中藥復(fù)方制劑防治肝癌的研究進(jìn)展

孫振，王忠，于正洪綜述，凌昌全審校

0 引言

HCC是世界第6大腫瘤，據(jù)統(tǒng)計(jì)，2002年全世界新發(fā)病例626000例［1］，其中50%以上的HCC發(fā)生在我國(guó)［2］，近年來(lái)HCC的發(fā)病率在許多國(guó)家呈上升趨勢(shì)［3］，引起社會(huì)的廣泛關(guān)注。復(fù)方是中醫(yī)藥學(xué)的組成部分和中醫(yī)師臨床用藥的主要形式，也是臨床新藥研發(fā)的重要源泉。近5年來(lái)，中藥復(fù)方制劑治療HCC的作用機(jī)制和臨床療效評(píng)價(jià)研究取得了一定的進(jìn)展，現(xiàn)將研究進(jìn)展綜述如下，以供參考。

1 分子作用機(jī)制

1.1 不同治法防治HCC的機(jī)制HCC的中醫(yī)治療臨床多定位于肝脾，主要有扶正培本、清熱解毒、活血化瘀、化痰散結(jié)、以毒攻毒等治法，國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)不同治法的分子作用機(jī)制進(jìn)行了探索。周阿高等［4］觀察不同治法的中藥復(fù)方對(duì)荷瘤小鼠質(zhì)量、瘤質(zhì)量及抑瘤率的影響，發(fā)現(xiàn)以毒攻毒方的抑瘤作用最明顯，且能顯著上調(diào)荷瘤小鼠的T淋巴細(xì)胞增殖功能;扶正培本組小鼠活潑好動(dòng)，四肢有力，提示扶正培本中藥有強(qiáng)壯作用，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，以毒攻毒法能有效抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，明顯增強(qiáng)小鼠細(xì)胞和體液的免疫功能，而扶正培本法則有良好的強(qiáng)壯作用。王昌俊等［5］研究證實(shí)，由莪術(shù)、白術(shù)、苦參、白花蛇舌草等組成的健脾化瘀復(fù)方藥物血清對(duì)人HCC細(xì)胞BEL7402具有顯著的增殖抑制作用。

1.2 對(duì)HCC細(xì)胞的直接抑制藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，許多中藥復(fù)方制劑都有直接的抗腫瘤作用，直接抑制HCC細(xì)胞的增殖。張建武等［6］研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方斑蝥注射液能顯著抑制人HCC細(xì)胞SMMC-721生長(zhǎng)，具有一定的劑量依賴性。王玉琴等［7］研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方龍葵膠囊對(duì)實(shí)驗(yàn)性大鼠HCC有明顯的抑制作用。魯玉輝等［8］研究發(fā)現(xiàn)，葉下珠復(fù)方在體外能一定程度抑制HCC細(xì)胞增殖，其機(jī)制可能與誘導(dǎo)HCC HePG2細(xì)胞凋亡有關(guān)。張虹等［9］采用體外抗腫瘤藥物篩選的磺酰羅丹明B(Sulforho-damine B，SRB)法，觀察壁虎粉、藤梨根及其復(fù)方對(duì)HCC細(xì)胞的抑制作用，發(fā)現(xiàn)在相同的條件下，復(fù)方壁虎藤梨根的抑制效果均優(yōu)于單獨(dú)的壁虎粉和藤梨根。

