內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與膜性腎病

李靜綜述，夏正坤審校

0 引言

細(xì)胞應(yīng)激涉及多種細(xì)胞器，細(xì)胞發(fā)生應(yīng)激時(shí)首先啟動(dòng)ERS，它是線(xiàn)粒體應(yīng)激和細(xì)胞核應(yīng)激的共同通路。研究顯示，定位于ER的網(wǎng)狀蛋白質(zhì)家族(Reticulon，RTN)成員之一的RTN 3在ERS時(shí)表達(dá)上調(diào)，過(guò)表達(dá)的RTN 3介導(dǎo)了真核細(xì)胞的凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。同時(shí)，RTN 3又通過(guò)激活Bcl-2的抗凋亡活性修復(fù)細(xì)胞［2］。ERS與氧化應(yīng)激相互關(guān)聯(lián)，UPR可聚集ER或線(xiàn)粒體依賴(lài)的簇，延長(zhǎng)UPR可激活氧化應(yīng)激，而氧化應(yīng)激時(shí)產(chǎn)生大量的活性氧(reactive oxygen specie，ROS)也可激活ERS［3］。

引起ERS的原因眾多，如細(xì)胞質(zhì)中Ca2+紊亂、FK506結(jié)合蛋白(FK506 binding protein，F(xiàn)KBP)突變、缺血/再灌注(ischemia/reperfusion，I/R)損傷、蛋白尿、鎘暴露、硒元素缺乏、泛素羧基末端水解酶-1抑制劑［4］等。這些因素干擾新生肽鏈的修飾與組裝，引起ER內(nèi)未折疊蛋白質(zhì)的堆積，激活UPR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。UPR可增強(qiáng)ER對(duì)異常蛋白質(zhì)的處理能力，主要特征是上調(diào)ER伴侶蛋白GRP78、氧調(diào)節(jié)蛋白150(oxygen-regulated protein 150，ORP150)及鈣網(wǎng)蛋白等。GRP78突變的小鼠，純合子不能生存，雜合子的腎功能隨年齡增長(zhǎng)進(jìn)行性下降，病理表現(xiàn)似腎小球硬化、腎小管萎縮和腎間質(zhì)纖維化［5］。Richard等［6］研究表明，ERS還可上調(diào)T細(xì)胞死亡相關(guān)基因51(T-cell death-associated gene 51，TDAG51)的表達(dá)。過(guò)表達(dá)的TDAG51可不依賴(lài)于半胱天冬蛋白酶(caspase)介導(dǎo)的凋亡途徑，在細(xì)胞凋亡之前即改變細(xì)胞形態(tài)，從而引起細(xì)胞失巢凋亡現(xiàn)象。依賴(lài)或不依賴(lài)于caspase的細(xì)胞凋亡途徑都可加重ERS。ERS引起細(xì)胞凋亡最主要的原因是ER內(nèi)Ca2+耗竭，而不是細(xì)胞內(nèi)Ca2+升高或細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流引起的。研究報(bào)道，Bcl-2相互作用殺傷蛋白(Bcl-2 interacting killer，Bik)誘導(dǎo)人類(lèi)肝癌Hep3B細(xì)胞凋亡與ER中Ca2+的耗竭有關(guān)［7］。

許多疾病都與ERS引起的細(xì)胞凋亡相關(guān)，如急性腦損傷［8］、肌營(yíng)養(yǎng)不良［9］、癌癥等。病毒利用宿主細(xì)胞的翻譯機(jī)制來(lái)合成自己的病毒蛋白，從而增加ER的負(fù)擔(dān)，上調(diào)了ER伴侶蛋白的表達(dá)［10］。腎病方面，對(duì)乙酰氨基酚及鎘暴露引起的腎小管細(xì)胞損傷、蛋白尿引起的腎損害、MN等都與ERS損傷有關(guān)。現(xiàn)主要闡述ERS如何介導(dǎo)MN的發(fā)生發(fā)展。

1 足細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞(human kideny cell，HKC)與ERS的關(guān)系

1.1 足細(xì)胞與ERS足細(xì)胞具有眾多細(xì)胞器，這就提示了其高代謝、高分解的活性，表明足細(xì)胞對(duì)ERS具有高度敏感性。足細(xì)胞是終末分化細(xì)胞，足細(xì)胞損傷可導(dǎo)致腎小球硬化癥和終末期腎衰竭，其對(duì)ERS的適應(yīng)性反應(yīng)非常重要。足細(xì)胞ER中megsin合成增加，導(dǎo)致megsin基因聚合和蛋白質(zhì)處理系統(tǒng)泛濫，從而引發(fā)ERS。ER內(nèi)聚集的錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)與UPR和足細(xì)胞功能缺陷導(dǎo)致的嚴(yán)重蛋白尿有關(guān)。衣霉素和鈣離子載體A23187通過(guò)削弱Ca2+依賴(lài)的分子伴侶，如鈣網(wǎng)蛋白、鈣聯(lián)接蛋白的活性上調(diào)了megsin轉(zhuǎn)基因鼠的離體足細(xì)胞中ER伴侶蛋白［6，11］。

