功能性消化不良發(fā)病機制的研究進(jìn)展

羅金波(綜述)，琚 堅(審校)

(昆明醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院干療消化科，昆明650101)

功能性消化不良(functional dyspepsia，F(xiàn)D)是一種常見的功能性胃腸道疾病，是在缺乏任何能解釋癥狀的器質(zhì)性、系統(tǒng)性或代謝性疾病證據(jù)的情況下，起源于胃、十二指腸區(qū)域的消化不良癥狀，可持續(xù)或反復(fù)發(fā)作，病程一般規(guī)定為超過1個月，或在12個月中累計超過12周，包括上腹痛、上腹脹、早飽、惡心等癥狀。1999年羅馬委員會制訂了胃腸功能紊亂的國際診斷標(biāo)準(zhǔn)，即羅馬Ⅱ標(biāo)準(zhǔn)，2006年5月美國洛杉磯消化疾病學(xué)術(shù)會議對羅馬Ⅱ標(biāo)準(zhǔn)作了修改，正式發(fā)布了羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)，使世界各國有一個共識，有助于FD診斷的規(guī)范和國際交流［1］。羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)將FD分為餐后不適綜合征和上腹疼痛綜合征［1］。歐美國家統(tǒng)計顯示，F(xiàn)D人群發(fā)病率達(dá)19%～41%，平均32%;國內(nèi)為18%～45%，占消化門診的20%～40%［2］。雖然此病常見，但是其發(fā)病機制尚不完全清楚，因此，研究其發(fā)病機制有利于找到有效的治療方法，從而提高患者的生活質(zhì)量及避免大量醫(yī)療資源的浪費。

1 胃腸運動功能障礙

目前認(rèn)為上胃腸道動力障礙和感覺異常是FD的主要病理生理學(xué)基礎(chǔ)。胃腸運動功能障礙包括胃電節(jié)律紊亂、消化間期移行性運動復(fù)合波Ⅲ期(強力收縮期)持續(xù)時間縮短或闕如、胃竇動力指數(shù)降低、胃排空下降等［3］。運動障礙是FD發(fā)生的重要因素，但不能囊括全部發(fā)病機制。正常人空腹時胃腸收縮活動的變化具有明顯的周期性和規(guī)律性，這種周期性變化稱為消化間期移行性運動復(fù)合波，多在餐后1．5～2 h發(fā)生。在此運動期胃內(nèi)積聚的消化液和殘留的未被消化的固體食物一起被排入十二指腸，消化間期移行性運動復(fù)合波還可促進(jìn)幽門、十二指腸和膽管運動的協(xié)調(diào)性，其時相的正常保證了胃和小腸正常的排空。Kusano等［4］研究認(rèn)為，胃排空延遲的患者都有早飽和嘔吐癥狀。

2 內(nèi)臟敏感性增加

消化道的內(nèi)臟高敏表現(xiàn)為對生理性刺激出現(xiàn)不適感，對傷害性刺激呈現(xiàn)強烈反應(yīng)，主要是指胃腸黏膜和平滑肌對外界刺激的反應(yīng)，如機械性擴張敏感性增高、酸的感覺閾值降低、容量閾值降低。Holtman等［5］用氣囊測量22例FD患者胃內(nèi)壓感覺閾平均為12．5 mm Hg，對照組為 17．5 mm Hg，F(xiàn)D 患者相對于對照組閾值明顯提前。Tace等［6］報道160例FD患者經(jīng)氣囊加壓后有34%出現(xiàn)感覺過敏、48%胃不適過敏、54%胃感知過敏。

3 幽門螺桿菌感染

動物模型研究顯示，慢性幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)感染可誘發(fā)胃和脊髓傳出通路神經(jīng)功能和形態(tài)改變。人體中研究表明，Hp陽性FD患者胃黏膜中感覺神經(jīng)肽包括降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)、P 物質(zhì)水平顯著升高，患者對容量擴張的感覺閾值則明顯低于正常人［7］。這些發(fā)現(xiàn)為Hp感染導(dǎo)致胃運動和感覺功能改變提供了病理生理基礎(chǔ)。Fock［8］發(fā)現(xiàn)Hp感染與FD有關(guān)，根除Hp可顯著改善FD癥狀。FD發(fā)病是多因素作用的結(jié)果，Hp感染僅是其中的因素之一。Hp感染導(dǎo)致的胃和脊髓傳出通路神經(jīng)功能和形態(tài)改變，在Hp根除后恢復(fù)較緩慢或感染觸發(fā)的神經(jīng)免疫反應(yīng)在病因去除后仍然發(fā)展。Hp陽性相關(guān)性FD，Hp只是一個易感因素，在FD的發(fā)病中并不起主要作用。然而，也有學(xué)者指出，部分FD患者臨床癥狀明顯，但不伴有Hp感染，伴有Hp感染的患者在清除Hp后，其癥狀并未消失。盡管有資料顯示根除Hp以后，部分FD患者的消化不良癥狀有所緩解，但尚無明確的證據(jù)肯定Hp感染就是FD的病因。因此，F(xiàn)D與Hp感染的關(guān)系仍需更深研究。