1.3 對(duì)HCC細(xì)胞凋亡的影響細(xì)胞凋亡是一種生理性或病理?xiàng)l件下高度程序化的細(xì)胞自動(dòng)死亡過(guò)程。通過(guò)誘導(dǎo)HCC細(xì)胞大量凋亡，可達(dá)到阻斷腫瘤形成和改善預(yù)后的目的。中藥復(fù)方的化學(xué)成分復(fù)雜，尋找能誘導(dǎo)HCC細(xì)胞大量凋亡的活性成分是中藥現(xiàn)代化的重要途徑之一。陳志奎等［10］研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方中藥“99-克星”活性組AG-05可誘導(dǎo)HCC細(xì)胞凋亡，其作用機(jī)制與抑制bcl-2蛋白表達(dá)，活化caspase-3有關(guān)。曹永艷等［11］研究認(rèn)為，復(fù)方斑蝥膠囊可能主要通過(guò)下調(diào)真核細(xì)胞轉(zhuǎn)譯起始因子-5A、硫氧還蛋白過(guò)氧化酶2和上調(diào)膜聯(lián)蛋白A5(Annexin V)等途徑來(lái)實(shí)現(xiàn)促凋亡抗增殖作用。楊軍等［12］研究推測(cè)，復(fù)方斑蝥膠囊通過(guò)下調(diào)抑凋亡基因bcl-2的表達(dá)來(lái)改變與bcl-2相關(guān)X蛋白之間的比例，使其對(duì)HCC細(xì)胞產(chǎn)生誘導(dǎo)凋亡作用。江遠(yuǎn)等［13］觀察得斯芬與扶正解毒抗癌復(fù)方對(duì)HCCBel27402細(xì)胞增殖和凋亡的影響，發(fā)現(xiàn)兩者均可通過(guò)上調(diào)P53蛋白的表達(dá)、抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成，使細(xì)胞周期停滯在G0/G1期，阻滯細(xì)胞進(jìn)入G2/M期，從而導(dǎo)致HCC細(xì)胞凋亡，但得斯芬的抗HCC效應(yīng)似乎比扶正解毒抗癌復(fù)方更為優(yōu)越。

1.4 調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能既往研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者的免疫功能不僅與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，而且對(duì)判斷其治療效果和評(píng)估疾病預(yù)后也有重要的參考價(jià)值［14－15］。張毅等［16］近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方斑蝥膠囊有利于提高老年HCC患者術(shù)后的T細(xì)胞免疫功能。張建武等［17］研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方斑蝥注射液能夠改善荷HCCH22小鼠的免疫功能，恢復(fù)因荷瘤受到損傷的機(jī)體免疫系統(tǒng)而發(fā)揮抗腫瘤作用。吳英德等［18］發(fā)現(xiàn)，復(fù)方金蒲片能提高HCC患者血銅、鋅、硒水平和增強(qiáng)免疫功能作用。陳旭征等［19］研究發(fā)現(xiàn)，解毒消癥飲和扶正抑瘤方的聯(lián)合使用能提高移植瘤小鼠細(xì)胞免疫功能，誘導(dǎo)移植瘤細(xì)胞凋亡。

1.5 對(duì)血清中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的影響研究表明原發(fā)性HCC的侵襲、轉(zhuǎn)移和預(yù)后與血清中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)密切相關(guān)。因此，從VEGF入手可能尋找到治療原發(fā)性HCC的新途徑。孫麗群等［20］報(bào)道，肝復(fù)方能有效抑制VEGF、甲胎蛋白的表達(dá)，改善患者的臨床癥狀，對(duì)原發(fā)性HCC有一定的抑制作用。陳立武等［21］臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，術(shù)前服用解毒消癥飲，術(shù)后服用扶正抑瘤方，在HCC圍手術(shù)期中提高手術(shù)療效可能與減少外周血管內(nèi)皮祖細(xì)胞的含量和VEGF水平有關(guān)。李煒等［22］發(fā)現(xiàn)，六神丸水溶液可使瘤體微血管密度及堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子表達(dá)明顯下降，作用隨六神丸藥物濃度加大而增強(qiáng)，且與順鉑聯(lián)用表現(xiàn)出明顯協(xié)同作用，但大劑量有毒副作用。賈英杰等［23］發(fā)現(xiàn)，小鼠腹腔注射復(fù)方苦參注射液，可通過(guò)抑制腫瘤血管形成發(fā)揮抑癌作用。

1.6 對(duì)HCC抑癌基因表達(dá)的影響抑癌基因人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome，PTEN)與細(xì)胞骨架張力蛋白同源，在人類癌癥中存在普遍的突變。PTEN具有脂質(zhì)磷酸酶和蛋白磷酸酶活性，通過(guò)多種機(jī)制對(duì)腫瘤細(xì)胞的存活、增殖、浸潤(rùn)和血管新生產(chǎn)生重要影響。孫保國(guó)等［24］研究由莪術(shù)、三棱、半枝蓮、生姜等組成的健脾解毒復(fù)方，對(duì)裸鼠HCC模型PTEN表達(dá)的影響，結(jié)果顯示復(fù)方可能通過(guò)調(diào)節(jié)HCC抑癌基因PTEN的表達(dá)，從而達(dá)到抑制HCC細(xì)胞生長(zhǎng)的功能。近期該研究組［25］又發(fā)現(xiàn)，健脾解毒復(fù)方可明顯上調(diào)抑癌基因PTEN的表達(dá)而下調(diào)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular regulated kinasel，ERK1)的表達(dá)，且存在量效關(guān)系，這提示健脾解毒復(fù)方抗HCC的作用機(jī)制可能通過(guò)影響PTEN/ERK1腫瘤增殖抑制信號(hào)途徑而實(shí)現(xiàn)。