Nephrin是腎小球?yàn)V過(guò)屏障中裂隙膜的重要成分，與蛋白尿的產(chǎn)生關(guān)系密切。被動(dòng)型Heymann腎炎(passive Heymann nephritis，PHN)大鼠的蛋白尿與補(bǔ)體呈依賴(lài)關(guān)系，還與足細(xì)胞裂孔隔膜整體性、nephrin與肌動(dòng)蛋白骨架的改變有關(guān)。nephrin部分從足細(xì)胞損傷的肌動(dòng)蛋白上脫離，是與nephrin在足細(xì)胞足突進(jìn)行性喪失及裂孔隔膜形態(tài)改變相伴行的，這表明nephrin與足細(xì)胞屏障功能的喪失有關(guān)［12］。足細(xì)胞可吞噬尿液中的清蛋白，清蛋白過(guò)負(fù)荷又可引起足細(xì)胞損傷誘發(fā)足細(xì)胞ERS。蛋白尿影響了裂隙膜蛋白質(zhì)的生成，導(dǎo)致ER內(nèi)非糖基化和未折疊的nephrin蛋白形成，提示足細(xì)胞ERS作為潛在因素在蛋白尿形成機(jī)制中可能與改變了nephrin蛋白的折疊和運(yùn)輸有關(guān)［13］。

腎組織中蛋白質(zhì)更新率非常高，造成蛋白質(zhì)合成負(fù)擔(dān)的主要是膜固有蛋白。在受試者體內(nèi)注入針對(duì)亮氨酸和苯丙氨酸的放射性示蹤劑，評(píng)估腎每天蛋白質(zhì)片段合成率約42%，而內(nèi)臟和骨骼肌中分別是12%和1.5%。腎皮質(zhì)層蛋白質(zhì)每天更新約30%。新合成的蛋白質(zhì)對(duì)于腎維持正常的功能非常重要。因此，ERS影響腎組織蛋白質(zhì)更新時(shí)，也會(huì)損害腎功能。

1.2 HKC與ERSHKC對(duì)外界刺激很敏感。衣霉素通過(guò)擾亂HKC內(nèi)蛋白質(zhì)的糖基化誘導(dǎo)UPR，還可顯著上調(diào)HKC中CAAT區(qū)/增強(qiáng)結(jié)合蛋白(C/EBP)同源蛋白(C/EBP homologus protein，CHOP)的表達(dá)，誘導(dǎo)HKC凋亡。CHOP基因敲除的小鼠能顯著降低衣霉素介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，提示近端腎小管上皮細(xì)胞(proximaltubular cell，PTC)中CHOP的激活是由ERS介導(dǎo)的。小鼠體內(nèi)注射衣霉素能誘導(dǎo)急性腎小管壞死，而ER內(nèi)缺乏抗凋亡蛋白抑制物的細(xì)胞對(duì)衣霉素更加敏感［14］。多種慢性腎病均可損傷腎小管間質(zhì)，導(dǎo)致大量蛋白尿，蛋白尿可激活caspase-12途徑介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡［15］。吳小瑋等［16］研究顯示，清蛋白超負(fù)荷可誘導(dǎo)HKC發(fā)生ERS，并通過(guò)上調(diào)促凋亡因子CHOP表達(dá)引起HKC中ER相關(guān)的細(xì)胞凋亡，這可能是蛋白尿引起腎小管間質(zhì)病變的重要機(jī)制。持久的ERS逐漸促進(jìn)了病理性ER反應(yīng)誘導(dǎo)了PTC的凋亡，NS患者的PTC內(nèi)GRP78和ORP150表達(dá)上調(diào)也無(wú)法阻斷PTC的細(xì)胞凋亡。

