GPP方案治療老年人復(fù)發(fā)難治性NHL 34例療效觀察

陳慧華 楊蘭平 文玲波

惡性淋巴瘤(malignant lymphoma，ML)在我國(guó)常見惡性腫瘤中占第6位，根據(jù)WHO淋巴瘤分類(2001)分為霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma，HL)和非霍奇金淋巴瘤(non - Hodgkin’s lymphoma，NHL)兩大類。目前，中、高度侵襲性 NHL 的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案仍是以CHOP方案為主的綜合治療，治愈率為 50%～ 60%,但仍有一半左右的患者治療后不能緩解或緩解后復(fù)發(fā),需用新的解救方案治療。國(guó)內(nèi)外尚無標(biāo)準(zhǔn)的解救方案，國(guó)內(nèi)外學(xué)者在這方面已做了較多探索，臨床上有很多挽救治療方案[1]，亦取得了一定成果。但對(duì)于老年復(fù)發(fā)或難治性非霍奇金淋巴瘤(NHL)，因患者體質(zhì)及骨髓狀況不能耐受強(qiáng)烈化療[2]，治療難有成效。我科自2008年1月至2010年12月采用吉西他濱(GEM)聯(lián)合奧沙利鉑(LOHP)、強(qiáng)的松(PDN)治療34例老年復(fù)發(fā)難治性NHL，取得較好的效果，且較為安全，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

34例均為一線治療失敗的住院老年患者，有明確的病理及免疫組化診斷和可測(cè)量的病灶。男性22例、女性 12 例，年齡 62～75歲，中位年齡 68歲。按照 2001 年 WHO 淋巴類腫瘤性疾病分類，彌漫大 B 細(xì)胞淋巴病15例，間變大 B 細(xì)胞淋巴瘤9例，濾泡細(xì)胞淋巴瘤6例，外周 T 細(xì)胞淋巴瘤4例?；熐俺Ｒ?guī)骨髓檢查及乳酸脫氫酶( LDH ) 檢測(cè)，按 Ann/Arbor分期：Ⅲ期25例，Ⅳ期 9例。所有患者均應(yīng)用過一線 CHOP(CTX+EPI+VCR+PDN)或COEP(CTX+VP-16+VCR+PDN)方案化療。34 例中骨髓侵犯6例,LDH 升高21 例。復(fù)發(fā)組20例，難治組14例。本組病例以 GEM 聯(lián)合LOHP、PDN方案進(jìn)行治療，化療前血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、心肌酶、心臟彩超、心電圖檢查均示基本正常。卡氏評(píng)分>60分,預(yù)計(jì)生存期> 1個(gè)月,并且用藥前1個(gè)月內(nèi)未進(jìn)行任何化療和放療，有可測(cè)量或可評(píng)價(jià)的客觀指標(biāo)。

1.2 治療方法

34例均采用 GEM 聯(lián)合LOHP、PDN方案化療。GEM 800～1 000 mg/m2+生理鹽水100 mL靜脈滴注 60 min，第1，8天；L-OHP 75 mg/m2+5% 葡萄糖注射液250 mL靜脈滴注 3～4 h，第1天；強(qiáng)的松20～40 mg/m2，口服，第1～5天。21～28天為1個(gè)周期?；熐啊⒑蠼o予止吐藥格拉司瓊3 mg/次，治療同時(shí)給予營(yíng)養(yǎng)心肌、保護(hù)肝臟等治療。化療間歇期每周復(fù)查血常規(guī)，觀察骨髓變化，若出現(xiàn)Ⅲ度以上骨髓抑制則給予粒細(xì)胞集落刺激因子皮下注射。連用2 個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效，無效者更換方案，有效患者繼續(xù)應(yīng)用，完全緩解后再應(yīng)用 2 個(gè)周期，所有患者均應(yīng)用 4～6 個(gè)周期。

1.3 療效評(píng)價(jià)

治療結(jié)束后所有患者復(fù)查肝、腎功能，行B 超、CT及MR等檢查，按 WHO實(shí)體瘤客觀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)判定，分為CR(完全緩解)：可見腫瘤完全消失，持續(xù)1個(gè)月以上；PR(部分緩解)：腫瘤縮小50% 以上，持續(xù)1個(gè)月以上；SD(穩(wěn)定)：腫瘤縮小不到 25%或增大不超過25%；PD(進(jìn)展)：腫瘤增大超出 25%或出現(xiàn)新病灶?？傆行?=[(CR+PR)/患者總數(shù)]×100%。不良反應(yīng)評(píng)定按 WHO 抗癌藥毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為 0～Ⅳ度。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

34例中完全緩解(CR)9例(26.5%)，部分緩解(PR)16例(47.1%)，穩(wěn)定(SD)4例(11.8%)，進(jìn)展(PD)5例 (14.7%)，總有效率(CR+PR)73.5%。

2.2 不良反應(yīng)