4 特定基因型改變與遺傳易感性

與FD相關(guān)基因的研究不多，對染色體寬度的研究未見報道。G蛋白β3基因亞組C825T是第一個被報道的，但是一直有爭議［9］。近年來有關(guān)遺傳因素與功能性胃腸病的研究日益增多，特別對腸易激綜合征的家族聚集性已得到普遍認(rèn)可，但有關(guān)遺傳易感性與FD的研究還較少。Vazquez-Roque等［10］研究了線粒體DNA單核苷酸多態(tài)性16519C＞T和3010G＞A與腸易激綜合征或FD的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)線粒體DNA與上消化道功能有關(guān)，單簇H基因和餐后早飽的發(fā)生有關(guān)，3010G參與減緩胃排空。上消化道疾病與線粒體DNA的關(guān)系仍需要更深入地研究。

5 胃腸激素的異常

目前發(fā)現(xiàn)的胃腸激素有40余種，不僅存在于消化系統(tǒng)，還存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對胃腸運動功能起著重要的調(diào)節(jié)作用。胃腸激素的作用方式包括:作為肽能神經(jīng)遞質(zhì);直接與相應(yīng)受體結(jié)合發(fā)揮效應(yīng);調(diào)節(jié)其他神經(jīng)遞質(zhì)釋放和傳遞;通過迷走神經(jīng)介導(dǎo)，在中樞和外周水平上對胃運動和胃排空進(jìn)行精細(xì)調(diào)節(jié)［11］。

5．1 胃動素 胃動素是腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的多肽類胃腸激素，為消化間期激素，通過內(nèi)分泌和神經(jīng)途徑激發(fā)胃腸的消化間期移行性運動復(fù)合波Ⅲ期收縮。胃動素作為一種新的胃腸激素愈來愈引起學(xué)者的重視，現(xiàn)已證明，胃動素分布在大多數(shù)哺乳動物十二指腸上皮的胃動素細(xì)胞中，在消化狀態(tài)時以大約100 min間隔釋放入體循環(huán)，對消化道移行性收縮起重要作用［11］。目前研究認(rèn)為［12］，F(xiàn)D 患者存在胃排空下降、胃電節(jié)律功能紊亂、胃竇無力和排空功能減慢、胃竇-幽門-十二指腸協(xié)調(diào)功能失常、消化間期移行性運動復(fù)合波期持續(xù)時間縮短或缺如的癥狀，其與血漿胃動素含量降低有關(guān)。Sanger［13］認(rèn)為，F(xiàn)D患者胃排空延長、收縮減弱或Ⅲ期收縮缺乏均與胃動素分泌下降有關(guān)，F(xiàn)D血漿胃動素含量低于正常對照組。

5．2 膽囊收縮素 膽囊收縮素(cholecystokinin，CCK)是一種具有廣泛生物活性的腦腸肽，主要來源于十二指腸和上段空腸的胃腸道內(nèi)分泌細(xì)胞。CCK與位于膽囊、胰腺、平滑肌及外周神經(jīng)上的受體結(jié)合能刺激膽囊收縮及胰液分泌，增強小腸和結(jié)腸運動，抑制胃排空，誘發(fā)飽脹感覺，是餐后膽囊收縮的主要刺激劑，也是誘導(dǎo)膽囊收縮中最強有力的胃腸道激素。Weickert等［14］研究表明 CCK能抑制胃排空。給予CCK后能刺激5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)神經(jīng)元，導(dǎo)致5-HT在下丘腦室旁核和視上核釋放，這對中樞性進(jìn)食和胃腸運動的調(diào)節(jié)都非常重要。有證據(jù)表明，下丘腦室旁核中的5-HT可以抑制碳水化合物的攝入，通過CCK激活的中樞性5-HT機制可能控制飽食感覺［15］。

5．3 胃泌素 胃泌素又稱促胃液素，是含有17個氨基酸的多肽，由位于胃竇和十二指腸的G細(xì)胞分泌。其生理作用為促進(jìn)胃酸分泌，使胃竇和幽門括約肌收縮，延緩胃排空。與胃動素類似，胃泌素也可作用于平滑肌細(xì)胞的特異性受體，通過興奮與磷脂酶C耦聯(lián)Gi蛋白，產(chǎn)生三磷酸肌醇，激發(fā)胃竇平滑肌的收縮反應(yīng)。胃泌素分泌紊亂可能與胃動力障礙有關(guān)。Walecka-Kapica等［16］通過研究50例 FD患者，年齡20～54歲，分為上腹疼痛綜合征組25例，餐后不適綜合征組25例。結(jié)果顯示FD患者的胃泌素高于對照組，但是癥狀的強度與胃泌素?zé)o關(guān)。