2 ERS與MN

2.1 MN中ERS的Ca2+信號(hào)調(diào)節(jié)機(jī)制生理?xiàng)l件下，ER內(nèi)Ca2+濃度約為400 μm［6］。ER膜上釋放Ca2+的通道包括三磷酸肌醇(inositol 1，4，5-triphosphate，IP3)敏感的鈣通道和Ryanodine受體(ryanodine receptor，RyR)Ca2+通道，鈣泵回收Ca2+［11］。Ca2+可激活ER上Ca2+依賴(lài)Ca2+通道。細(xì)胞質(zhì)中的Ca2+可與Ca2+結(jié)合蛋白結(jié)合，激活ER膜RyR釋放Ca2+，或者增強(qiáng)IP3通道的敏感性，增加IP3誘導(dǎo)的Ca2+釋放，該過(guò)程也稱(chēng)作鈣誘發(fā)的鈣釋放(Ca2+-induced Ca2+-release，CICR)。Ca2+結(jié)合蛋白同時(shí)也構(gòu)成了有效的Ca2+緩沖體系，使細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+約占細(xì)胞內(nèi)Ca2+總體的1/100。

MN時(shí)，C5b-9聚集誘導(dǎo)了受體酪氨酸激酶的轉(zhuǎn)錄激活，酪氨酸激酶可激活磷脂酶C(phospholipase C，PLC)。PLC使磷脂酞肌醇的磷酸二脂鍵裂解而生成IP3和二酰甘油(diacylglycerol，DG)，IP3促使細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+升高，后者與DG一起激活蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)，引起細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成。ER和線(xiàn)粒體上敏感的鈣泵促使Ca2+分別進(jìn)入ER和線(xiàn)粒體，緩解細(xì)胞質(zhì)內(nèi)高濃度Ca2+，但這種緩解是有限的。鈣超載時(shí)線(xiàn)粒體中煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide ade-nine dinucleotide，NAD)大幅增加，在NAD代謝過(guò)程中產(chǎn)生環(huán)腺苷二磷酸核糖(cyclicADP-ribose，cADPR)。一種觀點(diǎn)認(rèn)為，cADPR起媒介作用，cADPR激活RyR通道激發(fā)Ca2+釋放，而細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平的輕微升高又可激活A(yù)DP環(huán)化酶，催化cADPR的合成，最終實(shí)現(xiàn)Ca2+誘導(dǎo)的CICR;另一種觀點(diǎn)認(rèn)為，cADPR是CICR過(guò)程或RyR活性的調(diào)節(jié)因子，cADPR致敏RyR，從而增強(qiáng)Ca2+內(nèi)流誘發(fā)的CICR。cADPR通過(guò)與FKBP結(jié)合作用于RyR起作用。一方面，線(xiàn)粒體的Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)器攝取細(xì)胞內(nèi)Ca2+，當(dāng)線(xiàn)粒體對(duì)Ca2+的攝取量達(dá)到一定程度時(shí)，引起線(xiàn)粒體通透性轉(zhuǎn)運(yùn)孔的持續(xù)開(kāi)放，最終導(dǎo)致線(xiàn)粒體功能障礙，使細(xì)胞質(zhì)Ca2+升高［17］;另一方面，ERS中鈣泵被細(xì)胞質(zhì)中的Ca2+激活，使Ca2+進(jìn)入ER。同時(shí)，Ca2+結(jié)合蛋白與Ca2+結(jié)合后作用于IP3受體通道與RyR通道，釋放細(xì)胞質(zhì)中更多的Ca2+。細(xì)胞質(zhì)中高濃度的Ca2+可激活多種Ca2+依賴(lài)的降解酶，同時(shí)也激活了磷脂酶A2(Phospholipase A2，PLA2)和PLC，不僅使磷脂分解，影響了正常的生物膜磷脂分子層結(jié)構(gòu)及其流動(dòng)性，從而損傷細(xì)胞和細(xì)胞器膜，而且產(chǎn)生的游離脂肪酸、溶血磷脂亦有細(xì)胞毒性。PLA2通過(guò)水解磷脂Sn-2位脂酰鍵釋放花生四稀酸(Arachidonic Acid，AA)，AA可開(kāi)啟細(xì)胞膜K+通道，導(dǎo)致膜去極化，當(dāng)細(xì)胞膜過(guò)度去極化時(shí)，細(xì)胞膜上的Na+/Ca2+交換體將Ca2+運(yùn)送至細(xì)胞內(nèi)，進(jìn)一步升高細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的Ca2+濃度。AA還可促進(jìn)氧化應(yīng)激ROS的生成，引起細(xì)胞損害。細(xì)胞膜上Ca2+通道被激活后，一方面，細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)的磷脂酰肌醇4，5二磷酸(phosphtidyli-nositol(4，5)-bisphosphate，PIP2)分解產(chǎn)生IP3和四磷酸肌醇(inositol 1，3，4，5-triphosphate，IP4)，并激活I(lǐng)P3受體，引起細(xì)胞內(nèi)鈣庫(kù)的釋放;另一方面，配體與受體的結(jié)合激活了腺苷酸環(huán)化酶(adenylate cyclase，AC)，產(chǎn)生大量的環(huán)化腺核苷一磷酸，激活蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)使通道蛋白發(fā)生磷酸化后開(kāi)放，這類(lèi)通道可被配體的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑所阻［18］。

