不同劑量hCG對(duì)體外受精-胚胎移植結(jié)局的影響

陳霞，趙軍招，王佩玉，吳永根

（溫州醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 生殖中心，浙江 溫州 325000）

卵巢過度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）是輔助生殖技術(shù)中進(jìn)行控制性超促排卵（controlled ovarian hyperstimulation，COH）引起的醫(yī)源性嚴(yán)重并發(fā)癥之一。誘導(dǎo)排卵的人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）是OHSS的明確誘因之一，其劑量與OHSS的發(fā)生有關(guān)。目前國(guó)內(nèi)進(jìn)行COH時(shí)常用的hCG劑量為10000 U或者5000 U，有學(xué)者建議使用小劑量hCG（3000～5000U）以減少OHSS的發(fā)生。國(guó)內(nèi)鮮有報(bào)道hCG用量減少至3000 U對(duì)體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET）結(jié)果的影響。本研究對(duì)溫州醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心行COH時(shí)出現(xiàn)卵巢高反應(yīng)的不育癥患者進(jìn)行回顧性分析，探討減量使用hCG對(duì)IVF-ET結(jié)果的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 2007年6月至2011年6月在本中心接受IVF/ICSI的不育癥患者中，有319例滿足以下條件：①年齡＜40歲；②不育原因?yàn)檩斅压芤蛩?、男方因素、多囊卵巢綜合征和不明原因性不育；③hCG注射日雌二醇（E2）≥8000 pmol/L，B超提示兩側(cè)卵巢直徑≥12 mm的卵泡數(shù)目≥15個(gè)；④采用GnRH-a長(zhǎng)方案，用HMG/FSH/hCG促排卵。按hCG用量的不同分為兩組：hCG 3000 U為A組（149例），hCG 5000 U為B組（170例）。兩組間一般情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者一般情況的比較（±s）

表1 兩組患者一般情況的比較（±s）

P年齡（歲）不育年限（年）bFSH（IU/L）bLH（IU/L）bE2（pmol/L）A組（n=149）29.63±3.45 4.20±2.99 7.55±1.70 4.94±2.16 103.03±41.34 B組（n=170）30.25±3.79 4.28±3.01 7.69±2.06 4.28±3.01 103.56±42.19 0.129 0.799 0.506 0.837 0.909

1.2 IVF-ET方案 在月經(jīng)周期的黃體中期肌注達(dá)菲林針0.6～1.0 mg降調(diào)節(jié)。待月經(jīng)來潮后，于月經(jīng)周期第3天測(cè)卵巢內(nèi)分泌激素及B超監(jiān)測(cè)降調(diào)節(jié)情況，當(dāng)提示垂體到去敏感狀態(tài)（E2≤184 pmol/L，卵泡直徑≤5 mm，子宮內(nèi)膜厚度≤5 mm，F(xiàn)SH、LH≤5 IU/L），開始使用基因重組促卵泡激素（Gonal-F）150～225 IU/d進(jìn)行控制性超排卵，用藥時(shí)根據(jù)陰道B超監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育情況，同時(shí)測(cè)定血清E2水平，及時(shí)調(diào)整用藥量及時(shí)間以便劑量個(gè)體化。當(dāng)主導(dǎo)卵泡中有一個(gè)直徑達(dá)18 mm或兩個(gè)達(dá)17 mm或三個(gè)達(dá)16 mm時(shí)停用FSH，并于當(dāng)晚9時(shí)肌肉注射hCG 3000 U（A組）或5000 U（B組），誘導(dǎo)卵泡最后成熟，34～36 h后取卵，獲得卵子后，常規(guī)進(jìn)行IVF/ICSI，48～72 h后進(jìn)行胚胎移植。取卵當(dāng)日開始黃體酮40～60 mg/d肌注進(jìn)行黃體支持。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 采用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。數(shù)據(jù)以±s表示，兩個(gè)樣本均數(shù)的比較采用t檢驗(yàn)，兩組間率的比較采用x2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

所有患者在ET后2周測(cè)尿妊娠試驗(yàn)或血βhCG，陽性者診斷為生化妊娠；ET后4周行陰道B超檢查，見妊娠囊、胚芽反射及有原始血管搏動(dòng)者診斷為臨床妊娠。由表2可見：A組與B組hCG注射日E2、獲卵數(shù)、受精率、臨床妊娠率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。A組7例中度OHSS，無重度OHSS發(fā)生，B組8例中度OHSS，2例重度OHSS，A組中重度OHSS的發(fā)病率較B組低，但兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 兩組患者IVF結(jié)果的比較（±s）

表2 兩組患者IVF結(jié)果的比較（±s）

P Gn時(shí)間（d）Gn總劑量（U）hCG日E2值 (pmol/L)獲卵數(shù)（個(gè)）成熟率（%）受精率（%）臨床妊娠率[周期（%）]中重度OHSS發(fā)生率[周期(%)]A組（n=149）10.45±1.63 1772.59±667.01 12925.81±3918.28 17.62±7.18 89.75±12.04 69.85±16.74 64（42.95）7（4.69）B組（n=170）10.62±1.81 1759.18±422.17 12004.11±5235.80 16.23±5.41 88.74±10.50 71.98±17.32 79（46.47）10（5.88）0.354 0.83 0.079 0.094 0.42 0.267 0.529 0.638

