EMR/ESD中黏膜下注射材料的研究進(jìn)展

呂 歷(綜述)，高 燕(審校)

(廣東醫(yī)學(xué)院附屬南山醫(yī)院消化內(nèi)科，廣東深圳518052)

內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection，EMR)及內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)是將病變黏膜組織切除的一項(xiàng)微創(chuàng)技術(shù)。目前，已被作為治療消化道早期腫瘤的首選方法，并且地位等同于外科手術(shù)及放化療，因其方法簡(jiǎn)便，創(chuàng)傷性小，并發(fā)癥少，療效可靠，越來(lái)越受到各國(guó)臨床醫(yī)師的關(guān)注［1］。黏膜下注射液作為確保EMR安全性的決定性因素已成為研究重點(diǎn)。

1 EMR/ESD的發(fā)展、適應(yīng)證及并發(fā)癥

1．1 EMR/ESD的發(fā)展 EMR技術(shù)最初是在1973年由Ottenjann等［2］作為一種診斷方法用于大塊病變組織的病理診斷。通過對(duì)11例患有消化道息肉的患者，使用普通圈套器切除大塊的病變組織(包括來(lái)源于黏膜層和黏膜下層的組織)，病理學(xué)診斷可以得到比普通活檢更多更重要的信息。1974 年，Deyhle等［3］用圈套器切除了位于胃腔中大小為6 mm的息肉樣病變，經(jīng)病理證實(shí)為分化良好的腺癌且瘤組織幾乎全部切除，之后患者行外科手術(shù)，手術(shù)切除標(biāo)本顯示無(wú)殘余腫瘤組織及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，從而發(fā)現(xiàn)EMR可用于治療早期胃癌的潛在優(yōu)勢(shì)。1987年，日本內(nèi)鏡醫(yī)師將EMR在臨床治療中推廣使用，主要用于消化道平坦型和息肉樣型早期腫瘤的內(nèi)鏡治療。Ono等［4］報(bào)道在日本1988年有16．7%的患者接受EMR，2001年有高達(dá)70%的患者接受EMR治療，目前它已廣泛應(yīng)用于消化道早期腫瘤及癌前病變的治療。

1．2 EMR/ESD的適應(yīng)證 目前關(guān)于EMR適應(yīng)證尚存在爭(zhēng)議，美國(guó)消化內(nèi)鏡協(xié)會(huì)關(guān)于EMR的適應(yīng)證是:①食管。分化良好或中分化的早期食管癌，無(wú)靜脈和淋巴浸潤(rùn);對(duì)于病變的最大尺寸尚無(wú)統(tǒng)一意見，因?yàn)闈撛诘莫M窄形成，病變的圓周面積經(jīng)常無(wú)法評(píng)估。②胃。分化良好或中分化的胃腺癌和(或)乳頭癌，無(wú)靜脈和淋巴浸潤(rùn);a．局限于黏膜層，Ⅱa病變，直徑＜2 cm;b．局限于黏膜層，Ⅱb和Ⅱc病變，直徑＜1 cm，胃鏡和(或)病理確定無(wú)潰瘍或潰瘍瘢痕。③結(jié)腸。分化良好或中分化的腺癌，局限于黏膜層，無(wú)靜脈或淋巴浸潤(rùn)［5］。

通常使用的EMR的方法有提起切除法和吸引切除法，前者主要為黏膜剝離活檢法，后者包括透明帽法和結(jié)扎法。無(wú)論采用何種方法在切除前通常需要黏膜下注射一定量的液體，使病變黏膜充分隆起利于切除及保護(hù)肌層被損傷。通常EMR切除病變的大小被限定在10～15 mm，如果病變 ＞2 cm做EMR分次切除，這樣會(huì)造成切除不干凈或病理學(xué)上不易判斷的病灶范圍和浸潤(rùn)深度。因此，從EMR基礎(chǔ)上發(fā)展的ESD被作為較大病變切除方法，ESD技術(shù)也需要黏膜下注射一定量液體，然后在病變周圍作標(biāo)記，再用一種特殊切開刀(如IT刀等)沿標(biāo)記線作環(huán)形切開，使病變組織與肌層剝離。但因?yàn)椴僮鲿r(shí)間較長(zhǎng)，并發(fā)癥比EMR多，目前在我國(guó)使用相對(duì)較少。

