Vokes EE.Induction or consolidation systemio therapy in the multimodality treatment of unresectable locally advanced non-small cell lung〔J〕.Cancer,2003,42(suppl2):65.

[3]Le-Chevalier T,Scagliotti G,Ntale R,et al.Efficacy of gemcitabine plus platinum chemotherapy compared with other platinum containing regimens in advanced non-small-cell lung cancer:a meta-analysis of survival outcomes 〔J〕.Lung Cancer,2005,47(1):69.

[4]Scagliotti G V,de-Marinis F,Rinaldi M,et al.phase Ⅲ randomized trial comparing three platinum-based doublets in advanced non-small-cell lung cancer〔J〕.J Clin Oncol,2002,20(21):4285.

[5]劉 聯(lián)，王秀問，黎 莉，等.含順鉑的三組聯(lián)合化療方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)對照臨床研究〔J〕.癌癥，2006，25(8):990.

[6]高春玲，王笑良，吳曉安，等.吉西他濱/長春瑞濱對Ⅲ～Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌的放射增敏作用〔J〕.實用癌癥雜志，2012,27(1)：50.

[7]洪本英.諾維本聯(lián)合順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌32例〔J〕.腫瘤防治研究，2001,28(3):239.

[8]張述耀，陳 雷，黃繼紅,等.蓋諾與諾維本分別聯(lián)合順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌療效的比較〔J〕.廣東藥學(xué)院學(xué)報，2002，18(1)：67.

[9]Farray D,MirKovic N,Albain KS.Multimodality therapy for stage Ⅲ non-small-cell lung cancer〔J〕.J Clin Oncol,2005,23(14):3257.

[10]許慶勇，高 媛，徐向英，等.紫杉醇聯(lián)合放射線照射對肺腺癌細(xì)胞放射增敏作用的研究〔J〕.中華放射腫瘤學(xué)雜志，2008，17(5)：340.

[11]劉泰福.現(xiàn)代放射治療學(xué)〔M〕.上海：上海醫(yī)科大學(xué)出版社，2001:555～602.

[12]Wu KL,Jiang GL,Liao Y,et al.Three-dimensional conformal radiation therapy for non-cell small lung cancer :a phase Ⅰ/Ⅱdose escalation clinical trial〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2003,57 (5):1336.