核苷類抗乙肝病毒藥物的研究進展

作者單位：532800 廣西天等縣人民醫(yī)院

通訊作者：林格

【關(guān)鍵詞】 慢性乙型肝炎； 核苷類藥物； 綜述

乙型肝炎病毒（HBV）是一種在世界范圍廣泛流行、嚴重危害人類健康的傳染病。全世界有3.5億慢性攜帶者，最高可達25%的人將死于乙肝或其相關(guān)并發(fā)癥。HBV慢性感染導致了世界性的巨大疾病負擔，包括高達半數(shù)的肝硬化、終末期肝病和肝細胞癌^［1］。

自乙肝疫苗和干擾素、核苷（酸）類似物等抗病毒藥物相繼問世以來，HBV已經(jīng)是可防可治^［2］。但最終的徹底治療目的目前仍難以達到。目前乙肝的治療是以最大限度地長期抑制或消除HBV，減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間為最終治療目的^［3］。核苷（酸）類似物由于抑制病毒效果好，不良反應少，服用方便，日益受到人們的重視。本文總結(jié)了近年來應用于臨床的核苷類抗HBV藥物，綜述如下。

1 拉米夫定（Lamivudine）

拉米夫定為L型雙脫氧核苷類似物。該藥1995年首次在美國上市，1999年1月拉米夫定作為一類新藥在中國上市，商品名為賀普丁。動物實驗研究表明，拉米夫定對體外及實驗性感染動物體內(nèi)的乙型肝炎病毒有較強的抑制作用^［4］。臨床研究表明，口服100 mg/d 拉米夫定，治療1、2、3、4和5年后HBeAg的血清轉(zhuǎn)換率分別為16%、17%、23%、28%和35%。一項拉米夫定對142例慢性乙型肝炎（CHB）患者臨床療效的觀察結(jié)果表明，拉米夫定可以明顯改善CHB患者的癥狀、ALT及乙肝病毒病原學指標^［5］。藥物不良反應較少、較輕且短暫（主要是胃腸反應）；而且對終末期肝病效果較好，肝硬化患者仍可以用。

但拉米夫定短期治療不能徹底清除病毒，且停藥后容易復發(fā)，長期使用者（>3年者）近50%會出現(xiàn)耐藥（HBV DNA聚合酶的YMDD編碼區(qū)容易出現(xiàn)變異）^［6］，所以拉米夫定常常需與其它抗病毒藥物聯(lián)合使用，以減少耐藥的發(fā)生。

2 阿德福韋酯（Adefovir dipivoxil）

阿德福韋酯是5-單磷酸腺苷的無環(huán)核苷類藥物，2005年5月由天津藥物研究院藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的一類新藥阿德福韋酯上市，商品名為代丁，同年9月葛蘭素史克公司生產(chǎn)的阿德福韋酯在中國全面上市，商品名為賀維力。

該藥可與腺苷酸競爭性摻入病毒DNA鏈，作為DNA鏈的終止物抑制DNA聚合酶，終止DNA鏈的合成，而使病毒的復制受到抑制。臨床應用阿德福韋酯治療CHB重度患者的長期療效觀察，表明阿德福韋醋的長期療效是可靠、穩(wěn)定的，對重型肝炎及肝炎后肝纖維化發(fā)展有阻斷作用^［7］。該藥的特點有：（1）對拉米夫定相關(guān)的YMDD變異株HBV仍有作用，強度與對野生株的作用類似；（2）長期用藥后耐藥變異少見，與拉米夫定不存在交叉耐藥；（3）起效慢，但持續(xù)有效率高；（4）未達到停藥標準而停藥者，易復發(fā)；（5）應用時注意監(jiān)測肌酐和血磷。

3 恩替卡韋（Entecavir）

恩替卡韋為環(huán)戊基鳥嘌呤核苷類似物。2005年3月獲得美國FDA批準上市，2005年11月在中國上市，商品名為博路定，是目前最有效的抗HBV藥物。

該藥有極強的抑制HBV-DNA的作用。動物離體和在體實驗中對抑制HBV-DNA聚合酶有顯著效果。在美洲旱獺的肝炎模型上，長期應用恩替卡韋持久抑制病毒復制，降低肝細胞癌發(fā)生^［8］。

臨床研究表明，恩替卡韋能有效選擇性抑制HBV DNA復制，療效優(yōu)于拉米夫定，治療CHB 12周，HBVDNA轉(zhuǎn)陰率明顯優(yōu)于阿德福韋酯，而ALT復常率無明顯差異^［9］。國內(nèi)一項恩替卡韋對治療拉米夫定失效CHB患者的3年臨床研究結(jié)果表明，可明顯抑制HBVDNA復制，HBV DNA水平降低迅速且持久；能促進ALT復常，使用安全，耐受性良好^［10］。另外，恩替卡韋本身也很少引起耐藥的發(fā)生，使用超過一年時，發(fā)生率還不到1%（既往已出現(xiàn)拉米夫定耐藥者再耐藥發(fā)生率約5.8%）^［6］。恩替卡韋的安全性也是提倡應用的優(yōu)點之一，臨床實驗顯示它的不良反應發(fā)生率和拉米夫定相似，癥狀以頭痛、上呼吸道感染、咳嗽等為主，癥狀比較少見且較輕。

