中晚期宮頸癌同步放化療臨床研究進(jìn)展

范志剛綜述 崔祥濱審校

宮頸癌是常見的婦科惡性腫瘤之一，在全球女性惡性腫瘤中其發(fā)病率僅次于乳腺癌，在發(fā)展中國(guó)家則居首位[1]。宮頸癌以往的常規(guī)治療手段為放射治療及手術(shù)治療，但治療后仍有較高的復(fù)發(fā)率,療效進(jìn)入一個(gè)平臺(tái)期[2,3]，其原因與手術(shù)和放療均為局部治療手段，難以消滅潛在的亞臨床病灶和微轉(zhuǎn)移灶有關(guān)。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外許多學(xué)者進(jìn)行了大量的臨床研究，探索出新的綜合治療方法來(lái)提高子宮頸癌的療效，而在眾多為改善宮頸癌預(yù)后的方法中同步放化療(concurrent chemotherapy and radiotherapy，CCR)是目前臨床主要采用的方式。

1 同步放化療(CCR)的概念

CCR指在放療的同時(shí)使用化療。眾所周知單純放療對(duì)宮頸癌可取得良好效果，化療也有一定的療效,但同步放化療的作用機(jī)制并不是化療和放療的簡(jiǎn)單相加，而是化療藥物對(duì)放療有增敏作用，從而提高了放療的療效。盡管化療藥物對(duì)放療增敏的機(jī)制還未完全明了，但大多數(shù)的學(xué)者認(rèn)為其機(jī)制[4,5]可概括如下:①化療可抑制放療所導(dǎo)致的腫瘤細(xì)胞損傷后的修復(fù)；②化療通過其本身的細(xì)胞毒作用減小腫瘤的體積，減少對(duì)放療不敏感的乏氧細(xì)胞的比例；③化療可促使腫瘤細(xì)胞同步進(jìn)入對(duì)放療敏感的細(xì)胞周期；④啟動(dòng)非增殖細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期；⑤最大限度地減少了腫瘤細(xì)胞在放療后期的加速再增殖和產(chǎn)生對(duì)治療的交叉耐受性；⑥化療和放療作用于細(xì)胞周期的不同時(shí)相，起互補(bǔ)作用，但不延長(zhǎng)總體治療時(shí)間。1999年，由GOG(Gynecologic Oncology Group)、RTOG(Radition Therapy Oncology Group)、SWOG(South West Oncology Group)進(jìn)行了5個(gè)以順鉑為基礎(chǔ)的同步放化療大樣本隨機(jī)對(duì)照研究[6]，結(jié)果顯示，同步放化療較單純放療能使宮頸癌復(fù)發(fā)及死亡危險(xiǎn)分別下降50%和40%，雖然急性放療反應(yīng)較重，但上述研究的不良反應(yīng)常為一過性且遠(yuǎn)期不良反應(yīng)相近，被美國(guó)國(guó)立癌癥研究院(NCI)推薦為中晚期宮頸癌治療的新標(biāo)準(zhǔn)。確定了同步放化療是Ⅰb期以上宮頸癌的治療模式。

2 同步放化療方案及化療藥物劑量的研究

至今合適宮頸癌的化療方案，單藥或藥物聯(lián)合，同放化療聯(lián)合治療適宜劑量尚未確定。美國(guó)GOG先后進(jìn)行4個(gè)臨床試驗(yàn)：①123號(hào)研究[7]DDP 40 mg/m2，第1、8、15、22、29、35天；②85號(hào)研究[8]DDP 50 mg/(m2·d)，第1、29天；5-Fu 1000 mg/(m2·d),96 h，靜脈滴注，第1、29天；③120號(hào)研究，A組 DDP 40 mg/m2，每周；B組DDP 50 mg/m2，第1、29天；5-Fu 1000 mg/m2,96 h，靜脈滴注，第1、29天；C組 羥基脲 2 000 mg/m2，口服，2次/周；④165號(hào)研究[9]對(duì)照組 DDP 40 mg/m2，每周1次，最大70 mg,共6周，結(jié)果表明單藥DDP比5-Fu、羥基脲優(yōu)越，同樣有效，且毒性比DDP+5-Fu聯(lián)合或單藥羥基脲低，DDP 40 mg/m2,患者能較好耐受，成為GOG標(biāo)準(zhǔn)治療方案。上述治療結(jié)果均顯示每周小劑量順鉑(DDP 40 mg/m2)敏感化療患者都有良好的耐受，其生存率、局部控制率、總生存率與公布的5大隨機(jī)試驗(yàn)相近。 順鉑是單藥治療宮頸癌最有效的化療藥物，有效率可達(dá)25%以上。因此目前的同步放化療方案中大多含有順鉑。