5．4 血管活性腸肽和生長抑素 血管活性腸肽是由28個氨基酸組成的一種重要的胃腸激素，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道內(nèi)，是神經(jīng)系統(tǒng)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，對胃腸運動有抑制作用。生長抑素是一種存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，胃腸道組織內(nèi)的具有廣泛生物活性的胃腸激素，除由神經(jīng)核合成外，也可由D細(xì)胞合成并分泌。對消化道的生物作用為抑制胃腸道蠕動，且抑制多種消化道多肽激素的分泌。于波等［17］檢測了35例FD患者的空腹血漿胃動素和生長抑素，同時進(jìn)行了胃液體排空超聲檢測，結(jié)果顯示:FD 患者胃液排空延緩［(48．43±9．32)min vs(26．78 ±3．24)min］，而胃動素為較對照組降低［(287．3 ±53．8)pg/mL vs(366．4 ±57．6)pg/mL］，生長抑素值較對照組升高［(19．19±5．82)pg/mL(8．85 ±3．65)pg/mL］，說明胃動素的降低與生長抑素的升高對胃排空有影響，具體機制還有待于進(jìn)一步研究。

5．5 P物質(zhì)及CGRP P物質(zhì)是由11個氨基酸殘基組成的多肽，廣泛分布于腸神經(jīng)系統(tǒng)和整個胃腸道，也可以激素形式作為神經(jīng)遞質(zhì)參與胃腸運動調(diào)整，可刺激幾乎所有的消化道平滑肌，特別是對空腸、回腸和結(jié)腸平滑肌。CGRP是目前已知在體內(nèi)作用最強的擴張血管活性多肽，與降鈣素來自共同的基因。CGRP由37個氨基酸組成，多肽的1、7位氨基酸以二硫鍵相連，C端為苯丙氨基酸殘基。CGRP以旁分泌形式從CGRP神經(jīng)纖維釋放入血，高濃度的鉀以及缺血、去甲腎上腺素、哇巴因和尼古丁等可促進(jìn)CGPR釋放。根據(jù)感知閾值，李啟祥等［18］將23例FD患者分為感知正常組和感知過敏組;用免疫組化SABC法檢測近端胃黏膜中CGRP和P物質(zhì)免疫陽性纖維的平均光密度值。結(jié)果FD患者感知過敏組胃黏膜CGRP及P物質(zhì)陽性纖維中合成和釋放的CGRP、P物質(zhì)增加，這可能與胃機械感覺過敏有關(guān)。

5．6 神經(jīng)降壓素 神經(jīng)降壓素(neurotensin，NT)是中樞下行抑制系統(tǒng)的重要神經(jīng)活性物質(zhì)。在消化道中NT主要分布于回腸和空腸，延緩胃排空。FD患者胃排空障礙與NT密切相關(guān)，何美蓉等［19］對54例FD患者進(jìn)行胃排空檢查，根據(jù)結(jié)果將其分為胃排空延緩FD組和胃排空正常FD組，17例正常人作為對照組。采用放免法測定受試者血漿(空腹和餐后)、胃竇和十二指腸黏膜組織的NT含量，結(jié)果胃排空延緩FD組空腹和餐后血漿、胃竇和十二指腸黏膜組織的NT含量均明顯高于正常對照組及胃排空正常FD組。

5．7 一氧化氮 一氧化氮是胃腸道中的一種非腎上腺素能非膽堿能神經(jīng)的神經(jīng)遞質(zhì)，為胃腸運動的主要抑制性遞質(zhì)，是一種新型的細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞間信使分子，在胃腸活動和病理以及其他許多疾病中起著重要的作用。在胃腸道的不同部分，一氧化氮的釋放都具有重要的生理作用:調(diào)節(jié)下段食管括約肌、幽門括約肌、Oddi括約肌和肛門括約肌的肌肉緊張度，調(diào)節(jié)基底部的調(diào)節(jié)反射和腸道的蠕動反射［20］。目前有關(guān)一氧化氮在FD中的作用的研究國內(nèi)外仍然較少。有報道認(rèn)為，在某型FD患者存在一氧化氮和(或)神經(jīng)源性一氧化氮合酶釋放減少［21］。