1.7 抑制HCC癌前病變HCC患者大部分均有肝炎、肝硬化、HCC的演變過(guò)程，如何治療癌前病變，從而預(yù)防HCC的發(fā)生，在臨床上具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。干振華［26］等借助HepG2.2.15細(xì)胞模型，以血清藥理學(xué)方法測(cè)定水提物血清和醇提物血清對(duì)乙型肝炎表面抗原(HbsAg)、乙型肝炎病毒e抗原(HbeAg)的抑制率，發(fā)現(xiàn)由茵陳蒿、梔子和苦參中藥組成的茵梔苦復(fù)方的水提取物和醇提取物都對(duì)乙型肝炎表面抗原、乙型肝炎病毒e抗原具有很高的抑制率，而兩者之間無(wú)明顯差異。梁水庭等［27］研究發(fā)現(xiàn)，軟堅(jiān)護(hù)肝片復(fù)方制劑可改善實(shí)驗(yàn)性大鼠肝纖維化肝膠原纖維的面積、纖維化程度，且能降低血清透明質(zhì)酸、層粘連蛋白、Ⅳ型膠原水平，對(duì)大鼠肝纖維化有很好的預(yù)防作用。徐列明等［28］對(duì)上市復(fù)方制劑扶正化瘀膠囊的后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，扶正化瘀方能顯著改善模型大鼠肝功能與肝組織膠原沉積，明顯降低肝組織羥脯氨酸含量，而臨床實(shí)踐也證實(shí)扶正化瘀膠囊治療肝硬化是安全的，不但不會(huì)增加出血的危險(xiǎn)性，反而可減少出血的概率，在中藥復(fù)方制劑防治HCC癌前病變的研究方面取得了可喜的進(jìn)展。

2 臨床療效觀察

2.1 單純中藥復(fù)方制劑治療HCC田義洲等［29］觀察艾迪注射液聯(lián)合中藥復(fù)方治療晚期原發(fā)性HCC，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥治療組穩(wěn)定率、生存質(zhì)量改善、治療后臨床癥狀及生活質(zhì)量評(píng)分提高均優(yōu)于對(duì)照組。20世紀(jì)60年代，復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院在國(guó)內(nèi)首先提出了健脾理氣法治療HCC的學(xué)術(shù)思想，吳洪斌等［30］臨床使用自身對(duì)照方法觀察150例中晚期HCC患者，發(fā)現(xiàn)復(fù)方黨參白術(shù)顆粒制劑組明顯高于非健脾理氣組。

2.2 中西醫(yī)結(jié)合方案治療HCC研究進(jìn)展HCC

的綜合治療可提高療效已得到學(xué)術(shù)界的廣泛認(rèn)同，臨床實(shí)踐證實(shí)，中醫(yī)中藥有計(jì)劃地與手術(shù)治療、放療、化療相結(jié)合，可明顯減少不良反應(yīng)，提高遠(yuǎn)期療效。于洋等［31］臨床發(fā)現(xiàn)，健脾解毒方與經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)聯(lián)合能提高中晚期HCC的生存率。滕紅麗等［32］考察復(fù)方紅豆杉膠囊在HCC化療中的增效作用及安全性，發(fā)現(xiàn)復(fù)方紅豆杉膠囊具有明顯的增效作用，并可提高HCC化療患者生存質(zhì)量，且未發(fā)現(xiàn)骨髓抑制及其他不良反應(yīng)。徐虎［33］研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方斑蝥膠囊與TACE聯(lián)合治療中晚期原發(fā)性HCC的1年生存率達(dá)68.8%，高于對(duì)照組，且能明顯減輕肝區(qū)疼痛，提高患者生存質(zhì)量。梁?jiǎn)⒘龋?4］臨床使用復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合化療治療中晚期HCC，結(jié)果顯示其臨床獲益率、生存質(zhì)量改善、化療不良反應(yīng)的降低和機(jī)體免疫功能提高方面均有優(yōu)勢(shì)。復(fù)方莪術(shù)油微球是采用莪術(shù)油和絲裂霉素2種藥物制備出的微球劑型，為臨床肝動(dòng)脈栓塞治療HCC提供了新的可能，施華平等［35］臨床觀察發(fā)現(xiàn)，復(fù)方莪術(shù)油微球經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞治療大鼠移植性HCC較單用莪術(shù)油微球和絲裂霉素微球抑瘤作用更明顯，且可明顯減輕絲裂霉素引起的血象異常。