Lorvidhaya等[10]報(bào)道泰國(guó)的926例Ⅱb～Ⅳa宮頸癌患者多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究，以MMC+5-FU為同步化療藥物，結(jié)果顯示采用MMC+5-Fu作為同步放化療方案，與單純放療相比，5年無(wú)病生存率得到改善。Duenas-Gonzalez等[11]將83例早期宮頸癌(FIGO分期Ⅰb2，Ⅱa，Ⅱb)隨機(jī)分為2組，術(shù)前給予同步放化療：A組 順鉑 40 mg/m2。每周1次，共6周；B組 吉西他濱125 mg/m2加順鉑40 mg/m2，每周1次，共6周。放化療結(jié)束后行根治性手術(shù)，2組病理完全緩解率分別為A組55%和B組77.5%。Piver等[12]研究發(fā)現(xiàn)紫杉醇(135 mg/m2)聯(lián)合順鉑(75 mg/ m2)化療，臨床有效率為45%，高于紫杉醇和順鉑單獨(dú)化療的有效率。在此基礎(chǔ)上將紫杉醇和順鉑引入同步放化療中以探索紫杉醇的最大耐受劑量(MTD)，認(rèn)為紫杉醇的最大耐受劑量為50 mg/(m2·周)，腹瀉為限制劑量的主要不良反應(yīng)。

3 同步放化療的療效與應(yīng)用

Morris等[13,14]于1990～1997年對(duì)403例Ⅱ～Ⅳ期及Ⅰ～Ⅱ期中宮頸腫瘤直徑>5 cm或活檢證實(shí)盆腔淋巴結(jié)陽(yáng)性的子宮頸癌患者進(jìn)行隨機(jī)分組，腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)陽(yáng)性者排除在外。A組接受CCR：盆腔外照射(45 Gy)開始的同時(shí)化療，并結(jié)合低劑量率腔內(nèi)后裝放療；B組接受單純放療：盆腔及腹主動(dòng)脈旁外照射(45 Gy)加低劑量率腔內(nèi)放療。

所有患者A點(diǎn)劑量均達(dá)到85 Gy。結(jié)果可評(píng)估患者388例，近期不良反應(yīng)A組高于B組，均可逆，遠(yuǎn)期并發(fā)癥兩組類似。提示CCR明顯優(yōu)于單純放療。Ohara等[15]回顧性分析了45例宮頸鱗癌患者(平均年齡72歲)行單獨(dú)放療，13例(平均年齡44歲)行同步放化療，其中Ⅱ～Ⅲ期宮頸癌較多，給予順鉑30 mg/m2，每周1次，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：對(duì)于直徑>5.0 cm的腫瘤采用同步放化療的腫瘤消退率(腫瘤時(shí)間體積縮減曲線的斜率)大于單獨(dú)放療。Berclaz等[16]報(bào)道的隨機(jī)試驗(yàn)顯示以DDP為基礎(chǔ)的同步放化療對(duì)局部晚期宮頸癌總的生存提高了30%。Green等[17]在研究中指出使用含有順鉑的同步放化療方案(危險(xiǎn)率HR 0.70；P<0.0001)的患者生存率要高于使用不包括順鉑的同步放化療方案(HR 0.81；P=0.20)。