3 討論

hCG是由胎盤絨毛組織的合體滋養(yǎng)層細(xì)胞分泌的一種糖蛋白激素。hCG的β亞基與LH的β亞基有相似的氨基酸組成，因此hCG有LH樣作用，可用于誘導(dǎo)排卵。但與內(nèi)源性LH比較，hCG更易導(dǎo)致OHSS，其原因在于：①hCG制劑在體內(nèi)的半衰期為23.9 h，故一次注射hCG 10000 U可產(chǎn)生相當(dāng)于自然周期排卵前LH峰值的20倍效能，10 d后體內(nèi)仍能測(cè)出hCG原有濃度的10%[1]，其作用持久，有助于支持黃體功能；②hCG制劑對(duì)LH受體的親和力較內(nèi)源性LH強(qiáng)；③hCG制劑同時(shí)具有LH和FSH樣作用，可持續(xù)刺激卵巢和促顆粒細(xì)胞黃素化。除此之外，早孕期內(nèi)源性hCG或使用外源性hCG維持妊娠黃體均可加劇OHSS的病情。臨床也觀察到IVF過程中，妊娠成功者中重度OHSS的危險(xiǎn)性更高。本資料中A組中度OHSS患者中有1例為胚胎移植后15 d確定為妊娠后出現(xiàn)腹脹、腹水，并且放腹水2次。B組中度OHSS患者亦有1例在確定妊娠后出現(xiàn)腹脹及臨床腹水。這2例均屬于晚發(fā)型OHSS，是由胚胎移植后妊娠，內(nèi)源性hCG升高引起。

IVF-ET患者經(jīng)COH后體內(nèi)一般無內(nèi)源性LH峰形成，故在卵泡成熟時(shí)常用hCG 10000 U使體內(nèi)形成LH峰以誘發(fā)排卵，并支持黃體功能促進(jìn)孕卵的著床。另外在啟動(dòng)和促進(jìn)卵子最后成熟的同時(shí)可使卵母細(xì)胞周圍顆粒細(xì)胞松散，與卵泡壁分離，易于抽吸卵子。但hCG是發(fā)生OHSS的一個(gè)明顯誘因，hCG能刺激血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）產(chǎn)生，增加血管的通透性，因此OHSS的發(fā)生通常在注射hCG后發(fā)生或加重。

hCG的劑量及血濃度維持時(shí)間對(duì)OHSS嚴(yán)重性及病程有直接關(guān)系[2]。低劑量的hCG可以減少顆粒細(xì)胞分泌VEGF，從而減少毛細(xì)血管通透性，起到預(yù)防OHSS的作用。Isik等[3]對(duì)行IVF的高OHSS風(fēng)險(xiǎn)患者采取減少hCG用量（5000～7000 U）、黃體酮用于黃體支持的聯(lián)合方案，與對(duì)照組相比，妊娠率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，OHSS發(fā)生率減低。另外Nargund等[4]僅用2500 U hCG進(jìn)行最后促排卵，21名高OHSS風(fēng)險(xiǎn)患者中，無一例出現(xiàn)中、重度OHSS。但Schmidt等[5]比較了注射5000 U和3300 U hCG，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者的成熟率、受精率和妊娠率無差別，OHSS的發(fā)生率也無顯著差異，表明對(duì)這類患者減量雖然不影響IVF結(jié)局，但也不消除高風(fēng)險(xiǎn)OHSS的可能。本資料兩組患者行IVF-ET后獲卵率、成熟率、受精率以及臨床妊娠率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。A組OHSS的發(fā)病率及嚴(yán)重程度都低于B組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05)，考慮與樣本例數(shù)偏少有關(guān)。

在IVF-ET中hCG促進(jìn)卵子最后成熟的最低有效劑量尚未確定。不同個(gè)體經(jīng)促排卵后，卵泡LH受體生成量及其功能不同，因此不同個(gè)體對(duì)hCG的敏感性可能存在差異，建議對(duì)有OHSS風(fēng)險(xiǎn)的患者采取小劑量hCG（3000～5000 U），并且聯(lián)合使用其他有效措施來預(yù)防OHSS的發(fā)生。

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[3] Isik AZ, Vicdan K. Combined approach as an effective method in the prevention of severe ovarian hyperstimulation syndrome[J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2001, 97(2):208-212.

[4] Nargund G, Hutchison L, Scaramuzzi R, et al. Low-dose HCG is useful in preventing OHSS in high-risk women without adversely affecting the outcome of IVF cycles[J]. Reprod BioMed Online,2007,14(6):682-685.

[5] Schmidt DW, Maier DB, Nulsen JC, et al. Reducing the dose of human chorionic gonadotropin in high responders does not affect the outcomes of in vitro fertilization[J]. Fertil Steril,2004,82(4):841-846.