惡性腫瘤并發(fā)血栓栓塞53例臨床分析

歐陽敏 范嬋娟 王 輝 蔡 勇 張佳瑩 白啟軒 于久飛

血栓栓塞性疾病是惡性腫瘤的常見并發(fā)癥，部位多變，可在惡性腫瘤之前、之后或同時(shí)發(fā)生。以血栓事件為首發(fā)臨床表現(xiàn)的惡性腫瘤大多已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。1865年Armand Trousseau首先報(bào)道了惡性腫瘤與血栓形成的相關(guān)性，血栓通常作為隱性癌的臨床表現(xiàn)出現(xiàn)[1]靜脈血栓栓塞( venous thromboembolism,VTE)，是僅次于惡性腫瘤本身引起患者死亡的第2位原因[2]。隨著惡性腫瘤發(fā)病率的升高，其血栓栓塞性合并癥的防治越來越受到重視，本文回顧性分析53 例惡性腫瘤合并血栓栓塞病例的臨床資料，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料

2007年7月～2011年12月，我院收治53例惡性腫瘤并發(fā)血栓栓塞患者(病例組)，中位年齡69歲[(69.37±9.99)歲]，其中女性21例，男性32例，另外，無血栓栓塞患者(對(duì)照組)30例，中位年齡65歲[(65.73±8.35)歲],其中女性13例，男性17例；病例組中肺癌18例，胃癌7例，結(jié)直腸癌14例，胰腺癌4例，膽囊癌1例，前列腺癌1例，原發(fā)性肝癌6例，乳腺癌1例，頭頸癌1例。對(duì)照組中胃癌6例，肺癌11例，結(jié)直腸癌7例，胰腺癌1例，膽囊癌1例，前列腺癌1例，原發(fā)性肝癌2例，乳腺癌1例。病例組中Ⅱ期6例，Ⅲ期9例，Ⅳ期38例；對(duì)照組中Ⅱ期病例6例，Ⅲ期13例， Ⅳ期11例。

病例組53例患者中，下肢深靜脈血栓(DVT) 27例，上肢深靜脈血栓(DVT)6例，肺栓塞(PE)13例，腦梗塞(CE)4例，門靜脈栓塞2例，脾靜脈栓塞1例。33例DVT患者(上肢6例，下肢27例)均經(jīng)彩色多普勒超聲檢查確診；13例PE患者均經(jīng)肺CTA檢查確診；4例CE患者中2例經(jīng)顱腦CT檢查確診，2例經(jīng)顱腦MRI檢查確診。門靜脈、脾靜脈栓塞者經(jīng)上腹部增強(qiáng)CT檢查確診。

病例組中合并肺部感染28例，合并心腦血管病35例，入院前或住院期間應(yīng)用激素治療27例，對(duì)照組中合并感染者8例，合并心腦血管病10 例，入院前或住院期間應(yīng)用激素治療者10例。

1.2 數(shù)據(jù)收集

記錄患者血栓栓塞發(fā)生前血常規(guī)、凝血功能等。

1.3 治療方法

一般處理：臥床休息，抬高患肢、制動(dòng)，并保持大便通暢，肺栓塞患者給予吸氧，患者均給予低分子肝素抗凝治療。35例患者單純給予低分子肝素，18例患者給予低分子肝素后繼續(xù)口服華法林：低分子肝素鈣5 000單位，腹壁皮下注射,1次/12 h,治療時(shí)間7～14天，而后改用華法林1.5～3 mg，1次/天，持續(xù)口服6個(gè)月至1年，口服期間使國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)保持在1.5～2.5，抗凝治療前后對(duì)患者進(jìn)行血液學(xué)檢查，項(xiàng)目包括全血細(xì)胞和凝血功能分析等。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

