深靜脈血栓形成與炎性因子相關(guān)性研究進展

梅曉亮綜述，趙建寧審校

0 引言

骨科創(chuàng)傷后深靜脈血栓形成(traumatic deep venous thrombosis，TDVT)是指繼發(fā)于骨科創(chuàng)傷或手術(shù)的靜脈血栓性疾病，其中，尤以下肢DVT在骨科臨床較為常見。據(jù)美國胸科醫(yī)師協(xié)會報道［1］，骨科大手術(shù)后深靜脈血栓總發(fā)生率如下:人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)42%～57%，人工膝關(guān)節(jié)置換術(shù)41%～85%，髖部骨折手術(shù)46%～60%。盡管DVT發(fā)生率很高且易引起不良后果，但目前其詳盡發(fā)生機制不清楚。近年來，炎癥與靜脈血栓形成的關(guān)系受到關(guān)注。本文就DVT與炎性因子的相關(guān)性的研究進展綜述如下。

1 血栓形成的機制

血栓形成的發(fā)生機制一般認為與血管壁損傷、血流緩慢和高凝狀態(tài)3個致病因素有關(guān)［2］:

1.1 血管壁因素血管內(nèi)皮損傷后膠原暴露，促使血小板凝聚并釋放抗凝因子，引發(fā)血管內(nèi)凝血?；蛴墒軗p的血管內(nèi)皮細胞釋放組織因子，通過外源性凝血活酶生成途徑發(fā)生凝血。

1.2 血流因素血流速度變慢、淤滯是血栓形成的重要機制。骨折后的固定制動及長期臥床導(dǎo)致靜脈受壓，血流減慢。創(chuàng)傷后也易于出現(xiàn)血流紊亂形成渦流，血小板在渦流內(nèi)滯留時間過長，均可促進血栓形成。

1.3 血液高凝狀態(tài)骨折創(chuàng)傷及應(yīng)激反應(yīng)可引起廣泛性組織缺血、缺氧及損傷，致使多種促凝物質(zhì)進入血液，超過血液抗凝或組織清除能力，使血液處于高凝狀態(tài)。

最新研究表明:動脈性血栓形成的主要發(fā)生機制為血管壁損傷、血小板激活和內(nèi)源性凝血途徑的啟動，相關(guān)研究已達分子水平。目前對靜脈血栓形成機制的研究仍停留在臨床觀察和流行病學(xué)水平。臨床觀察和流行病學(xué)調(diào)查后確定的危險因素對評估患者靜脈血栓的發(fā)生率有一定幫助，但對形成新的、有效的預(yù)防和治療靜脈血栓措施意義不大，有必要對DVT發(fā)病機制進行深入細致的了解。

2 炎性因子

炎癥是臨床常見的病理過程，是機體對損傷因子的病理性防衛(wèi)反應(yīng)，也是最重要的保護性反應(yīng)?，F(xiàn)代病理學(xué)將炎癥定義為具有血管系統(tǒng)的活組織對損傷因子發(fā)生的以防御為主的反應(yīng)。因此，炎癥是以損傷起始，痊愈告終的復(fù)雜病理過程［3］。炎癥反應(yīng)除直接損傷內(nèi)皮細胞外，還可通過一系列化學(xué)因子即炎性介質(zhì)(inflammatory mediator)介導(dǎo)對組織的損傷［4］。炎性介質(zhì)來源于細胞或血漿，細胞因子和化學(xué)因子在炎癥反應(yīng)中起重要作用。Grassme等［5］提出在創(chuàng)傷早期，細胞釋放炎性因子是機體對損傷的應(yīng)激反應(yīng)，是機體代償機制的一部分。機體在損傷因素作用下激活單核-巨噬細胞、T淋巴細胞、中性粒細胞等形成細胞因子網(wǎng)絡(luò)并相互作用，產(chǎn)生細胞因子的級聯(lián)效應(yīng)。根據(jù)其作用及產(chǎn)生時間分為2類［6］:①促炎癥細胞因子或前炎癥細胞因子，如IL-1β、IL-6、IL-8、TNF、前列腺素(prosta glandin，PG)、環(huán)氧合酶(cycloxygenease，COX)等，主要引起組織損傷，刺激繼發(fā)性炎性介質(zhì)的釋放。②抗炎癥細胞因子或遠期細胞因子，如IL-4、IL-10、IL-13、IL-1受體拮抗劑(IL-1 receptor antagonist，IL-Ira)等，可平衡前者的損傷效應(yīng)，抑制其產(chǎn)生。

