艾滋病相關(guān)性淋巴瘤的研究進(jìn)展

王媛媛 唐 楠綜述 沈麗達(dá) 王 麗審校

1 艾滋病相關(guān)性淋巴瘤的概況

1.1 流行病學(xué)特征

1984年Ziegler等在對(duì)90名同性戀艾滋病患者研究中發(fā)現(xiàn)他們當(dāng)中發(fā)生NHL的比率頗高，并首次對(duì)其進(jìn)行了相關(guān)報(bào)道。1987年這種發(fā)生于艾滋病患者中的NHL首次被命為艾滋病相關(guān)性淋巴瘤(acquired immune deficiency syndrome-related lymphoma，ARL)。其發(fā)生率在HIV/AIDS患者好發(fā)的腫瘤中位居第二，僅次于KS，但其他研究發(fā)現(xiàn)，在因靜脈注射感染HIV和血友病患者中，ARL是最常見(jiàn)的腫瘤[3]。而且，ARL在兒童艾滋病患者中也是最常發(fā)生的腫瘤[4]。我國(guó)艾滋病相關(guān)性腫瘤的研究較少，張永喜等專(zhuān)家將武漢大學(xué)中南醫(yī)院2004年1月1日至2009年6月30日登記并有隨訪記錄的63例HIV/AIDS合并惡性腫瘤患者，和同期登記的16280例非HIV人群的惡性腫瘤患者進(jìn)行回顧性研究后發(fā)現(xiàn)[5]：惡性淋巴瘤、子宮頸癌和原發(fā)性肝細(xì)胞癌是HIV/AIDS合并惡性腫瘤的常見(jiàn)類(lèi)型，占腫瘤總發(fā)生率的65.1%，其中惡性淋巴瘤發(fā)病率最高，占28.6%；此外，非AIDS患者NHL發(fā)病率占其腫瘤總發(fā)生率的5.3%?？梢?jiàn)ARL患者的NHL發(fā)生率明顯高于普通人群。Engels等對(duì)1991年至2002年中57350名AIDS患者進(jìn)行的研究也同樣發(fā)現(xiàn)：AIDS患者發(fā)生ARL的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于普通人群，其中伯基特淋巴瘤高15倍，彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤高9.6倍，中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤高250倍[6]。Cote等[7]對(duì)美國(guó)若干地區(qū)有登記的AIDS病例和惡性腫瘤病例的數(shù)據(jù)分析研究還發(fā)現(xiàn)：診斷為AIDS的患者3年內(nèi)發(fā)生ARL的風(fēng)險(xiǎn)是非AIDS患者的165倍，同時(shí)AIDS患者中16%死于ARL。然而，這些數(shù)字應(yīng)該是低估了的，因?yàn)閹缀跤幸话氲幕颊咴谠\斷為艾滋病之前就發(fā)生淋巴瘤，但他們并沒(méi)有被登記在冊(cè)。另外，流行病學(xué)研究還發(fā)現(xiàn)：感染艾滋病也會(huì)增加霍奇金淋巴瘤(hodgkin's lymphoma，HL)的風(fēng)險(xiǎn)，AIDS患者發(fā)生HL的風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的8～10倍。

1.2 組織生物學(xué)特征

ARL源于具有臨床侵襲性的單克隆B細(xì)胞系，其中約80%源于淋巴結(jié)內(nèi)和結(jié)外器官(結(jié)外受累更多見(jiàn))，中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤占20%，只有一小部分是與HHV-8感染有關(guān)的體腔滲出性淋巴瘤[3]。其彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(Diffuse large B-cell lymphomas，DLBCL)和伯基特淋巴瘤(Burkitt's lymphomas，BL)占95%以上[8]、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(Primary central nervous systemlymphomas，PCNSL)占1～2%、原發(fā)性滲出性淋巴瘤(Primary effusion lymphomas，PEL)和漿母細(xì)胞性淋巴瘤(Plasmablastic lymphomas，PBL)約占3%[9,10]。目前WHO已將ARL分成3大類(lèi)[11]:①發(fā)生于還存有免疫活性的HIV感染者中的淋巴瘤，如BL和DLBCL等；②HIV感染患者的特異性淋巴瘤，如PEL和PBL；③在其他的免疫缺陷狀態(tài)中發(fā)生的淋巴瘤，如多形性或移植后淋巴細(xì)胞增生病變樣-B細(xì)胞淋巴瘤合并HIV感染。

1.3 發(fā)病機(jī)制

ARL本質(zhì)為免疫細(xì)胞惡變，臨床和生物學(xué)的多向性反映了其發(fā)生具有多種不同的發(fā)病途徑，其中HIV感染后的免疫抑制、持續(xù)的B細(xì)胞抗原刺激釋放IL-6，IL-10，CD23，CD30和CD44等細(xì)胞因子、MYC和BCL-6基因重排、p53突變?nèi)笔?、RAS突變、遺傳異常、細(xì)胞活素釋放和失調(diào)、樹(shù)突狀細(xì)胞受損或(和)愛(ài)潑斯坦病毒(Epstein-Barr virus，EBV)、人皰疹病毒-8(Human Herpes Virus-8，HHV-8)、丙型肝炎病毒(Hepatitis C Virus，HCV)等病毒感染是主要的致病因素，這些刺激引起免疫球蛋白變量基因(immunoglobulin variable genes，IGV)重排，最終使AIDS患者發(fā)生ARL[3,9]。

