霍奇金淋巴瘤的挽救性治療進(jìn)展

陳惠仁綜述 郭 智審校

霍奇金淋巴瘤(Hodgkn's lymphoma，HL)是1種臨床常見的可被治愈的惡性腫瘤，是現(xiàn)代腫瘤學(xué)治療的成功典范，在診治方面逐漸形成一些相對成熟的規(guī)范和常規(guī)，如以BEACOPP或ABVD方案為金標(biāo)準(zhǔn)的一線規(guī)范化治療方案，雖然可以治愈超過70%的患者，但仍有15%～20%的Ⅰ～Ⅱ期HL患者、35%～40%Ⅲ～Ⅳ期患者一線治療后會復(fù)發(fā)[1]。有證據(jù)顯示[2]復(fù)發(fā)或難治性HL患者都涉及挽救性化療，而高劑量化療/自體造血干細(xì)胞移植(HDCT/ASCT)治療是其目前最好的治療模式，但HDCT/ASCT治療模式在低風(fēng)險(xiǎn)的復(fù)發(fā)患者中可能有更好的結(jié)果，在高風(fēng)險(xiǎn)的復(fù)發(fā)和難治性的患者中也只有很少的療效。更為積極的治療方法，如異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)，取得了可喜的成果，目前也正在積極臨床實(shí)踐中。復(fù)發(fā)或難治性HL的進(jìn)一步挽救化療、降低強(qiáng)度的allo-HSCT、單克隆抗體治療、新藥等也廣泛應(yīng)用于臨床，本文對其進(jìn)行綜述。

1 挽救性化療

作為復(fù)發(fā)性或難治性HL患者的挽救治療最重要目標(biāo)之一，挽救性化療在多個(gè)研究中已經(jīng)證明，挽救化療的成效是決定后期是否進(jìn)行HDCT/ASCT治療的關(guān)鍵[3]。最近，它被證明經(jīng)挽救性化療獲得完全緩解(CR)的HL患者5年無進(jìn)展生存(PFS)率為79%，獲部分緩解(PR)后的5年P(guān)FS率為59%，繼續(xù)化療為17%[4]。挽救性化療的療效通過非霍奇金淋巴瘤的國際標(biāo)準(zhǔn)來評定。最近的數(shù)據(jù)表明，PETCT(正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像儀/CT的全身腫瘤顯像)在HDCT/ASCT治療前后的檢查有助于更準(zhǔn)確地判斷預(yù)后。PETCT具有PET和CT 2種功能，既能反映組織細(xì)胞代謝，較早發(fā)現(xiàn)病灶，又能對PET所發(fā)現(xiàn)的病灶準(zhǔn)確定位，提供CT的信息，兩者互補(bǔ)，可明顯提高診斷準(zhǔn)確性，是HL患者分期、復(fù)查、評價(jià)療效、隨訪等最好的影像學(xué)檢查[5]。因此，選擇1個(gè)有效的挽救性化療方案也較為重要。作為1個(gè)有效的挽救方案必須良好地控制疾病，尤其是消除造血干細(xì)胞的毒性，從而保持有能力進(jìn)行進(jìn)一步的挽救化療，為下一步行ASCT準(zhǔn)備。挽救方案的最佳選擇目前沒有明確，因?yàn)椴煌姆桨钢g無法進(jìn)行比較，再加上HL是1種相對罕見的疾病，難以有足夠的復(fù)發(fā)或難治性患者來進(jìn)行廣泛的有意義的前瞻性、隨機(jī)試驗(yàn)性研究。雖然有許多已被證明有單臂研究活動的挽救方案，但是將其綜合一起更難以決定哪個(gè)方案比較確切，也就是說有合理的挽救方案的選擇，但沒有明確認(rèn)識方案之間的優(yōu)越性。