3 炎癥與血栓的相關(guān)性

炎癥和血栓形成均為臨床常見的病理狀態(tài)。在對靜脈血栓形成機制研究的過程中，F(xiàn)erraccioli等［7］指出，組織學(xué)觀察血栓形成早期血管壁上有中性粒細胞滲出，隨后出現(xiàn)單核細胞和淋巴細胞，血栓形成過程伴隨急性炎癥向慢性炎癥轉(zhuǎn)化的過程。深入研究發(fā)現(xiàn)炎癥與血栓形成之間存在網(wǎng)絡(luò)關(guān)系［8－9］。炎癥促進高凝狀態(tài)，而血栓形成中的產(chǎn)物也可引起炎癥。一般公認TNF-α、IL-1、IL-6、IL-10等炎性因子與血栓形成關(guān)系較為密切。

3.1 TNF-α作為一種重要的免疫介質(zhì)和促炎癥因子，TNF-α主要來源于單核細胞、巨噬細胞和淋巴細胞［10－11］。其半衰期很短，但其短暫出現(xiàn)可誘發(fā)機體代謝和血流動力學(xué)明顯變化，促進炎性介質(zhì)生成，啟動炎癥因子級聯(lián)效應(yīng)。TNF-α還可激活凝血及補體系統(tǒng)，促進黏附分子、前列腺素E(PGE)、血小板刺激因子(PAF)、糖皮質(zhì)激素的釋放和表達［12］。張春強等［13］用血管鉗夾加固定制動的方法建立創(chuàng)傷性深靜脈血栓形成的動物模型，探討創(chuàng)傷后炎癥反應(yīng)與創(chuàng)傷性深靜脈血栓形成之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)TNF-α在創(chuàng)傷即刻明顯升高，然后迅速下降，說明TNF-α為創(chuàng)傷后機體反應(yīng)的主要上游因子，是機體應(yīng)激反應(yīng)最早產(chǎn)生的的炎癥介質(zhì)之一，但與創(chuàng)傷后深靜脈血栓形成并無直接聯(lián)系。

3.2 IL-1包括IL-1α、IL-lβ及其拮抗劑IL-lra，是一組由激素樣肽類物質(zhì)組成的單核因子，最主要由活化的單核-巨噬細胞產(chǎn)生，也可由上皮細胞、內(nèi)皮細胞產(chǎn)生［14］。IL-1的主要生物學(xué)作用包括:①發(fā)熱作用。IL-1是一種重要的發(fā)熱因子，炎癥患者所出現(xiàn)的熱型與IL-1的生成動態(tài)極為一致。但是炎癥與IL-1所引起的發(fā)熱都可被COX抑制劑吲哚美辛抑制。因此，IL-1的發(fā)熱作用是IL-1發(fā)出的信號經(jīng)轉(zhuǎn)換成PGE2后，再作用于中樞而引起的。②參與炎癥反應(yīng)。IL-1也是參與炎癥反應(yīng)最重要的細胞因子之一，其中IL-lβ在全身炎癥反應(yīng)中起核心作用［15］。IL-1能誘導(dǎo)出與TNF-α相似的生理和代謝改變，并與TNF-α具有相互協(xié)同作用［16］。③白細胞游出作用。白細胞從靜脈內(nèi)向組織游出，首先必須向血管內(nèi)皮細胞粘附，IL-1即是引起此現(xiàn)象的重要因子。IL-1作用于內(nèi)皮細胞，誘導(dǎo)細胞表面合成內(nèi)皮細胞黏附分子(edothelial adhesion molecule，ELAM)。ELAM可與白細胞表面的CD11/CD18糖蛋白分子發(fā)生黏附，還可誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞前促凝劑(porocgaulnat)活性上升。大量的IL-1釋放使活化的中性粒細胞聚集在血管壁上，刺激細胞的前凝血活性，產(chǎn)生多種類似于毒血癥的血液和代謝異?，F(xiàn)象，促進微血栓的形成［17］。IL-1還參與免疫應(yīng)答，具有一定的細胞修復(fù)作用。