有學(xué)者對(duì)局部晚期宮頸癌同步放化療的臨床研究進(jìn)行了薈萃分析[16]，得出同步放化療可提高5年生存率6%左右，降低了19%的死亡危險(xiǎn)。Lorvidhaya等[10]對(duì)926例局部進(jìn)展型宮頸癌(Ⅱb～Ⅳa期)隨機(jī)分為4組：傳統(tǒng)放療、放療加輔助化療、放療加同步化療、放療加同步化療加輔助化療。同步放化療組5年生存率及局部控制率與傳統(tǒng)放療組相比有顯著性差異，各組轉(zhuǎn)移率無(wú)顯著性差異。同時(shí)也表明同步放化療的療效優(yōu)于放療加輔助化療。輔助化療為先行數(shù)個(gè)療程化療后再行放療：而同步放化療是化療的同時(shí)給予放療，因化療對(duì)放療有增敏作用且不延長(zhǎng)總體治療時(shí)間，故在治療宮頸癌方面同步放化療體現(xiàn)了其優(yōu)越性。因此美國(guó)國(guó)家癌癥研究所(NCI)已將DDP為基礎(chǔ)的CCR列為局部晚期宮頸癌和早期高危宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療[5]，適用于鱗癌、腺癌及腺鱗癌等各個(gè)病理類型，提出凡接受放射治療的子宮頸癌患者，均應(yīng)同時(shí)給予化療。

4 同步放化療的不良反應(yīng)

同步放化療是在放療的開始加入化療,其不良反應(yīng)高于單純放療。由于所用的化療藥物是小劑量的，故其不良反應(yīng)要低于放療加輔助化療，對(duì)于大多數(shù)患者來(lái)說可以耐受。Eifel[18]報(bào)道的一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)的結(jié)果比較了局部晚期宮頸癌的同步放化療和盆腔擴(kuò)大野的放療,結(jié)果證實(shí)DDP和5-FU聯(lián)合放療明顯地提高了局部晚期宮頸癌的生存率而沒有增加與治療相關(guān)的晚期并發(fā)癥。Whitney等[19]報(bào)道對(duì)388例晚期宮頸癌患者放療同時(shí)輔助化療，分為靜脈滴注順鉑(DDP)+氟尿嘧啶(5-Fu)組和口服羥基脲(HU)組，結(jié)果DDP+5-Fu組5年生存率明顯高于羥基脲組。2組的主要不良反應(yīng)均為血液學(xué)和胃腸道毒性，HU組白細(xì)胞減少程度明顯大于DDP+5-Fu組，但毒性均可逆。說明合理的藥物及給藥方案是影響療效并降低毒性的重要因素。Dubay等[20]回顧性分析了21例Ⅱb～Ⅳa期宮頸癌，于放療開始予卡鉑300 mg/m2(相當(dāng)于AUC 3.9)，每3周1次,共6個(gè)療程。統(tǒng)計(jì)出盆腔控制率為76%，總體生存率71%，復(fù)發(fā)率29%，無(wú)腎臟毒性反應(yīng)發(fā)生，血液學(xué)毒性(血小板減少癥、粒細(xì)胞減少癥和貧血)發(fā)生率較高，骨髓抑制可控制在1～2級(jí)。對(duì)于腎臟功能受損的患者，卡鉑應(yīng)用于同步放化療更有其優(yōu)勢(shì)。同步放化療中的小劑量化療藥物可以增加腫瘤細(xì)胞對(duì)放療的敏感性，提高生存率，降低復(fù)發(fā)率。雖然同步放化療的不良反應(yīng)發(fā)生率高于單純放療，但經(jīng)過對(duì)癥治療后患者可以耐受。