2 ASCT治療前挽救化療方案

復(fù)發(fā)或難治性HL挽救治療較常用的化療方案，包括以鉑類為基礎(chǔ)的方案ESHAP(依托泊苷，甲潑尼龍，大劑量阿糖胞苷，順鉑)，ASHAP(阿霉素，甲潑強(qiáng)的松，高劑量阿糖胞苷，順鉑)，DHAP(順鉑，阿糖胞苷，地塞米松)[6]和含異環(huán)磷酰胺的方案ICE(異環(huán)磷酰胺，卡鉑，依托泊苷)[7]。研究者對ESHAP方案進(jìn)行了評估，在22例復(fù)發(fā)或難治性HL患者中9例(41%)患者取得了CR， 3～4級骨髓毒性13例(59%)。ASHAP方案的評估前瞻性研究了56例復(fù)發(fā)性或原發(fā)性難治HL，有19例取得了CR，20例取得PR，骨髓抑制是主要的毒性[6]。DHAP方案的前瞻性研究結(jié)果顯示102例復(fù)發(fā)或難治性HL[8]，治療反應(yīng)率為89%(CR 21%，PR 68%)。世界衛(wèi)生組織定義的4級白細(xì)胞和血小板減少為主要毒性，發(fā)生在一半以上的患者。Moskowitz 等挽救化療了65例原發(fā)性難治性HL，獲得CR 22例和PR 43例[6]，這些患者大多數(shù)還涉及到放射治療，骨髓抑制為其主要毒性。

以吉西他濱為基礎(chǔ)的方案也被證明有良好的活性，對于復(fù)發(fā)或難治性HL更有利于進(jìn)行外周血造血干細(xì)胞動員和收集保存[9]。此外吉西他濱還具備門診治療的基礎(chǔ)優(yōu)勢。Bartlett 等[10]應(yīng)用吉西他濱、長春瑞濱、脂質(zhì)體阿霉素對91例復(fù)發(fā)或難治性HL進(jìn)行挽救性化療動員，治療反應(yīng)率為70%，CR率19%。IGEV(環(huán)磷酰胺，吉西他濱，長春瑞濱)是最近對91例 復(fù)發(fā)或難治性HL患者進(jìn)行的前瞻性研究[11]，有49例(53.8%)達(dá)到CR，25例(27.5%)取得PR，有81.3%的治療反應(yīng)率，尤其對于年輕的難治性HL患者更是取得了60%的緩解率，78/79(98.7%)有治療反應(yīng)。Josting等認(rèn)為[12]聯(lián)合吉西他濱，地塞米松，順鉑的化療方案與BEAM(卡氮芥，依托泊苷，阿糖胞苷，馬法蘭)方案是常用的ASCT治療挽救動員方案，這種化療方案可獲得更多的外周血干細(xì)胞數(shù)量，并且有良好的反應(yīng)率，從而優(yōu)于其它方案。

3 多向立體定位放射療法(SRT)

SRT很少單獨(dú)用于復(fù)發(fā)性或難治性HL，因?yàn)閼?yīng)用SRT普遍認(rèn)為疾病處于復(fù)發(fā)狀態(tài)。因此SRT僅用于有限的晚期復(fù)發(fā)的HL患者?；颊呒偃鐭oB組癥狀，并具有良好的體能狀態(tài)，SRT僅用于選定的認(rèn)為合理的HL患者。Schmitz等[13]回顧性分析100例復(fù)發(fā)性HL患者，基本上沒有需要SRT單獨(dú)治療的危險(xiǎn)因素，在這一組患者中，77%患者取得CR，51%患者存活了5年以上，影響預(yù)后的負(fù)面因素包括患者有B組癥狀，體能評分低，更重要的是分期決定預(yù)后，Ⅰ、Ⅱ期5年OS率為68%，Ⅲ、Ⅳ期只有27%。SRT治療也有可能聯(lián)合化療。Moskowitz 等[4]治療復(fù)發(fā)或難治性HL，采用SRT與化療結(jié)合的方案。患者接受2個(gè)周期的化療或挽救化療后若仍存在殘留病灶則進(jìn)行SRT。在這65例原發(fā)難治性復(fù)發(fā)性HL中有22例獲得CR，取得CR的HL患者幾乎都接受了HDCT/ASCT治療。在43個(gè)月隨訪中無事件生存率(EFS)為68%，治療失敗的17例患者中，只有3例應(yīng)用了SRT挽救方案。