此外，Haematologica Capello等還發(fā)現(xiàn)90%以上的ARL(尤其DLBCL和BL)患者免疫球蛋白重鏈可變區(qū)(immunoglobulin heavy chain variable region，IGHV)基因存在體細(xì)胞突變，同時(shí)這種IGHV基因體細(xì)胞突變也出現(xiàn)在特定的ARL臨床病理類(lèi)型中，這就支持了“ARL所有類(lèi)型均起源于免疫生發(fā)中心轉(zhuǎn)化終止的B細(xì)胞”的假說(shuō)。與此相反，PCNSL沒(méi)有IGHV基因體細(xì)胞突變，這暗示了B細(xì)胞正在進(jìn)行終止前的免疫生發(fā)中心獨(dú)立分化，IGHV基因在ARL的異質(zhì)性表現(xiàn)可能與特殊的抗原刺激途徑或者是在宿主免疫調(diào)節(jié)異常和淋巴瘤組織形成的差異有關(guān)[12]。

1.4 臨床特點(diǎn)

自從90年代中期進(jìn)入高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療時(shí)代后，ARL的臨床特點(diǎn)發(fā)生了改變[17]：①結(jié)外病灶發(fā)生的頻次減少；②國(guó)際預(yù)后指數(shù)(international prognostic index，IPI)與非免疫抑制的淋巴瘤患者類(lèi)似；③接受HAART的ARL患者發(fā)生軟腦膜疾病的數(shù)量顯著增加。

2 艾滋病相關(guān)性淋巴瘤的治療

2.1 高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療

2.2 AIDS-DLBCL治療

AIDS-DLBCL占ARL的80%～90%，HAART時(shí)代AIDS-DLBCL患者中位存活率從HAART前時(shí)代的6個(gè)月延長(zhǎng)至4年，總存活率與非HIV感染患者的DLBCL大致相同[21]。目前AIDS-DLBCL化療推薦的一線方案仍然是[22]CHOP(環(huán)磷酰胺，多柔比星，長(zhǎng)春新堿，潑尼松龍)，推廣方案是[23]EPOCH(依托泊苷，多柔比星或吡柔比星，長(zhǎng)春新堿，環(huán)磷酰胺，潑尼松)、CDE(環(huán)磷酰胺，多柔比星，依托泊苷)。Ratner等針對(duì)AIDS-DLBCL的治療對(duì)比了低劑量和標(biāo)準(zhǔn)劑量CHOP方案聯(lián)合HAART的療效及安全性，結(jié)果提示[24]：低劑量和標(biāo)準(zhǔn)劑量組完全緩解率分別為30%和48%，但2組不良反應(yīng)發(fā)生率相近。所以，對(duì)AIDS患者只要免疫狀態(tài)允許應(yīng)盡量使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的化療藥物。此外，在HAART聯(lián)合化療的過(guò)程中，HAART治療在化療期間常常被中斷，Little等研究證明[23]：HAART的這種間斷應(yīng)用方法可行。此外，在一些復(fù)發(fā)的AIDS-DLBCL病例中，自體干細(xì)胞移植(autologous hematopoietic stem cell transplantation ，HSCT)已被證明可行，且治療效果與有免疫活性的DLBCL相同[25]。

2.3 AIDS-BL治療

2.4 PCNSL、PEL、PBL的治療

PBL是1種DLBCL的變異亞型，它具有高侵襲性和高復(fù)發(fā)率，中位生存時(shí)間為15個(gè)月[32]。最近在對(duì)70例PBL的研究中發(fā)現(xiàn)[33]：PBL總生存期與臨床分期和化療反應(yīng)有關(guān)。關(guān)于治療有學(xué)者建議用CHOP、EPOCH等治療淋巴瘤的常用方案[34]。但也有專(zhuān)家認(rèn)為[10]CHOP方案并不適合PBL。目前指南推薦hyperCVAD或CODOX/M-IVAC治療方案。此外，如條件允許，HAART可應(yīng)用于整個(gè)治療過(guò)程。

總之，艾滋病相關(guān)性淋巴瘤的研究目前越來(lái)越多，但仍存有爭(zhēng)議，尤其在治療方面，例如抗病毒治療聯(lián)合化療的最佳時(shí)機(jī)、利妥西單抗在治療中的地位，以及艾滋病相關(guān)性伯基特淋巴瘤的最佳治療方案等。相信隨著對(duì)艾滋病相關(guān)性淋巴瘤研究的不斷深入，我們臨床中所遇到的困惑和難點(diǎn)將會(huì)逐一解答。

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