1．3 EMR的并發(fā)癥 EMR的并發(fā)癥主要為出血和穿孔。出血是EMR最常見的并發(fā)癥，美國(guó)Ell等［6］報(bào)道在食管腺癌和具有高度不典型增生的Barrett食管患者中，術(shù)后即時(shí)出血率(術(shù)后24 h內(nèi))為14%，延遲出血率(通常指術(shù)后7 d)為3．5%;而來(lái)自日本的研究表明［7］，其出血率可高達(dá)24%，原因可能是在日本的研究中病變以鱗狀細(xì)胞癌為主，而美國(guó)主要以Barrett食管伴高度不典型性增生和食管腺癌為主，可見病變的病理組織類型與并發(fā)癥的發(fā)生率可能具有一定關(guān)系。Ahmad等［8］研究顯示在101例患者中出血率為22%，其中即時(shí)出血占73%，延遲出血占27%，所有出血患者中有11%來(lái)自食管病變，通過101例患者的療效觀察分析得出病變＞10 mm發(fā)生出血的可能性更大，相應(yīng)的出血率也就越高。另外，胃部 EMR 的出血率在 1．4%～29%［7，8］。EMR 另一個(gè)主要并發(fā)癥是穿孔，且是最嚴(yán)重的并發(fā)癥。食管EMR 的穿孔率為 0．7%～2．5%［9，10］。多數(shù)研究顯示胃部的穿孔率相對(duì)較高，多在2．4%～5%［11］。Tada等［12］報(bào)道結(jié)腸的穿孔率＜1%。雖然因EMR引起的穿孔并不常見，但有報(bào)道稱由其引起的穿孔是普通息肉切除術(shù)的數(shù)倍。

2 黏膜下注射材料對(duì)EMR/ESD并發(fā)癥的影響

EMR并發(fā)癥的發(fā)生一方面與病變大小、形狀、所處位置有關(guān)，另一方面也與采用的切除方法、操作流程、操作者的經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)有一定關(guān)系。針對(duì)EMR術(shù)后患者發(fā)生穿孔的現(xiàn)象，目前國(guó)內(nèi)外多數(shù)學(xué)者研究證實(shí)，有效的黏膜下注射可以減少該并發(fā)癥的發(fā)生［13］。如前所述，通常EMR均需與黏膜下注射配合下方可進(jìn)行，可見后者是確保EMR安全性的決定性因素［1］。另外，黏膜下注射后病變未隆起會(huì)增加癌癥擴(kuò)散的風(fēng)險(xiǎn)［14］。如果注射后病變黏膜隆起明顯，則為黏膜隆起征陽(yáng)性;如果部分隆起，則為假陽(yáng)性;不隆起則稱之為黏膜隆起征陰性或非提起征陽(yáng)性，表明腫瘤組織已經(jīng)侵及黏膜下層或與黏膜下層有粘連，此為EMR的禁忌?？梢?，黏膜隆起征的判斷有助于對(duì)m～Sm1癌與 Sm3～mp癌的鑒別診斷［15］，用于EMR切除早期癌的篩選。切除過程中，因黏膜下液體可短期內(nèi)潴留，將病變黏膜托起，形成一保護(hù)性黏膜下水墊，使局部黏膜下層厚度增加，黏膜層與肌層分離，電阻增大，高頻電流的凝固作用僅局限于黏膜下層，避免破壞肌層及以下的組織，防止穿孔等并發(fā)癥的發(fā)生。加之高頻電凝具有良好的止血作用，可進(jìn)一步增加該項(xiàng)技術(shù)的安全性［16］。理論上，保護(hù)性黏膜下水墊維持時(shí)間越長(zhǎng)，進(jìn)行EMR操作的時(shí)間越短，并發(fā)癥的發(fā)生概率越低，安全性越高，療效越好。