4 替諾福韋（tenofovir）

替諾福韋為5一單磷酸腺苷核苷類藥物，是阿德福韋的同系物，于2001年在美國獲準上市，對HIV也有效。其抗病毒能力優(yōu)于阿德福韋，常用作拉米夫定耐藥株的替代治療，而且常常與其它抗病毒藥物聯(lián)合使用，臨床證實聯(lián)合用藥后不僅可以提高抗HBV療效，還可以減少誘導YMDD變異株的風險。對53名高HBV DNA水平、拉米夫定耐藥患者的對比研究結(jié)果表明，替諾福韋具有較阿德福韋更好的治療效果^［11］，在不遠的將來，替諾福韋可能成為治療CHB的重要選擇。

5 替比夫定（Ttelbivudine）

替比夫定是天然的β一L胸腺嘧啶核苷類似物，2006年10月美國FDA批準了替比夫定為第四個治療CHB的核苷類藥物，也是其中唯一一種屬于妊娠分類B級的藥物。它對抑制HBV-DNA第二條鏈的合成具有獨特的效果。與使用拉米夫定治療的患者相比，經(jīng)替比夫定治療后，患者血液中的病毒水平顯著下降，更多患者的體內(nèi)病毒得到清除。

2006年美國肝病學會公布了迄今為止規(guī)模最大的CHB治療藥物的全球性注冊試驗一GL0BE研究的104周結(jié)果。結(jié)果顯示替比夫定治療CHB的療效優(yōu)于拉米夫定。在國內(nèi)也開展了一項覆蓋了北京、上海等18家醫(yī)院的隨機、雙盲對照試驗，在治療中國患者1年后，替比夫定的抗病毒療效和臨床療效優(yōu)于拉米夫定，而且安全性和耐受性良好，替比夫定和拉米夫定的總體安全性與GLOBE研究結(jié)果十分接近^［12］。

6 依曲西他平（Emtricitabine）

依曲西他平是一種胞嘧啶核苷類似物，2003年7月在美國獲準上市，對HBV和HIV有強大的抗病毒作用，其作用是拉米夫定的4～10倍。

臨床實驗結(jié)果顯示，依曲西他平在長達2年的時間里能夠被CHB患者很好的耐受，并且產(chǎn)生有效的抗病毒作用^［13］。Ⅱ期臨床試驗結(jié)果表明，依曲西他平有較好的降HBV DNA和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）效果，未觀察到藥物相關(guān)的嚴重不良反應。

7 克拉夫定（Clevudine）

克拉夫定是一種嘧啶類核苷類藥物，于2006年11月在韓國上市，其作用機制不同于拉米夫定和阿德福韋，因其3位上有羥基，形成了三磷酸酷L-FMAU-TP結(jié)合在活性部位，誘導聚合酶構(gòu)象發(fā)生變化，使病毒DNA鏈的合成不能順利進行，體外研究顯示其有抗HBV活性而無抗HIV活性。

在臨床前實驗中，該藥對各種動物模型及其細胞株模型均無明顯毒性作用，臨床研究結(jié)論是：克拉夫定是有效的抗HBV藥物，且服用藥物后至少6個月內(nèi)仍然有持續(xù)性的抗病毒效果，有良好的患者耐受性，該臨床試驗未見有任何不良反應報道。Ⅱ期臨床研究公布的試驗結(jié)果表明，克拉夫定具有良好的耐受性和抗HBV活性^［14］，有望進入Ⅲ期臨床研究。

8 帕拉德福韋（Pradefovir）

帕拉德福韋進入肝臟后，轉(zhuǎn)化成阿德福韋，但與阿德福韋酯不同的是，阿德福韋酯轉(zhuǎn)化后的活性成分主要在血漿中，而帕拉德福韋轉(zhuǎn)化后的活性成分主要在肝臟內(nèi)，因而腎臟內(nèi)濃度低，腎毒性低，而抗病毒活性有可能更好。

來自美國、新加坡、韓國等四個國家、21個地區(qū)的242名病例參與的Ⅱ期臨床試驗表明，帕拉德福韋比阿德福韋有更好的抗HBV活性和更少的腎臟毒性^［15］。這些病例中大概有一半的人以前使用過干擾素或其他抗病毒藥物，并被認為較難獲得抗病毒應答，其中70%的病例e抗原呈陽性。