5．8 5-HT 5-HT又稱為血清素和腸胺，是一種吲哚衍生物，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道，人類95%的5-HT在胃腸道，其中90%在腸嗜鉻細(xì)胞，10%在腸神經(jīng)元。目前認(rèn)為5-HT對胃腸動力、胃腸分泌功能、胃腸內(nèi)臟敏感性有影響［22］。5-HT是一種旁分泌信使，其作為感覺換能器，刺激內(nèi)源性和外源性初級傳入神經(jīng)元，分別引起蠕動和分泌反射并將信息傳送到中樞神經(jīng)系統(tǒng)。5-HT必須通過相應(yīng)受體的介導(dǎo)才能產(chǎn)生作用，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)7種5-HT受體亞型，在胃腸道主要有 5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT7受體來調(diào)節(jié)胃腸道功能。FD患者在禁食以及食后狀態(tài)都存在對刺激感覺的加強，與健康對照相比，F(xiàn)D患者對在頭區(qū)胃進(jìn)行的等壓或等容的球囊括張感覺過敏。應(yīng)激與一些FD患者的發(fā)病和癥狀加重相關(guān)，它可能引起個別患者內(nèi)臟敏感性的增加，這些都可能與中樞5-HT能系統(tǒng)失調(diào)有關(guān)。在創(chuàng)傷后應(yīng)激疾病患者的去甲腎上腺素和5-HT的釋放都加強，過度釋放導(dǎo)致遞質(zhì)消耗，從而使突觸后神經(jīng)元激活下降，影響胃腸運動［23］。

5．9 褪黑激素及瘦素 褪黑激素不僅在松果體合成，在其他不同的組織也能合成，特別是消化道內(nèi)的腸嗜鉻細(xì)胞，其在消化系統(tǒng)中可能扮演了重要角色。褪黑激素既是一種有力的自由基直接清除劑，又是一種間接的抗氧化劑。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)D患者褪黑激素的分泌是相對增高的，可能是因為食物消化時和夜間胃及十二指腸腔內(nèi)pH值的減低誘發(fā)了疼痛，并刺激腸嗜鉻細(xì)胞細(xì)胞釋放更多的褪黑激素［24］。另一項研究顯示，給予一定劑量的褪黑激素后，有56．6%的FD患者癥狀完全緩解，30%的FD患者部分癥狀緩解，特別是頻繁出現(xiàn)的夜間痛癥狀緩解，而對照組FD患者有93．3%癥狀沒有緩解［25］。瘦素是由肥胖基因編碼，脂肪細(xì)胞分泌的一種激素，具有調(diào)節(jié)攝食行為，減少能量消耗和降低動物采食量的作用［26］。瘦素本身可以在胃黏膜內(nèi)儲存和釋放，但并不在胃黏膜產(chǎn)生。Lee等［27］研究認(rèn)為，瘦素可能在非潰瘍性消化不良的動力異常的發(fā)病機制中扮演一定的角色。

6 精神心理因素與應(yīng)激因素

FD患者常伴有焦慮、抑郁、軀體化障礙等心理障礙，心理社會因素可能與FD的發(fā)病相關(guān)。FD患者多有負(fù)性生活事件和生活應(yīng)激事件的經(jīng)歷。其個性特征和應(yīng)對方式導(dǎo)致患者表現(xiàn)出更多的心理障礙和消化道癥狀，出現(xiàn)異常就醫(yī)行為，從而影響患者的健康相關(guān)生活質(zhì)量。心理社會因素可能通過影響內(nèi)臟感覺功能、胃運運功能等而影響FD患者的消化道癥狀。心理干預(yù)可改善FD患者的消化不良癥狀，抗焦慮或抗抑郁治療對FD亦有一定療效。相關(guān)研究顯示，心理干預(yù)能明顯改善FD伴抑郁患者的抑郁癥狀及提高胃動力。De la Roca-Chiapas等［28］認(rèn)為應(yīng)激、焦慮、抑郁能延緩胃排空，從而導(dǎo)致FD。目前認(rèn)為各種環(huán)境應(yīng)激因子作用于大腦的應(yīng)激反應(yīng)系統(tǒng)，通過腦-腸軸的雙向調(diào)節(jié)作用于胃腸道靶器官，使胃腸道運動、感覺、分泌和免疫功能發(fā)生變化，兩者相互作用、相互影響而表現(xiàn)為功能性胃腸?。?9］。

7 結(jié)語

雖然目前對FD的病因、發(fā)病機制進(jìn)行了廣泛的研究，但FD的發(fā)病機制尚未完全闡明。目前許多觀點認(rèn)為FD是胃腸運動功能障礙、內(nèi)臟敏感增加、Hp感染、胃腸激素紊亂、心理社會和應(yīng)激因素等共同參與共同作用的結(jié)果。在不同亞型、不同個體、同一個體的不同時期主要的發(fā)病機制可能有所不同。

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