3.3 IL-6IL-6是細胞因子網(wǎng)絡(luò)中一種重要的炎癥細胞因子，可由多種細胞產(chǎn)生，又可作用于不同類型的細胞，具有廣泛的生物學(xué)功能。其來源十分廣泛，除正常的T、B淋巴細胞、單核細胞、血管內(nèi)皮細胞、成纖維細胞等外，腫瘤細胞也可以合成和分泌IL-6［18－19］。在創(chuàng)傷和修復(fù)過程中，IL-6不僅激活中性粒細胞，還可延遲吞噬細胞對衰老和喪失功能的中性粒細胞的吞噬，加劇創(chuàng)傷后炎性介質(zhì)的產(chǎn)生，促進創(chuàng)傷后全身炎癥反應(yīng)綜合征的發(fā)生。另一方面，IL-6也能通過促進sTNFR和IL-1R2的釋放，減弱TNF-α和IL-1作用，起抗炎作用。作為極重要的前炎癥介質(zhì)，在創(chuàng)傷后很快釋放入血循環(huán)，可作為創(chuàng)傷嚴重程度的指標，有助于較早地了解全身炎癥狀況。其變化趨勢與創(chuàng)傷性深靜脈血栓形成、演化的過程一致，可能作為創(chuàng)傷后深靜脈血栓預(yù)測或預(yù)后判斷的監(jiān)測指標之一［20］。

3.4 IL-10主要由Th2細胞產(chǎn)生，Th0細胞、單核巨噬細胞也可產(chǎn)生。其主要功能是抑制多種促炎癥細胞因子的產(chǎn)生，抑制Th1細胞的應(yīng)答，還可間接抑制NK細胞活性等，是抗炎癥反應(yīng)中最重要的因子之一［21］。一般認為嚴重創(chuàng)傷時IL-10合成與釋放水平顯著增加，與創(chuàng)傷后免疫功能麻痹具有非常密切的關(guān)系。近年來，對創(chuàng)傷時Th1/Th2亞群比例改變機制的研究中發(fā)現(xiàn)，IL-10可使Th1亞群的增殖分化能力減弱，同時可顯著促進Th2細胞的大量增殖，并促進Th2細胞自分泌大量IL-10，再對Th1細胞增殖和活化產(chǎn)生進一步的抑制作用［22］。創(chuàng)傷即刻及早期，Th1亞群細胞因子如IL-1、IL-6等表達占據(jù)主導(dǎo)地位，而Th2亞群的細胞因子如IL-10的表達很低，不足以對抗Th1亞群細胞因子的作用，表現(xiàn)組織損傷加重和創(chuàng)傷性深靜脈血栓形成。因此，IL-10在創(chuàng)傷后炎癥反應(yīng)過程中主要發(fā)揮抗炎癥的作用，伴隨促炎癥細胞因子出現(xiàn)，并在炎癥反應(yīng)中表達增強，IL-10與Th1細胞因子之間的平衡決定創(chuàng)傷后深靜脈血栓形成的預(yù)后。

4 結(jié)語

目前認為炎癥與TDVT的形成和發(fā)展過程密切相關(guān)。而促炎癥因子如IL-1β、IL-6等可能在促進TDVT的發(fā)生并維持血栓持續(xù)存在過程中起作用，而抗炎癥因子如IL-10、IL-2等能拮抗創(chuàng)傷后過度的炎癥反應(yīng)。二者之間的失衡可能是TDVT發(fā)生的重要原因之一。早期發(fā)現(xiàn)深靜脈血栓的形成趨勢，加以控制，對其治療和預(yù)后具有一定的意義。因此，明確何種炎癥因子或相關(guān)介質(zhì)可作為檢測早期微血栓形成的標志物，值得進一步研究。

［1］Geerts WH，Pineo GF，Heit JA，et al.Prevention of venous throm-boembolism:the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy［J］.Chest，2004，126(3 Suppl):338-400.