3 理想的黏膜下注射材料

理想的黏膜下材料應(yīng)當(dāng)具有如下特征:①提供一個(gè)厚的黏膜下水墊;②維持足夠長(zhǎng)的黏膜下隆起時(shí)間;③確保組織標(biāo)本完整使其能給出一個(gè)精確的病理分期;④價(jià)格合理，容易獲取。目前使用的黏膜下注射液有生理鹽水、高滲鹽水、葡萄糖、甘油果糖、不同濃度的透明質(zhì)酸鈉［17］及羥甲基纖維素、纖維蛋白原等;生理鹽水是通常使用的黏膜下注射液，是一種等滲溶液，其缺點(diǎn)是很快被周圍組織吸收，導(dǎo)致其很難創(chuàng)造合適的黏膜隆起時(shí)間和在切除期間保持理想的隆起高度?？偟膩?lái)說，高滲溶液比生理鹽水能使病變組織隆起更高［18］。甘油果糖是一種由10%甘油和5%果糖組成的高滲溶液，當(dāng)在人的結(jié)腸上使用時(shí)比生理鹽水有著更高的黏膜隆起高度和更長(zhǎng)的持續(xù)時(shí)間［19］。另外，Uraoka 等［20］研究表明甘油果糖增加了側(cè)向發(fā)育腫瘤的整塊切除率且對(duì)側(cè)向發(fā)育腫瘤的復(fù)發(fā)率沒有影響。透明質(zhì)酸是一種黏彈性生物多聚糖被發(fā)現(xiàn)于結(jié)締組織，是細(xì)胞生長(zhǎng)和形成組織結(jié)構(gòu)的基質(zhì)組成部分，它有著很高的黏稠度和保水能力，不屬于人體的抗原而且對(duì)人體完全無(wú)毒［21］?；谀壳暗奈墨I(xiàn)報(bào)道，透明質(zhì)酸提供了最長(zhǎng)的黏膜下水墊持續(xù)時(shí)間［18］。另外，使用透明質(zhì)酸作為黏膜下材料行ESD時(shí)無(wú)穿孔率發(fā)生，然而透明質(zhì)酸不易獲取且價(jià)格昂貴，并且它具有刺激腫瘤生長(zhǎng)因子，刺激創(chuàng)面部位腫瘤細(xì)胞增殖的缺點(diǎn)［22］。羥甲基纖維素具有類似于透明質(zhì)酸的黏彈性［23］，它已經(jīng)被Feitoza等［24］使用，在豬的食管上研究顯示它能維持長(zhǎng)時(shí)間的緩沖墊作用和可以忽略不計(jì)的組織反應(yīng)，而且它較便宜、容易獲得。近年來(lái)，纖維蛋白的混合物已應(yīng)用于EMR［25］，這種溶液有著一定的黏性并能維持長(zhǎng)時(shí)間的黏膜下隆起，另外，因?yàn)樗写龠M(jìn)局部止血的作用而能使創(chuàng)面保持干凈。最近，Polymeros等［26］在離體豬胃上比較了生理鹽水、賀斯、聚乙二醇等新材料的黏膜隆起持續(xù)時(shí)間，研究表明新型材料賀斯及聚乙二醇比生理鹽水能更長(zhǎng)地維持黏膜隆起時(shí)間，HES維持隆起時(shí)間與透明質(zhì)酸接近，這為黏膜下注射材料的選擇提供了新的研究方向。

Fujishiro等［27］研究了一項(xiàng)胃腸道內(nèi)鏡檢查中一個(gè)有爭(zhēng)議的課題:比較生理鹽水、高滲鹽水、不同濃度葡萄糖、甘油果糖、透明質(zhì)酸行黏膜下注射液后對(duì)組織存在的潛在的損害程度，研究表明當(dāng)使用高滲鹽水及濃度＞15%的葡萄糖時(shí)出現(xiàn)了內(nèi)鏡下明顯的黏膜破壞，高滲鹽水及20%糖水注入1周后出現(xiàn)了黏膜侵蝕損害，30%、40%、50%葡萄糖注入1周后出現(xiàn)了淺潰瘍。Fujishiro等［27］分析報(bào)道指出這些黏膜下潰瘍及纖維化都是由高滲的黏膜下注射液引起的，而生理鹽水、5%和10%的葡萄糖、透明質(zhì)酸、甘油果糖沒有引起明顯的組織損害，這項(xiàng)研究結(jié)果對(duì)EMR黏膜下注射液的使用有了新的認(rèn)識(shí)，因?yàn)榍谐牟±順?biāo)本能提供一個(gè)精確的病理分層，是判斷病灶是否侵入淋巴結(jié)和存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵。這要求患者無(wú)論將來(lái)是否要行進(jìn)一步的治療方案(如外科手術(shù))，都需要使這些注入的液體不影響病理分期結(jié)果。

4 問題與展望

以上這些新型材料的試驗(yàn)性應(yīng)用給予了學(xué)者很多新的發(fā)現(xiàn)。然而，很多問題仍然沒有答案:①能否尋找出一種更好的黏膜下注射材料使病灶安全而又完整的切除;②是否需要黏膜下注射液附帶止血的功能;③有沒有一種理想的注射材料可以適用于累及不同層次的病變或者某些特殊的病變等。隨著EMR技術(shù)的飛速發(fā)展及它在其他癌前病變(如重度不典型增的Barrett食管)中的應(yīng)用，尋找理想的黏膜下注射液使EMR變得簡(jiǎn)單、安全、高效已變得越來(lái)越重要。因此，需要建立長(zhǎng)期的數(shù)據(jù)庫(kù)，這些數(shù)據(jù)庫(kù)包含標(biāo)準(zhǔn)化的內(nèi)鏡及病理報(bào)道，及為EMR提供保護(hù)性黏膜下水墊的注射材料。相信隨著新型材料的不斷試驗(yàn)及大量臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)的收集，必將能尋找出具有突破意義的新材料。

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