5 同步放化療敏感性相關(guān)分子生物學(xué)研究

影響腫瘤放療敏感性的因素錯(cuò)綜復(fù)雜，主要因素包括腫瘤內(nèi)在的放射敏感性因素、影響腫瘤含氧狀態(tài)的因素，以及影響腫瘤細(xì)胞周期等多方面因素。現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)的應(yīng)用為深入地研究腫瘤放射敏感性創(chuàng)造了可行性。國(guó)內(nèi)外學(xué)者已利用分子生物學(xué)方法對(duì)宮頸癌放療敏感性的機(jī)制進(jìn)行了初步研究。體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明多種基因與宮頸癌放化療反應(yīng)及預(yù)后相關(guān)，如治療后DNA損傷誘導(dǎo)基因的變化，抑癌基因p53下游因子p21/WAFl、Gadd45和凋亡調(diào)節(jié)基因家族等[21,22]。 宮頸癌的發(fā)病與HPV病毒E6/7基因的相關(guān)性，使宮頸癌成為獨(dú)特的領(lǐng)域而適用RNAi的治療。Jiang等[23]通過RNAi使病毒基因E6/E7靜默，導(dǎo)致p53蛋白聚集，進(jìn)一步激活細(xì)胞周期調(diào)控基因p21，從而發(fā)生細(xì)胞凋亡，選擇性抑制HPV陽(yáng)性的宮頸癌細(xì)胞生長(zhǎng)，而對(duì)HPV陰性的細(xì)胞不影響。研究也發(fā)現(xiàn)RNAi并不干擾曾被病毒基因抑制的細(xì)胞調(diào)控系統(tǒng)恢復(fù)功能。Putral等[24]研究證實(shí)慢病毒(Ientivirus)轉(zhuǎn)導(dǎo)的RNA使順鉑處理宮頸癌細(xì)胞Hela，增加順鉑的敏感性。Fishel等[25]研究嘌呤/脫嘧啶核酸內(nèi)切酶(apurinic/apyrimidinic endonuclease，APEl)是DNA堿基切除修復(fù)途徑的重要的限速酶，同時(shí)具有DNA損傷修復(fù)和氧化還原因子雙功能，主要負(fù)責(zé)修復(fù)烷化劑、氧化劑,以及放射線造成的細(xì)胞DNA損傷。Wei 等[26]研究發(fā)現(xiàn)基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子-3(TIMP-3)的重組腺病毒(Ad-TIMP-3)能抑制子宮頸癌細(xì)胞增殖,與X線聯(lián)合應(yīng)用可顯著提高子宮頸癌細(xì)胞對(duì)放射治療的敏感性,抑制子宮頸癌細(xì)胞體內(nèi)致瘤能力。

綜上所述，無(wú)論是回顧性研究還是前瞻性研究均認(rèn)為同步放化療對(duì)宮頸癌的療效要優(yōu)于單純放療，且耐受性良好；以順鉑為基礎(chǔ)的同步放化療明顯延長(zhǎng)了患者的無(wú)病生存期和總生存期[27]。對(duì)腎臟功能受損的患者更適用卡鉑。同步放化療的應(yīng)用，使宮頸原發(fā)病灶縮小，宮旁浸潤(rùn)情況改善，手術(shù)質(zhì)量改善。從理論和實(shí)踐兩方面證明同步放化療對(duì)治療宮頸癌有良好的應(yīng)用前景，值得推廣。

[1]周 瑾，吳清明，黃國(guó)香.人乳頭狀瘤病毒感染與宮頸癌的研究進(jìn)展〔J〕.實(shí)用癌癥雜志，2010，25(2):212.

[2]Kuzuya K.Chemoradiotherapy for uterine cancer:current status and perspectives〔J〕.Int J Clin Oncol， 2004 ，9(6):458.

[3]Powell ME.Modern radiotherapy and cervical cancer〔J〕.Int J Gynecol Cancer，2010,20(2):49.

[4]homas GM.Improved treatment for cervical cancer-concurrent chemotherapy and radiotherapy〔J〕.N Earl J Med,1999,340(15):198.

[5]Vokes EE,Weichselbaum RR.Oncomitant chemotherapy rational and clinical experience in patients with solid tumors 〔J〕.J Clin Oncol,1999,8(5):11.

[6]Green JA，Kirwan JM，Tierney JF,et al.Survival and recurrence after concomitant chemotherapy and radiotherapy for cancer of theuterine cervix:a systematic review and meta-analysis 〔J〕.Lancet ,2001,358(9284):781.

[7]Keys HM,Bundy BN,Stehman FB,et al.Cisplatin，radiation，and adjuvant hysterectomy compared with radiation and adjuvant hysterectomy for bulky stage ⅠB cervical carcinoma〔J〕.N End J Med,1999,340(15):1154.

[8]Whitney CW,Sause W,Bundy BN,et al.Randomized comparison of fluorouracil plus cisplatin versus hydroxyurea as an adjunct to radiation therapy in stage ⅡB～ⅣA carcinoma of the cervix with negative para-aortic lymph nodes:a Gynecologic Oncology Group and Southwest Oncology Group study〔J〕.Clin Oncol,1999,17(5)：1339.

