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    核因子-κB信號(hào)通路中小泛素樣修飾蛋白與2型糖尿病的關(guān)系

    2011-12-09 14:08:02郭英華陳思嬌綜述宋今丹審校
    關(guān)鍵詞:泛素底物調(diào)控

    郭英華,陳思嬌綜述,宋今丹審校

    0 引言

    NF-κB作為一種廣泛存在于機(jī)體各種細(xì)胞中重要的轉(zhuǎn)錄因子可以被多種細(xì)胞外刺激活化參與多種疾病的發(fā)生發(fā)展,其與糖尿病的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān),而經(jīng)典炎性反應(yīng)關(guān)鍵信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路IKKβ/NF-κB,由其誘導(dǎo)的炎性細(xì)胞因子表達(dá)擴(kuò)大了持續(xù)的炎性反應(yīng)[1]。蛋白質(zhì)翻譯后修飾如磷酸化、泛素化以及SUMO化等對(duì)蛋白質(zhì)的活性和功能有重要影響[2]。最近的研究顯示,SUMO在轉(zhuǎn)錄因子翻譯后修飾中所起的作用越來越受到重視,SUMO能修飾許多在基因表達(dá)調(diào)控中起重要作用的蛋白質(zhì),可以通過與某些特異靶轉(zhuǎn)錄因子的殘基共價(jià)結(jié)合影響蛋白質(zhì)亞細(xì)胞定位,廣泛參與細(xì)胞內(nèi)多條代謝途徑[3]。SUMO參與的NF-κB信號(hào)通路調(diào)節(jié),通過生化級(jí)聯(lián)反應(yīng)與靶蛋白結(jié)合,也可以由SUMO酶直接介導(dǎo)蛋白與蛋白相互作用對(duì)NF-κB信號(hào)通路相關(guān)因子如IκBα、NF-κB必須調(diào)節(jié)蛋白即進(jìn)行轉(zhuǎn)錄調(diào)控。并且SUMO化修飾酶作為構(gòu)架蛋白,可與一些蛋白相互作用,進(jìn)而對(duì)NF-κB信號(hào)通路進(jìn)行調(diào)控[4-5],但底物蛋白的具體種類目前尚不清楚?,F(xiàn)不斷有大量人群樣本證實(shí)SUMO-4的單核甘酸多態(tài)性與糖尿病的易感性直接相關(guān)[6]。而且近年來糖尿病發(fā)病率顯著上升,2型糖尿病則以外周胰島素抵抗、肝葡萄糖輸出增加和胰島素分泌減少為主要表現(xiàn)。SUMO對(duì)經(jīng)典IKKβ/NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的修飾從炎癥和免疫等方面參與了2型糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。因此深入探討多種機(jī)制之間的相互作用為進(jìn)一步揭示2型糖尿病的發(fā)病機(jī)理提供科學(xué)依據(jù),從而為2型糖尿病患者的預(yù)防治療及預(yù)后帶來福音。

    1 SUMO修飾系統(tǒng)

    SUMO是泛素類蛋白家族的重要成員之一,廣泛存在于真核細(xì)胞中,進(jìn)化上高度保守。哺乳動(dòng)物中存在4種SUMO分子,SUMO-1主要修飾生理狀態(tài)下的蛋白質(zhì)分子,SUMO-2與SUMO-3氨基酸序列非常接近,主要修飾應(yīng)激蛋白。SUMO-4在淋巴結(jié)及脾中有表達(dá),在腎中高表達(dá)[7],基因位于IDDM5內(nèi),其編碼的蛋白能通過與IκB作用負(fù)性調(diào)節(jié)NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性,參與1型糖尿病的發(fā)病[8]。Bonizzi等[9]發(fā)現(xiàn)SUMO4基因的M55V突變可上調(diào)NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性,并與2型糖尿病腎病的嚴(yán)重程度有關(guān)。

    蛋白質(zhì)的SUMO化修飾就是SUMO共價(jià)結(jié)合到底物蛋白的賴氨酸殘基上的一種蛋白質(zhì)翻譯后修飾,由一系列SUMO酶催化完成[10-12]并參與到轉(zhuǎn)錄調(diào)控、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、蛋白質(zhì)亞細(xì)胞定位等多種調(diào)節(jié)中。這是一個(gè)可逆的過程,將SUMO從靶蛋白上去除稱之為去SUMO化,由Sentrin特定的蛋白酶(sentrin-specific proteases,SENP)催化完成[13]。SUMO化修飾類似于但又不同于泛素化,SUMO是阻礙泛素對(duì)底物蛋白的共價(jià)修飾,來提高底物蛋白的穩(wěn)定性[14]。