3 存在問(wèn)題

3.1 缺乏經(jīng)方古方防治HCC的研究中藥復(fù)方制劑治療HCC的實(shí)驗(yàn)與臨床研究多偏重于本研究中心的經(jīng)驗(yàn)方，對(duì)于傳統(tǒng)經(jīng)方古方的研究不夠，目前國(guó)內(nèi)中藥新藥開(kāi)發(fā)研制尚存在程度不等的低水平重復(fù)，日本、韓國(guó)等國(guó)偏重于經(jīng)方古方的開(kāi)發(fā)，產(chǎn)生的商業(yè)價(jià)值相當(dāng)客觀，在HCC的防治研究方面，應(yīng)加大“經(jīng)方古方”治療HCC的分子機(jī)制和臨床療效方面的研究［36］。

3.2 缺乏合理設(shè)計(jì)和操作規(guī)范當(dāng)前，中醫(yī)復(fù)方治療HCC的臨床試驗(yàn)，缺乏合理的設(shè)計(jì)。頂層設(shè)計(jì)的缺陷客觀上影響了臨床試驗(yàn)的最后結(jié)果和最終數(shù)據(jù)的可信度。既往許多臨床研究使用實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，沿用WHO提出的完全緩解、部分緩解、無(wú)變化和病變進(jìn)展的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，而WHO的實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)存在以下缺陷:①以影像學(xué)資料作為評(píng)價(jià)療效的唯一標(biāo)準(zhǔn);②以局部的療效來(lái)判定疾病的治療效果;③僅能反映近期的療效。近年來(lái)國(guó)內(nèi)中醫(yī)循證醫(yī)學(xué)專家對(duì)此已引起足夠重視，主張建立腫瘤中醫(yī)藥治療評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，倡導(dǎo)使用PFS/TTP(腫瘤無(wú)進(jìn)展生存期)作為第1評(píng)判標(biāo)準(zhǔn);生活質(zhì)量作為第2評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)［37］。

3.3 缺乏高質(zhì)量對(duì)照研究前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)極少，即使有隨機(jī)的臨床試驗(yàn)，隨機(jī)方法在文獻(xiàn)中描述也極不詳細(xì)，盲法的使用和描述更不能令人滿意?？陀^上限定了文獻(xiàn)的循證醫(yī)學(xué)等級(jí)。

3.4 缺乏多中心合作目前，復(fù)方制劑的中醫(yī)分子機(jī)制和臨床試驗(yàn)研究多局限在本單位，且存在受重視不夠的情況，許多好的復(fù)方制劑因無(wú)資金深入研究分子機(jī)制和臨床試驗(yàn)，不能進(jìn)一步開(kāi)發(fā)，對(duì)中醫(yī)臨床科研損失較大。在收集整理有效驗(yàn)方的同時(shí)，還應(yīng)對(duì)臨床上初步證實(shí)有一定療效，具有可開(kāi)發(fā)成新藥價(jià)值的復(fù)方制劑，給予一定資金扶持，并得以變成臨床成果推廣應(yīng)用，這對(duì)推動(dòng)中醫(yī)藥臨床科研的發(fā)展有重要意義。

4 展望

當(dāng)前，復(fù)方中藥制劑治療腫瘤的研究取得了一定的成績(jī)，近期國(guó)內(nèi)學(xué)者從分子水平闡明了復(fù)方黃黛片治療白血病的多成分多靶點(diǎn)的作用機(jī)制，引起國(guó)際醫(yī)學(xué)界普遍關(guān)注［38］。國(guó)家十一五支撐計(jì)劃等重大項(xiàng)目開(kāi)展的復(fù)方中藥制劑相關(guān)研究也取得了可喜的進(jìn)展［31］。相信借助現(xiàn)代生物學(xué)研究方法和加快中醫(yī)臨床現(xiàn)代化進(jìn)程［39－40］，有效中藥復(fù)方制劑治療腫瘤的分子作用機(jī)制將被更多的闡釋明晰［41］，中藥復(fù)方制劑的研究將有廣闊的前景。

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