DVT療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：治愈患肢腫脹消失或基本消失，雙下(上)肢周徑相差1 cm；好轉(zhuǎn)：腫脹明顯減輕，雙下(上)肢周徑相差1 cm，但較治療前差距明顯縮小；無效：治療前、后肢體腫脹無明顯變化或惡化。PE療效根據(jù)臨床癥狀及肺螺旋CT血管成像結(jié)果評(píng)價(jià)，治愈：:臨床癥狀完全消失，肺螺旋CT血管成像示栓子完全消失；好轉(zhuǎn)：臨床癥狀好轉(zhuǎn)，肺螺旋CT血管成像提示改善;無效：臨床癥狀無改善甚至加重。CE療效根據(jù)臨床癥狀評(píng)價(jià)，痊愈：臨床癥狀完全消失，無后遺癥狀：好轉(zhuǎn)：生命體征平穩(wěn)，但留有后遺癥狀：無效：臨床癥狀無好轉(zhuǎn)甚至加重。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

37例治療有效患者中， 15例(40.5%)治愈，22例(59.5%)好轉(zhuǎn)；53例患者中總有效率為69.8%，其中21例(56.8% )3天內(nèi)起效，9例(24.3% )5天起效。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

治療前病例組與對(duì)照組相比，血小板計(jì)數(shù)明顯增高(P<0.05)；血漿D二聚體水平顯著升高，活化的部分凝血活酶時(shí)間(APTT)顯著延長(zhǎng)(P<0.05)；而血漿凝血酶原時(shí)間略延長(zhǎng)，血漿纖維蛋白原水平稍升高，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 治療前血常規(guī)及凝血功能指標(biāo)比較

2.3 血栓發(fā)生的相關(guān)因素分析結(jié)果

2.3.1 單因素分析 病例組與對(duì)照組比較：腫瘤臨床分期晚并發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、D二聚體水平升高、合并感染及合并心腦血管疾病等方面存在顯著差異(P<0.05)，見表2。

表2 兩組單因素分析結(jié)果(例)

2.3.2 多因素分析 以腫瘤分期、D二聚體、合并心腦血管疾病為自變量，血栓發(fā)生為因變量行Logistic多元回歸分析。結(jié)果表明，腫瘤分期、D二聚體、合并心腦血管疾病均為血栓發(fā)生的獨(dú)立影響因素,見表3。

表3 多因素Logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

血栓栓塞癥是惡性腫瘤常見的并發(fā)癥，指因?yàn)閯?dòng)脈、靜脈或微循環(huán)血栓形成所引起的一類疾病，包括深靜脈血栓形成( deep venous thrombosis,DVT) 、肺栓塞(pulmonary embolism,PE) 、彌散性血管內(nèi)凝血( disseminated intravascular coagulation,DIC)和動(dòng)脈血栓栓塞( arterial thromboembolism,AT)等，其中以下肢DVT最為常見[3]。最易合并VTE 的實(shí)體瘤包括胰腺癌、除直腸癌外的腹部腫瘤、腎癌、卵巢癌、肺癌和胃癌[4]。有報(bào)告宮頸癌合并右心房血栓、肺栓塞及多發(fā)深靜脈血栓形成的病例[5]。本文回顧分析的病例中，下肢深靜脈血栓(DVT) 27例，其中臥床患者有20例(白天臥床時(shí)間>50%)，上肢DVT 6例，其中有3例行PICC置管，3例有局部腋窩、鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移?？紤]部分與血流瘀滯有關(guān)。正常的血液流速不僅能減少紅細(xì)胞及血小板與血管內(nèi)皮之間的接觸，而且能把激活的凝血因子轉(zhuǎn)運(yùn)入肝臟清除，避免局部發(fā)生聚積。而在惡性腫瘤患者，長(zhǎng)期臥床、活動(dòng)減少、血管被巨大腫塊壓迫、在脊髓或全身麻醉后周圍血管擴(kuò)張或患者懼怕疼痛而不活動(dòng)，均可使血流淤滯，血液黏滯度增加，緩慢的血流可活化凝血因子、延遲清除凝血因子、內(nèi)皮缺氧受損而易發(fā)生血栓栓塞[6]。