    2 SUMO化與2型糖尿病

    IκB是NF-κB的主要調(diào)控蛋白,也是第1個(gè)被發(fā)現(xiàn)在NF-κB信號(hào)通路調(diào)節(jié)中的SUMO修飾蛋白。IκBαSUMO化的作用,IKKβ/NF-κB途徑的持續(xù)活化都促進(jìn)了2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展[15]。SUMO與泛素競(jìng)爭(zhēng)抑制IκBa被泛素依賴的蛋白酶體降解,從而起到穩(wěn)定底物蛋白即NF-κB的作用,由此減輕了炎性反應(yīng)的進(jìn)一步級(jí)聯(lián)擴(kuò)大,即對(duì)2型糖尿病的進(jìn)展可能會(huì)在某種程度上延緩了其發(fā)病及并發(fā)癥的出現(xiàn)。

    2.1 活化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白及轉(zhuǎn)錄激活因子抑制蛋白(protein inhibitor of activated STAT,PIAS)目前已知的SUMO連接酶E3包括PIAS蛋白家族、Ran-BP2(Ran-binding protein2)和Pc2[polycomb group(PcG)protein],其中人PIAS編碼蛋白包括PIAS1、PIAS2、PIAS3和PIAS4。連接酶E3一般以中介的形式同時(shí)與E2和底物蛋白作用來促進(jìn)SUMO與底物蛋白特異性的結(jié)合,以提高SUMO化修飾效率[16-17]。

    PIAS的功能與SUMO修飾有關(guān)[10]。其自身所具有的SUMO E3連接酶活性,可促進(jìn)對(duì)一些轉(zhuǎn)錄因子、轉(zhuǎn)錄輔因子的化學(xué)修飾,尤其是SUMO化修飾,從而調(diào)控它們的轉(zhuǎn)錄活性。

    PIAS1 SUMO化成分影響NF-κB轉(zhuǎn)錄激活,抑制其介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄[18],PIAS1也可以通過促進(jìn)過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator-activated receptor γ,PPAR-γ)的SUMO化來抑制NF-κB依賴的轉(zhuǎn)錄[18-21]。另外,發(fā)現(xiàn)PIAS3可抑制TNFα激活的NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性[5]。

    有研究表明:慢性亞臨床炎癥可能與胰島素抵抗(insulinresi-stance,IR)發(fā)展為2型糖尿病有關(guān),有慢性炎癥者罹患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加,且給非肥胖動(dòng)物輸注炎癥因子或脂質(zhì)也能誘導(dǎo)IR。在這一病理生理過程中,脂肪組織的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)障礙起了重要作用。脂肪組織是產(chǎn)生炎癥細(xì)胞因子的重要場(chǎng)所。PPAR-γ通過增加肝臟脂肪酶活性來促進(jìn)游離脂肪酸的氧化,而TNF-α對(duì)PPAR-γ活性的抑制使脂肪酸β氧化障礙,因此當(dāng)脂肪細(xì)胞分泌過量的TNF-α、游離脂肪酸、IL-6時(shí),即可引起肌細(xì)胞、肝細(xì)胞的IR。PIAS對(duì)基因的轉(zhuǎn)錄起抑制作用或激活作用[22],這體現(xiàn)了PIAS蛋白功能的特異性和復(fù)雜性[10]。其參與2型糖尿病可能存在多個(gè)作用靶點(diǎn)的具體機(jī)制并不明確。

    2.2 SUMO結(jié)合酶E2(Ubc9)Ubc9存在著與RanBP2和SUMO1獨(dú)立結(jié)合的位點(diǎn),而且這種結(jié)合相互競(jìng)爭(zhēng)。RanBP2-Ubc9復(fù)合物的形成更易于Ubc9從SUMO化的底物上釋放[23]。Tashiro等[24]發(fā)現(xiàn),Ubc9過度表達(dá)會(huì)延遲IκBa的降解以及TNFa誘導(dǎo)下NF-κB的活化。用HEK293細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)Ubc9滅活后,用TNFa刺激時(shí)NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性是被抑制的。推測(cè)Ubc9對(duì)NF-κB的轉(zhuǎn)錄調(diào)控既可能促進(jìn)又可能抑制,由此可見Ubc9在糖尿病的發(fā)病及并發(fā)癥出現(xiàn)的過程中具體處于何種位置,發(fā)揮了何種具體的效應(yīng)尚不完全清楚。

    2.3 SENP在人體內(nèi),SENP包括6種亞型:SENP1、SENP2、SENP3、SENP4、SENP5和SENP6。其中SENP1是細(xì)胞核蛋白,SENP1定位可能由細(xì)胞外信號(hào)通路與蛋白翻譯修飾如SUMO化或磷酸化來調(diào)控[25];SENP2是核膜相聯(lián)的蛋白酶;SENP3與SENP5的同源程度較高,均存在于核仁中;SENP4目前就其參與的細(xì)胞生物學(xué)過程中的確切作用并未十分明確;SENP6主要在細(xì)胞質(zhì)中被發(fā)現(xiàn),目前對(duì)其了解不多。SENP參與SUMO前體的成熟,又參與切斷SUMO與底物蛋白的連接[26],可見其功能的多樣性。在NF-κB信號(hào)通路中,SUMO化的IκBa可能導(dǎo)致了SENP1定位的改變,從而影響了靶基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。SUMO連接酶E3對(duì)胰島細(xì)胞自身抗原512的SUMO化修飾能減少其與STAT5的結(jié)合,以此抑制胰島素的分泌[27]。