4 HDCT/ASCT治療

HDCT/ASCT治療是目前普遍接受的難治性或首次復(fù)發(fā)的HL患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。 Linch等[14]進(jìn)行了第1個(gè)隨機(jī)，前瞻性臨床試驗(yàn)，比較HDCT/ASCT治療與傳統(tǒng)的挽救化療。40例復(fù)發(fā)或難治性HL患者隨機(jī)接受HDCT/ASCT治療或傳統(tǒng)不需要干細(xì)胞支持的普通劑量的化療，在后續(xù)的3年，HDCT/ASCT組與普通化療組的EFS率為53%和10%。最近的1個(gè)隨機(jī)、前瞻性試驗(yàn)報(bào)道由Schmitz等[13]提出，161例復(fù)發(fā)難治的HL患者隨機(jī)接受DEXA-BEAM(地塞米松，卡氮芥，阿糖胞苷，馬法蘭)2個(gè)周期治療，再接受ASCT治療，隨訪至3年，HDCT/ASCT復(fù)發(fā)率為34%，這些研究表明，HDCT/ASCT治療比傳統(tǒng)的挽救性化療對復(fù)發(fā)和難治性的HL有更好的療效。很多納入復(fù)發(fā)和難治性HL患者的多單臂研究已經(jīng)證明，HDCT/ASCT取得的PFS和OS率分別在40%～50%和50%～60%的范圍內(nèi)[14]，而傳統(tǒng)化療取得PFS和OS率在15%～32%和26%～36%的范圍內(nèi)[15]。

當(dāng)然，其他一些因素已經(jīng)確定會影響復(fù)發(fā)或難治性HL患者的預(yù)后，這些措施因素包括多次復(fù)發(fā)、復(fù)發(fā)之前進(jìn)行過放療、年齡大、體能狀態(tài)差、B組癥狀、更高的分期、結(jié)外病變、貧血、較短的時(shí)間內(nèi)復(fù)發(fā)等等。很多文獻(xiàn)都已經(jīng)證明HDCT/ASCT治療后復(fù)發(fā)時(shí)存在的不利風(fēng)險(xiǎn)因素的數(shù)量與OS和PFS成反比。Stiff 等[15]表明，有2個(gè)或多個(gè)具有以下3個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素(結(jié)外病變，在先前照射領(lǐng)域的復(fù)發(fā))的患者，5年OS率為38%，沒有1個(gè)因素的可以達(dá)到60%。Wheeler 等[16]描述了3個(gè)預(yù)后組，結(jié)外部位、病理為結(jié)節(jié)性硬化型的HL、體能不佳的狀況，診斷到移植的時(shí)間短及B癥狀的存在，3組的存活率在19%～82%的范圍內(nèi)。Brice 等[17]比較了2個(gè)不良預(yù)后因素(結(jié)束治療至復(fù)發(fā)間隔≤12個(gè)月及結(jié)外復(fù)發(fā))，在法國接受ASCT治療的HL患者的存活率結(jié)果分別為59%和43%。這些研究表明，針對獨(dú)特的臨床特征，復(fù)發(fā)時(shí)采用HDCT/ASCT治療的成功的可能性更大，比一般的化療有更好的療效。