有文獻(xiàn)報(bào)道，腫瘤激活的血小板可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分泌并運(yùn)輸VEGF，參與腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[7]。血小板表達(dá)的特異性受體糖蛋白Ib-IX(glycoprotein Ib-IX,GP Ib-IX)與血栓的形成和肺部腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)[8]。血小板參與原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移腫瘤的生長(zhǎng)和血管新生，血小板分泌VEGF是惡性腫瘤進(jìn)展的指征[9]，在惡性腫瘤患者血液中，活化的單核-巨噬細(xì)胞表達(dá)TF和炎性細(xì)胞因子，參與凝血過程，形成交聯(lián)的纖維蛋白單體和纖維蛋白，并可以附著于腫瘤細(xì)胞，形成"癌栓"，阻塞血管。腫瘤、炎癥以及各種治療手段都可以損傷內(nèi)皮細(xì)胞，使其抗凝血機(jī)制下降，加速血栓的形成。遷移的腫瘤細(xì)胞可以黏附血管內(nèi)皮細(xì)胞，局部激活PLT 和白細(xì)胞分泌VEGF ，增加血管的通透性，促進(jìn)腫瘤遷移[10]。本組病例中，有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的Ⅳ期病例有38例(71.69%)，合并感染28例(52.80%)，治療過程中應(yīng)用糖皮質(zhì)激素27例(50.94%)，35例(66.04%)合并心腦血管疾病，在血栓栓塞發(fā)生前血小板計(jì)數(shù)、D二聚體、APTT水平明顯高于對(duì)照組，出現(xiàn)了凝血狀態(tài)的異常。有研究表明，感染、手術(shù)、地塞米松治療均為血栓發(fā)生的獨(dú)立影響因素[11]。

2006年美國國家綜合癌癥網(wǎng)( national comprehensive cancer network,NCCN)發(fā)表了有關(guān)惡性腫瘤患者抗凝治療原則的指南[12]，建議：①上肢DVT：無禁忌癥者，首先應(yīng)給予抗凝治療，巨大DVT者需考慮行導(dǎo)管內(nèi)溶栓；有禁忌癥者，則在先解除禁忌癥后或在DVT進(jìn)展時(shí)行溶栓治療，此時(shí)需對(duì)抗凝治療的風(fēng)險(xiǎn)和利弊進(jìn)行重新評(píng)估。② 下肢DVT：無禁忌癥者，應(yīng)考慮行抗凝治療；有禁忌癥者，根據(jù)1周內(nèi)的DVT進(jìn)展情況作出判斷，對(duì)于無進(jìn)展者繼續(xù)觀察，有進(jìn)展且無禁忌癥者應(yīng)進(jìn)行抗凝治療，有進(jìn)展而又有禁忌癥者則應(yīng)考慮放置下腔靜脈濾器。③其他部位的DVT：包括上腔靜脈、盆腔靜脈、下腔靜脈、髂靜脈、腘靜脈、股靜脈等部位的靜脈血栓，無禁忌癥者應(yīng)行抗凝治療，起始治療時(shí)間為5～7 d，對(duì)于無抗凝治療的相關(guān)禁忌癥的，此后轉(zhuǎn)為華法林或低分子肝素進(jìn)行維持抗凝治療，維持治療時(shí)間在DVT為3～6個(gè)月，PE為6～12個(gè)月，一般認(rèn)為對(duì)DVT和PE患者不主張采取全身溶血栓治療。本組病例中，15例治愈,22例好轉(zhuǎn)。治愈率不高，考慮與患者高齡，基礎(chǔ)疾病，不能行導(dǎo)管內(nèi)溶栓、INR值不能維持太高，出血風(fēng)險(xiǎn)大、抗凝治療不能充分等原因有關(guān)。

本組病例抗凝治療中，總有效率為69.8%。值得一提的是，在肝素/低分子肝素抗凝治療中，除出血外，肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥( heparin-inducedth rombocytopenia,HIT) 是肝素治療引起的嚴(yán)重并發(fā)癥,可導(dǎo)致血栓形成和栓塞，也是應(yīng)用肝素/低分子肝素防治血栓過程中要密切注意的問題。

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