    2.4 IL-1調(diào)節(jié)體(interactor of the interleukin-1 receptor,Tollip)Tollip存在于核小體,與SUMO-1和Daxx抑制因子處于相同位置。調(diào)控細(xì)胞內(nèi)泛素化的IL-1受體,具有細(xì)胞內(nèi)蛋白運(yùn)輸?shù)淖饔?,并參與SUMO化的過程。研究表明Tollip可能在RanGAP-1 sumo化修飾、細(xì)胞核、細(xì)胞質(zhì)蛋白易位中發(fā)揮了作用,由此可推斷Tollip通過泛素化及SUMO化[28]參與調(diào)控了細(xì)胞核及細(xì)胞質(zhì)蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn),可能是與SUMO化后的NF-κB信號(hào)通路中某些蛋白(如IκBa)發(fā)生相互作用,進(jìn)而對(duì)通路中的級(jí)聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行調(diào)控。

    3 問題與展望

    近年來,越來越多的證據(jù)支持炎性反應(yīng)在2型糖尿病發(fā)病機(jī)制中的重要作用。由此不容忽視NF-κB信號(hào)通路在2型糖尿病發(fā)病機(jī)制中的重要作用。

    促炎因子如腫瘤壞死因子(tumor necrosing factor,TNF-α)、IL-6等作為一種刺激信號(hào)在NF-κB上游起作用,維持其活化在體內(nèi)擴(kuò)增炎性反應(yīng)。如TNF-α持續(xù)釋放過多可促進(jìn)內(nèi)皮素-1的產(chǎn)生而引起血管壁的損傷,具有促進(jìn)動(dòng)脈硬化形成的作用;TNF-α血漿水平與肥胖、高胰島素血癥有直接關(guān)聯(lián)。TNF-α還可以激活胰島內(nèi)巨噬細(xì)胞釋放IL-1而誘導(dǎo)一氧化氮合酶(NOS),使NOS和NO在胰島B細(xì)胞內(nèi)增多來抑制胰島素的作用增加IR。

    IL-6是一種多功能因子,涉及到機(jī)體炎性反應(yīng)參與能量代謝,是發(fā)展為糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高血糖環(huán)境下,IL-6促進(jìn)B淋巴細(xì)胞分化產(chǎn)生大量IgG來促進(jìn)殺傷性T淋巴細(xì)胞激活,與其他細(xì)胞因子和效應(yīng)分子共同產(chǎn)生細(xì)胞毒作用致使胰島B細(xì)胞凋亡[29]。

    Woo等[30]證實(shí)了SUMO化修飾參與了晚期糖基化終產(chǎn)物(advaced glycation end products,AGE)介導(dǎo)的糖尿病血管內(nèi)皮功能障礙。高糖刺激下AGE與其受體結(jié)合增加,激活NF-κB信號(hào)通路介導(dǎo)下游TNF-a、IL-6等高表達(dá)。由此推測(cè)SUMO在NF-κB的轉(zhuǎn)錄抑制中的作用很可能為一種保護(hù)機(jī)制,對(duì)抗糖尿病血管內(nèi)皮的損傷,來負(fù)向調(diào)節(jié)糖尿病的發(fā)展??梢奛F-κB信號(hào)通路的SUMO化修飾在糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

    通過研究SUMO及其酶和NF-κB信號(hào)通路調(diào)控的關(guān)系,表明其確實(shí)參與了糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展過程。雖然已經(jīng)明確了SUMO及SUMO酶的部分功能,但仍然有許多問題需要解決從而進(jìn)一步探索不同SUMO酶對(duì)NF-κB信號(hào)通路的復(fù)雜影響機(jī)制;SUMO連接酶E3是否參與IκBa的SUMO化;對(duì)每種SUMO蛋白酶的底物確定;SUMO化可以發(fā)生在細(xì)胞的任何地方,SENP在它的非主要領(lǐng)域也有發(fā)現(xiàn),兩者存在怎樣的作用形式;在去SUMO化過程中,Tollip是否與SUMO化后的NF-κB信號(hào)通路中某些蛋白發(fā)生了相互作用,以及對(duì)其他與SUMO和NF-κB信號(hào)通路調(diào)控相關(guān)蛋白的確認(rèn)仍是目前研究的熱點(diǎn)。深入研究SUMO及其酶的功能和調(diào)控機(jī)制,可能會(huì)對(duì)NF-κB信號(hào)通路參與疾病(如2型糖尿病)的發(fā)生、發(fā)展有新的發(fā)現(xiàn)及更深入的認(rèn)識(shí),進(jìn)而為阻斷該信號(hào)通路治療疾病尋找到新靶點(diǎn)。

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