5 減低強(qiáng)度的allo-HSCT

為了最大程度地提高復(fù)發(fā)性或難治性HL的治療效果，減低強(qiáng)度的allo-HSCT已陸續(xù)展開。Paillard 等[18]報(bào)道了4例自體移植復(fù)發(fā)的年輕的霍奇金淋巴瘤患者的allo-HSCT移植。全部都采用了降低預(yù)處理強(qiáng)度的異基因造血干細(xì)胞移植，預(yù)處理方案包括氟達(dá)拉濱、馬利蘭和ATG，經(jīng)過隨訪，2名患者在完全緩解6個(gè)月后部分復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后接受供者淋巴細(xì)胞輸注后一直存活至今，其它2名患者也一直為無病生存。Anderson腫瘤中心單中心[19]報(bào)道了應(yīng)用降低強(qiáng)度的異基因造血干細(xì)胞移植治療58例復(fù)發(fā)難治性霍奇金淋巴瘤，應(yīng)用氟達(dá)拉濱和馬法蘭作為預(yù)處理的方案，其中48例(83%)經(jīng)歷了前自體造血干細(xì)胞移植，移植在疾病狀態(tài)是難治性復(fù)發(fā)組，移植后結(jié)果是累計(jì)100天及2年移植相關(guān)死亡率分別為7%和15%，預(yù)計(jì)2年總生存率和無進(jìn)展生存率為64%。最新[20]一項(xiàng)前瞻性的臨床試驗(yàn)來自(GEL/TAMO)歐洲淋巴瘤骨髓移植工作組，對HLA相合同胞的92例復(fù)發(fā)性霍奇金淋巴瘤的患者，進(jìn)行了降低預(yù)處理強(qiáng)度(氟達(dá)拉濱和馬法蘭)的allo-HSCT ，平均的中位總生存期為10個(gè)月，50例患者取得完全或部分緩解，病情穩(wěn)定的共有28例，其它復(fù)發(fā)死亡。無進(jìn)展生存率1年為47%，3年為24%。對于HDCT/ASCT后復(fù)發(fā)的患者再行allo-HSCT有一定的療效。

6 單克隆抗體治療

近年來的研究顯示小分子靶向藥物及人源化單克隆抗體治療復(fù)發(fā)難治性HL取得了令人鼓舞的療效，是未來新藥研究的重點(diǎn)。目前復(fù)發(fā)或難治性HL已有 CD30和CD20 2個(gè)單克隆抗體。CD20單抗是作為第1個(gè)在淋巴瘤治療上應(yīng)用的單克隆抗體，臨床應(yīng)用的利妥昔(CD20)單抗這種新藥進(jìn)行解救治療難治性HL的臨床研究越來越多，是1種針對CD20靶點(diǎn)的單抗，它可使耐藥淋巴瘤細(xì)胞重新對化療藥物敏感而被細(xì)胞毒藥物殺死[21]。CD30 存在于HRS 細(xì)胞表面，其在HRS上的特異性表達(dá)使其成為單克隆抗體治療的顯著靶點(diǎn)。SGN-35 是CD30抗體cAC10聯(lián)合抗微管藥物(MMAE)組成的新的免疫毒素結(jié)合體，其與CD30 結(jié)合，從而在細(xì)胞內(nèi)釋放MMAE，選擇性促使HL細(xì)胞凋亡[22]。在分別每3周給藥和每周給藥的臨床試驗(yàn)中，OS 率分別為46%、29%。組蛋白去乙酰化酶(HDAC) 抑制劑具有調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄的作用，抑制HDAC可達(dá)到治療的目的。在一項(xiàng)多中心Ⅱ期臨床研究中，HDAC對難治性HL 的反應(yīng)率為38%，PET/CT 反應(yīng)率為58%[23]。雷那度胺在治療復(fù)發(fā)性HL 方面具有單藥活性，早期臨床試驗(yàn)顯示，其OS率為17%，總的反應(yīng)率為34%，另外有研究也表明該藥具有良好的耐受性和有效性。單抗有效與吉西他濱結(jié)合治療，國外的一些臨床研究有48%的臨床反應(yīng)[24]。有點(diǎn)令人驚訝的是RS細(xì)胞CD20的表達(dá)在多數(shù)HL患者缺如，多數(shù)研究表明CD20+是HL患者RS細(xì)胞周圍的微環(huán)境，有利于它們的生存。

綜上所述，復(fù)發(fā)或難治性的HL按照現(xiàn)有治療條件，約50%的患者能得以生存，但仍有許多懸而未決的問題，因此各種挽救性治療措施尤為重要。改善復(fù)發(fā)或難治性HL的長期生存是醫(yī)療工作者的重要任務(wù)！什么才是真正的最佳的一線的挽救方案？所有患者移植前CR對PET-CT代謝的需要是什么？怎樣選擇各種高風(fēng)險(xiǎn)因素才能使HDCT/ASCT或者allo-HSCT患者受益？這些都需要我們進(jìn)一步去探討。

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