［2］Strandness DE Jr，Langlois Y，Cramer M，et al.Long-term sequelas of acute venous thrombosis［J］.JAMA，1983，250(10):1289-1292.

［3］Kumar V，Cotran RS，Robins R.基礎(chǔ)病理學(xué)［M］.7版.北京:北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2003:1-6.

［4］吳秉銼.炎癥./楊光華.病理學(xué)［M］.5版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2003:66-72.

［5］劉都戶，粟永萍，張渭，等.嚴重創(chuàng)傷后巨噬細胞在炎癥介質(zhì)釋放中的作用及其功能調(diào)節(jié)［J］.中國急救醫(yī)學(xué)，2001，21(11):630-632.

［6］Grassme H，Kirschnek S，Riethmueller J，et al.CD95/CD95 ligand interactions on epithelial cells in host defense to Pseudomonas aeruginosa［J］.Science，2000，290(5491):527-530.

［7］Ferraccioli G，Gremese E.Thrombogenicity of TNF alpha in rheumatoid arthritis defined through biological probes:TNF alpha blockers［J］.Autoimmun Rev，2004，3(4):261-266.

［8］Strukova S.Blood coagulation-dependent inflammation.Coagulation-dependent inflammation and inflammation-dependent thrombosis［J］.Front Biosci，2006，11:59-80.

［9］Minors DS.Haemostasis，blood platelets and coagulation［J］.Anaesth Intensive Care Med，2007，8(5):214-216.

［10］Takashi H，Tsuda Y，Kobayashi M，et al.CCL2 as a trigger of manifestations of conpensatory anti-inflammatory response syndrome in mice with severe systemic inflammatory response syndrome［J］.J Leukoc Blol，2006，79(4):789-796.

［11］魏曉為，李寧，朱維銘.腫瘤壞死因子受體與炎性腸病發(fā)病機制研究進展［J］.醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報，2009，22(4):443-446.

［12］Furie B.P-selectin and blood coagulation:it is not only about inflammation any more［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2005，25(5):877-878.

［13］張春強，黃河，唐錫章，等.創(chuàng)傷性深靜脈血栓形成中TNF-α、I L-1B、IL-6和IL-10的變化和作用［J］.昆明醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2007，(3):30-34.

［14］Knofer lMW，Angele MK，Catania RA，et al.Immunomodulatory effects of dehydroepiandrosterone in proestrus female mice after trauma-hemorrhage［J］.J Appl Physiol，2003，95(2):529-535.

［15］于寶軍，唐星明，黎介壽.白細胞介素-1和白細胞介素-10基因多態(tài)性與膿毒癥發(fā)病的相關(guān)性研究［J］.醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報，2007，20(2):116-119.

［16］Wakefield TW，Henke PK.The role of inflammation in early and late venous thrombosis:Are there clinical implications?［J］Semin Vase Surg，2005，18(3):118-129.

［17］Fox EA，Kahn SR.The relationship between inflammation and venous thrombosis.A systematic veview of clinical studies［J］.Thromb Haemost，2005，94(2):362-365.

［18］Oda S，Hirasawa H，Shiga H，et al.Sequential measurement of IL-6 blood levels in Patients With systemic inflammatory response syndrome(SIRS)/sepsis［J］.Cytokine，2005，29(4):169-175.

［19］王書俠，房國祥，李曉軍.白細胞介素-6與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎［J］.醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報，2009，22(10):1098-1101.

［20］Vormittag R，Hsieh K，Kaider A，et al.Interleukin-6 and interleukin-6 Promoter Polymorphism(-174)G＞C in patients with spontaneous venous thromboembolism［J］.Thromb Haemost，2006，95(5):802-806.

［21］Mocell INS，Marincola FM，Young HA.Interleukin-10 and the immune response against cancer:a counterpoint［J］.J Leukoc Biol，2005，78(5):1043-1051.

［22］Hawrylowicz CM.Protective tolerance to fungi:the role of IL-10 and tryptophan.catabolism［J］.Trends Microbiol，2006，14(4):183-189.