Ca2+結(jié)合蛋白的亞細(xì)胞定位可因信號(hào)調(diào)節(jié)而發(fā)生改變。增加Ca2+濃度可刺激某些Ca2+結(jié)合蛋白從細(xì)胞核向細(xì)胞質(zhì)中輸出，降低Ca2+濃度則使其由細(xì)胞質(zhì)向細(xì)胞核中輸出。細(xì)胞質(zhì)中升高的Ca2+可與細(xì)胞質(zhì)中過(guò)表達(dá)的Ca2+結(jié)合蛋白如鈣調(diào)蛋白結(jié)合，調(diào)節(jié)許多酶的活性，甚至激活第3信使(如c-fos、c-jun等)，引起基因轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)蛋白合成和細(xì)胞凋亡［19］。激活的PLC可分解PIP2生成IP3，后者水解PIP2產(chǎn)生IP3和DG。IP3可與ER的IP3受體結(jié)合，使ER儲(chǔ)存的鈣釋放，Ca2+的內(nèi)流也可以增強(qiáng)IP3受體的敏感性;DG則通過(guò)活化PKA，介導(dǎo)促分裂素原活化蛋白激酶和核因子-κB(nuclear factorκB，NF-κB)通道，其中NF-κB活化后，易位入細(xì)胞核結(jié)合位點(diǎn)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄，可能調(diào)控著與足細(xì)胞損傷有關(guān)的基因［20］;活化的PKA可磷酸化RyR通道，引起ER內(nèi)Ca2+釋放。脂溶性的DG生成后仍留在細(xì)胞膜內(nèi)，它與Ca2+和膜磷脂中的磷脂酰絲氨酸共同將細(xì)胞質(zhì)中的PKC結(jié)合于膜的內(nèi)表面，并使之激活。細(xì)胞質(zhì)內(nèi)增加的Ca2+和激活的PKC，可進(jìn)一步作用于下游的信號(hào)蛋白或功能蛋白。Ca2+依賴(lài)性蛋白酶的激活使細(xì)胞骨架系統(tǒng)破壞或重組，形成了細(xì)胞表面泡，表面泡通過(guò)擴(kuò)張、破裂而損傷細(xì)胞，增加了濾過(guò)膜的通透性，使蛋白尿加重。過(guò)多的Ca2+也可由核孔擴(kuò)散至細(xì)胞核，使核內(nèi)Ca2+信號(hào)增強(qiáng)，激活Ca2+依賴(lài)性的核酸內(nèi)切酶，造成了DNA的裂解，誘發(fā)細(xì)胞凋亡。上述整個(gè)過(guò)程中消耗了大量的ATP，最終ATP耗竭，細(xì)胞發(fā)生凋亡［21］。