9 其他

其他的核苷類藥物還有LY582563（MCC-478），這是一個由日本首先開展的新核苷酸類似物，結(jié)構(gòu)與阿德福韋相似，是1個含氟的磷酸甲氧基乙酯嘌呤核苷類似物。已進入Ⅱ期臨床試驗。LBA80380，這是一種由韓國首先開展的口服磷酸化鳥嘌呤核苷類似物。已證實LBA80380對老鼠和狗具有安全性，對人體的Ⅱ期臨床試驗正在進行中^［16］。2'3'雙脫氧-3'含氟鳥嘌呤核苷酸（FLG）該藥為一種能抑制HIV和HBV的脫氧鳥嘌呤核苷類似物。FLG的特異性在于其D-對應體的抗病毒活性高于L-對應體。體外試驗發(fā)現(xiàn)對LAM 耐藥的HBV對FLG仍敏感^［17］。

10 小結(jié)

當前已進入一個對慢性病毒性肝炎治療的新時期，尤其是慢性乙型肝炎，目前采用抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、改善肝功能和抗纖維化的綜合治療，抗病毒治療是其中最重要的治療措施。

近年來，抗HBV核苷類似物的研究取得很大進展，其抗病毒共同點：（1）迅速抑制病毒DNA的逆轉(zhuǎn)錄過程，對蛋白的合成影響較慢；（2）易于誘導DNA 多聚酶的突變形成耐藥性；（3）停藥后易于復發(fā)。一些新型核苷類似藥進入臨床應用，顯示良好前景。

將來，開發(fā)高效低毒且生物利用度高的新型核苷類藥物，以及如何預防和減少耐藥發(fā)生率，是抗HBV感染藥物研究和應用的熱點。同時，也必須高度重視預防HBV多重耐藥毒株的出現(xiàn)，聯(lián)合治療將是未來治療慢性乙型肝炎的重要趨勢，特別是對于病情較重的患者，如果將有協(xié)同作用的藥物聯(lián)合起來，那么不僅可以增強療效，還可以減少耐藥的發(fā)生。

參 考 文 獻

［1］ Lavanchy D.Hepatitis B virus epidemiology，disease burden，treatment，and current and emerging prevention and control measures.J Viral Hepat，2004，11：97-107.

［2］ Jay H.Hepatitis B-Preventable and Now Treatable.N NngJ Med，2006，354：10.

［3］ 中華醫(yī)學會肝病學分會和感染病學分.慢性乙型肝炎防治指南，2006：12.

［4］ Lau GKK，Piratvisuth T，Luo KX，et al.Peginterferon alfa-2a，lamivudine，and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B.N Engl J Med，2005，352：2682-2695.

［5］ 黃越前，符業(yè)陽.拉米夫定治療慢性乙型肝炎臨床療效分析.河北醫(yī)學，2007，13（3）：272-274.

［6］ G.C.Farrell，N.C.Teoh.Management of chronic hepatitis B virus infection：a new era of disease control.Internal Medicine Journal，2006，36：100-113.

［7］ 李蕾，李群，董曉楓，等.阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎的長期療效.中國實用醫(yī)藥，2007，2（3）：33-35.

［8］ Colonno RJ，Genovesi EV，Medina I，et al.Long-term entecavir treatment results in sustained antiviral efficacy and prolonged lifespan in the woodchuck model of chronic hepatitis infection.J Infect Dis，2001，184：1236-1245.

［9］ 李純平，魏子安，張海濤，等.恩替卡韋治療慢性乙型肝炎近期臨床研究.中國藥房，2007，18（11）：856-857.

［10］ 王志毅，張大志，石小楓，等.恩替卡韋治療拉米夫定失效的慢性乙型肝炎患者3年臨床研究.中華肝臟病雜志，2007，15（1）：13.

［11］ Van Bommel F，Wunsche T，Schurmann D，et al.A comparision of adefovir and tenofovir in the treatment of lamivu-dine-resistant hepatitis B virus （HBV） infection.Hepatology，2003，38（Supp1）：275A.

［12］ 梁月蘭，黃春新.治療慢性乙肝新藥素比伏（替比夫定片）.中南藥學，2007，5（3）：285-287.

［13］ Gish RG，Trinh H，Leung N，et al.Safety and antiviral activity of emtrieitabine （FTC）for the treatment of chronic hepatitis B infection：a two-year study.J Hepatol，2005，43（1）：60-66.

［14］ Mareellin P，Mommeja Maria H，Sacks SL，et al.A phase Ⅱ dose escalatinetrial of clevudine in patients with chronic hepatitis B.Hepatology，2004，40 （1）：140-148.

［15］ 陳大明，肖宏.抗乙型肝炎病毒藥物研發(fā)現(xiàn)狀.藥學服務與研究，2006，6（3）：193-195.

［16］ 蔡偉，謝青.核苷類藥物治療慢性乙型肝炎的研究進展.國外醫(yī)學·流行病學傳染病學分冊，2005，32（1）：34-37.

［17］ Loearnin SA，Soazi V，Zhang H，et al.2,3-didecxy-3luoroguanosine（FLG）has antiviral activity against both wild type and lamivudine resistant hepatitis B virus：results of assays using the recombinant baculo virus system.Hepatology，2003，38（Supp1）：714A.

（收稿日期：2011-06-20）

（本文編輯：陳丹云）