[9]Lanciano R,Calkins A,Bundy BN,et al.Randomized comparison of weekly cisplatin or protracted venous infusion of fluorouracil in combination with pelvic radiation in advanced cervix cancer:a gynecologic oncology group study 〔J〕.Clin Onco1,2005,23(33):289.

[10]Lorvidhaya V,Chitapanarux I,Sangruchi S，et al.Concurrent mitomycin C,5-fluorouracil,and radiotherapy in the treatment of locally advanced carcinoma of the cervix:a randomized trial〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2003,55(5):1226.

[12]Piver MS,Ghamande SA,Eltabbakh GH.First-line chemotherapy with paclitaxel and platinum for advanced and recurrent cancer of the cervix--a phase II study〔J〕.Gynecol Oncol， 1999,75(3):334.

[13]Morris M,Eifel PJ， Lu J,et al.Pelvic radiation with concurrent chemotherapy compared with pelvic and para-aortic radiation for high-risk cervical cancer 〔J〕.N End J Med,1999,340(15):1137.

[14]李慧靈，陳文娟，林 嫻，等.應(yīng)用宮腔管和柱狀體施源器高劑量率后裝治療侵犯中下段陰道宮頸癌的研究〔J〕.實(shí)用癌癥雜志，2011,26(3)：209.

[15]Ohara K,Tanaka YO,Tsunoda H,et al.Preliminary estimation of treatment effect on uterine cervical squamous cell carcinoma in terms of tumor regression rate:comparison between chemoradiotherapy and radiotherapy alone 〔J〕.Radiat Med，2005,23(1):25.

[16]Berclaz G,Gerber E,Beer K,et al.Long-term follow-up of concurrent radiotherapy and chemotherapy for locally advanced cervical cancer:12-Year survival after radiochem.Survival and recurrence after concomitant chemotheraotherapy 〔J〕.Int J Oncol,2002,20(6):1313.

[17]Green JA,Kirwan JM.Chemotherapy and radiotherapy for cancer of the uterine cervix:a systematic review and meta-analysis〔J〕.Lancet，2001,358(9284):781.

[18]Eifel PJ.Chemoradiotherapy in the treatment of cervical cancer〔J〕.Semin Radiat，2006,16(3):177.

[19]Whitney C W,Souse W.Randomized comparison of fluorouracil plus eisplatin versus hydroxyurea as all adjunct to radiation therapy in stage B-A carcinoma of the carcinoma of the Cervix with negative Para-aorticlymph modes; gynecologic ontology group and south-west oncology group study〔J〕.J Clin Oncol，1999 ,17(5):1339.

[20]Dubay RA,Rose PG,O’Malley DM ，et al.Evaluation of concurrent and adjuvant carboplatin with radiation therapy for locally advanced cervical cancer〔J〕.Gynecol Oncol，2004,94(1):121.

[21]Oltvai ZN,illiman CL,orsmeyer SJ,et al.Bcl-2 heterodimerizes in vivo with a conserved homolog,bax that accelerates programmed cell death 〔J〕.Cell，1993 ,74(4):609.

[22]Cuddihy AR,Bristow RG.The p53 protein family and radiation sensitivity：Yes or no? 〔J〕.Cancer Metastasis Rev,2004,23:237.

[23]Jiang M,Milner J.Selective silencing of Viral gene E6 and E7 expression in HPV-positive human cervical carcinoma cells using small interfering RNAs〔J〕.Methods Mol Biol，2005,292:401.

[24]Putral LN,Bywater MJ,Gu W,et al.RNA interference against human papillomavirus oncogenes in cervical cancer cells results in increased sensitivity tocisplatin〔J〕.Mol Pharmacol,2005,68(5):1311.

[25]Fishel ML,Kelley MR.The DNA base excision repair protein Ape1/Ref-l as a therapeutic and chemopreventive target 〔J〕.Mol Aspects Med，2007,28(3-4):375.

[26]Wei HL,Zhang Y,Yang JJ,et al.Effect of adenovirus delivered tissue inhibitor of metalloproteinases 3 on the irradiation sensitivity of human papillomavirus positive cervical cancer cells〔J〕.Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao,2010,32(5):521.

[27]Kantardzie N.Concurrent chemoradiation for cervical cancer：results offive randomized trials〔J〕.Med Arh,2010,64(6):368.