2.2 ERS與補(bǔ)體MN中，補(bǔ)體攻擊足細(xì)胞后，可能通過(guò)上調(diào)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸-氧化酶而使細(xì)胞內(nèi)ROS的產(chǎn)生增加，ROS引起脂質(zhì)超氧化反應(yīng)，隨后降解基膜膠原纖維Ⅳ，損傷足細(xì)胞，導(dǎo)致蛋白尿。研究表明，持續(xù)的蛋白尿最初上調(diào)了ER伴侶蛋白，保護(hù)PTC中正常的ER功能。Cybulsky等［22］報(bào)道，補(bǔ)體誘導(dǎo)的足細(xì)胞損傷與GRP78、GRP94的上調(diào)有關(guān)，這在伴有蛋白尿的PHN大鼠體內(nèi)、外均可發(fā)現(xiàn)，提示ERS參與了MN的發(fā)病機(jī)制。實(shí)驗(yàn)前4d用衣霉素或毒胡蘿卜素處理PHN大鼠會(huì)降低實(shí)驗(yàn)中大鼠的蛋白尿，說(shuō)明ER伴侶蛋白誘導(dǎo)的保護(hù)性機(jī)制抵抗了補(bǔ)體介導(dǎo)的損傷。另一方面，補(bǔ)體通過(guò)PERK依賴(lài)的真核細(xì)胞翻譯啟始子2α(eukaryotic initiation factor 2α，eIF2α)的磷酸化，減少腎小球上皮細(xì)胞中蛋白質(zhì)的合成是限制損傷的保護(hù)性機(jī)制。Cybulsky等［23］用體外I/R的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ妥C明，足細(xì)胞易受I/R損傷，這與PERK和eIF2α的磷酸化有關(guān)，提示UPR的分支PERK-eIF2α在足細(xì)胞缺血性損傷中具有抗凋亡作用。PERK限制了補(bǔ)體和I/R依賴(lài)的細(xì)胞毒性損傷，通過(guò)nephrin的mRNA的5′末端的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)限制I/R損傷。增加eIF2α磷酸化的PHN大鼠腎小球細(xì)胞，比PERK缺失的大鼠成纖維細(xì)胞對(duì)補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性敏感性增強(qiáng)，且PERK基因敲除的小鼠對(duì)ERS誘導(dǎo)劑更加敏感［24］。高劑量的補(bǔ)體導(dǎo)致細(xì)胞裂解，低劑量的補(bǔ)體尚不致死細(xì)胞。同時(shí)，補(bǔ)體攻擊可能激活不同的通路，限制或促進(jìn)細(xì)胞恢復(fù)。C5b-9聚集誘導(dǎo)了受體絡(luò)氨酸激酶的轉(zhuǎn)錄激活，使細(xì)胞質(zhì)中游離Ca2+聚集增加［22］，從而引發(fā)ERS。

2.3 ERS時(shí)UPR的雙重作用ERS時(shí)，UPR可暫時(shí)降低其他蛋白質(zhì)的生成，上調(diào)ER伴侶蛋白GRP、ORP150、Ca2+結(jié)合蛋白的表達(dá)。Ca2+結(jié)合蛋白和新生肽鏈都是Ca2+依賴(lài)性的。當(dāng)ER中Ca2+耗竭，Ca2+結(jié)合蛋白可與細(xì)胞質(zhì)中升高的Ca2+結(jié)合調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度穩(wěn)定，使與新生肽鏈結(jié)合的Ca2+較少，限制了新生肽鏈的合成。鈣池耗竭可觸發(fā)Ca2+重新內(nèi)流，使鈣池充盈，細(xì)胞功能恢復(fù)正常。強(qiáng)烈或持久的ERS時(shí)過(guò)表達(dá)Ca2+結(jié)合蛋白可磷酸化PERK、Ire-1，上調(diào)生長(zhǎng)抑制DNA損傷基因153(GrowtharrestandDNAdamage-inducible 153，GADD153)等凋亡信號(hào)表達(dá)，活化ERS相關(guān)凋亡途徑，引起細(xì)胞凋亡。

3 ERS與其他原發(fā)性腎小球疾病

最近，研究原發(fā)性腎小球疾病中ERS的作用是一個(gè)熱點(diǎn)。一些研究顯示，特別是伴有蛋白尿的腎小球疾病，能引起足細(xì)胞的進(jìn)一步損傷。所有微小病變性腎病中，ER伴侶蛋白如GRP78、ORP150表達(dá)上調(diào)。微小病變性腎病、MN、局灶節(jié)段性腎小球硬化與GADD153的表達(dá)增加有關(guān)，MN、局灶節(jié)段性腎小球硬化中GRP78表達(dá)增加。MN、局灶節(jié)段性腎小球硬化、膜增生性腎小球腎炎和急進(jìn)性腎小球腎炎比微小病變性腎病中的GRP78、GADD153表達(dá)增加［19］。Suchita等［21］報(bào)道，所有類(lèi)型的原發(fā)性腎小球疾病中的腎損傷與ERS密切相關(guān)，ERS加速了增生性腎小球腎炎至腎衰竭的進(jìn)展。ERS在不同基因缺陷的原發(fā)性腎小球疾病發(fā)展至腎功能衰竭中的作用還未完全闡明。

4 結(jié)語(yǔ)

ERS與MN的關(guān)系十分密切。對(duì)ER伴侶蛋白的測(cè)定將對(duì)MN的早期診斷和療效判斷產(chǎn)生巨大的影響，可對(duì)腎病采取新的干預(yù)和治療措施，達(dá)到預(yù)防和治療的目的。對(duì)ERS機(jī)制的研究具有廣闊的應(yīng)用前景，可對(duì)MN進(jìn)行全面的評(píng)價(jià)，為臨床和科研工作開(kāi)辟一條新途徑。ERS引起MN的許多機(jī)制仍未闡明，因此，仍需要對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步的研究，為臨床治療提供幫助。

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