主要不良反應(yīng)為骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)，其中骨髓抑制Ⅱ度 12例(35.3%)，Ⅲ度 7例(20.6%)，Ⅳ度3例(8.8%)，少數(shù)患者出現(xiàn)輕、中度肝功能損害和皮疹,經(jīng)對(duì)癥處理后緩解。無腎功能損害及心電圖改變，未發(fā)生治療相關(guān)性死亡。其中3例患者因出現(xiàn) Ⅳ度骨髓抑制延長(zhǎng)化療時(shí)間1周，給予粒細(xì)胞刺激因子升白細(xì)胞和抗菌素預(yù)防感染治療后，患者均能繼續(xù)下一療程化療。血小板減少者予以邁格爾(IL-11)升血小板治療，無1 例并發(fā)出血,也無1例輸注血小板，見表1。

表1 治療后不良反應(yīng)比較(例)

3 討論

NHL是一組來源于淋巴網(wǎng)狀組織并與免疫關(guān)系密切的高度異質(zhì)性惡性腫瘤，根據(jù)淋巴瘤亞型及細(xì)胞生物學(xué)行為選擇不同的化療方案[3]。CHOP方案是治療中、高度惡性NHL的標(biāo)準(zhǔn)方案，部分老年患者因考慮到EPI的心臟毒性，改用COEP方案，其治愈率為 30%～ 40%，仍有一半以上的患者治療后不能緩解或緩解后復(fù)發(fā)。由于初始耐藥或繼發(fā)耐藥的存在，復(fù)發(fā)或難治性NHL的治療仍是1個(gè)難題，目前沒有標(biāo)準(zhǔn)的化療方案，且對(duì)于老年患者，由于體質(zhì)差，心臟、骨髓等各臟器功能欠佳，在二線治療方案的選擇上尤其受限。

吉西他濱(GEM)為1種新的胞嘧啶核菌衍生物，屬細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥物，主要作用于G1/S 期。GEM由胞嘧啶核菌脫酶代解，除了參與 DNA 以外，還對(duì)核菌酸還原酶具有抑制作用，首先抑制脫氧胞嘧啶脫氨酶，減少細(xì)胞內(nèi)代謝物的降解，具有自我增效的作用，抗瘤譜廣；消化道反應(yīng)輕度，雖然血小板下降是其主要的劑量限制性毒性，但臨床上真正引起出血的很少，對(duì)于65歲以上的患者耐受性較好。國(guó)內(nèi)王麗等[4]采用健擇低劑量持續(xù)輸注方法治療7例晚期惡性腫瘤病例,有效率為50%。

奧沙利鉑是繼順鉑和卡鉑之后的第3 代鉑類抗癌藥，與后兩者相比，同為鉑類抑制 DNA 合成的抗癌藥，但結(jié)構(gòu)上存在差異，抗癌譜不完全相同，該藥在體外及活體內(nèi)的臨床研究表明，對(duì)多種腫瘤有顯著抑制作用[5]。據(jù) Germann 等報(bào)道[6]，22 例復(fù)發(fā)難治的 NHL 患者中，應(yīng)用 L-OHP 治療后總有效率為40% (CR 1 例,PR 8 例)，中位緩解期長(zhǎng)達(dá)27個(gè)月(5～ 44 個(gè)月)。另外，L-OHP與吉西他濱有協(xié)同增效作用[7]。本組病例化療，取得了73.5%的有效率。馬樹東等[8]報(bào)道的用吉西他濱聯(lián)合順鉑、潑尼松治療難治性、復(fù)發(fā)性NHL患者有效率為 73.3%；翟立廣等[9]報(bào)道的用吉西他濱聯(lián)合卡鉑、潑尼松方案治療復(fù)發(fā)或難治性NHL 4周期的有效率為 72.0%,與本組病例有效率接近，但在不良反應(yīng)上，本組病例胃腸道反應(yīng)輕，骨髓抑制較輕，且無腎毒性，患者容易耐受且生存質(zhì)量較高，較順鉑、卡鉑有較大的優(yōu)勢(shì)。

強(qiáng)的松( Prednisone) 屬中效糖皮質(zhì)激素,具有抗炎、免疫抑制及抗過敏活性；對(duì)淋巴細(xì)胞性白血病及淋巴瘤具有溶解淋巴細(xì)胞作用，為細(xì)胞周期非特異性藥物，使淋巴細(xì)胞脂肪水解，阻止脂肪酸再酯化利用，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)脂肪酸堆積，引起細(xì)胞核破裂、細(xì)胞解體[10]，在NHL 的治療中起著重要的作用。同時(shí)，該藥聯(lián)合化療，可減輕化療藥物的胃腸道副反應(yīng)。

本組應(yīng)用 GEM聯(lián)合LOHP、PDN方案化療老年人復(fù)發(fā)、難治性NHL，總有效率(CR+PR)為73.5%。主要不良反應(yīng)為骨髓抑制，以白細(xì)胞和血小板下降為主，Ⅲ +Ⅳ 度白細(xì)胞下降9例( 26.5%) ；Ⅲ度血小板下降 1例(2.9%)，Ⅰ、Ⅱ度肝功能損害8例(23.5%)，經(jīng)護(hù)肝治療后均可以好轉(zhuǎn)，無明顯腎毒性，且胃腸道副反應(yīng)輕，副反應(yīng)可耐受且生存質(zhì)量提高。根據(jù)本組觀察結(jié)果，本方案屬于高效低毒方案，可考慮作為老年人復(fù)發(fā)性及難治性 NHL 患者的一線治療方案或挽救性方案。

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