情緒反應(yīng)動(dòng)物模型的研究進(jìn)展

魏 盛，劉伊娜，杜希揚(yáng)△(綜述)，張惠云※(審校)

(1．山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥經(jīng)典理論教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，濟(jì)南250355;2．中共山東省委機(jī)關(guān)醫(yī)院，濟(jì)南250001)

情緒是多成分、多維量、多種類、多水平整合的一種心理過程，而情緒反應(yīng)除了主觀體驗(yàn)外，還可以通過自主神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)和軀體行為的變化表現(xiàn)出來。隨著生物醫(yī)學(xué)模式向生理-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式轉(zhuǎn)變，情緒反應(yīng)在疾病發(fā)生、發(fā)展中的作用越來越受到關(guān)注。隨之，情緒反應(yīng)動(dòng)物模型在醫(yī)學(xué)研究中的重要性也越來越凸顯?，F(xiàn)就常見的情緒反應(yīng)(憤怒、恐懼、抑郁和焦慮)動(dòng)物模型的造模及評價(jià)方法予以綜述。

1 憤怒動(dòng)物模型

1．1 模型制作方法 雄性大鼠多只同籠飼養(yǎng)，用紗布包裹尖端的止血鉗夾大鼠尾巴，激怒其與其他大鼠打斗，持續(xù)4周復(fù)制憤怒大鼠模型。還有的學(xué)者采用電擊法制作，但夾尾、電擊方法、物理性應(yīng)激成分較多。劉曉偉等［1］在 Breuer 等［2］研究的基礎(chǔ)上，將Wistar大鼠單獨(dú)飼養(yǎng)，晝夜顛倒10 d，次日開始居住入侵實(shí)驗(yàn)，記錄第6～20 min內(nèi)大鼠行為變化。此模型軀體刺激已減少到極小，接近人類憤怒情緒。

1．2 憤怒應(yīng)激動(dòng)物的量化評價(jià)

1．2．1 得分法 經(jīng)過大量的預(yù)實(shí)驗(yàn)篩選確定5個(gè)研究因素，即搏斗次數(shù)、威嚇次數(shù)、攀壓次數(shù)、勝利次數(shù)、失敗次數(shù)。憤怒模型組大鼠行為得分=搏斗次數(shù)+威嚇次數(shù)+攀壓次數(shù)+勝利次數(shù)-失敗次數(shù)。采用3人盲法評分，取其均值。經(jīng)試驗(yàn)驗(yàn)證，信度良好，基本符合心理測量學(xué)要求。

1．2．2 曠場行為學(xué)檢測(open-field test) 將應(yīng)激后的動(dòng)物置于四壁涂黑，底面分成面積相等的25個(gè)方格的曠場里。記錄水平得分和垂直得分，曠場實(shí)驗(yàn)得分為兩者之和，同時(shí)記錄中央格停留時(shí)間、修飾次數(shù)、修飾時(shí)間和糞便粒數(shù)。采用3人盲法評分取其均值。水平得分反映動(dòng)物的興奮性，垂直得分主要反映動(dòng)物對周圍環(huán)境的不確定性和探究趨勢［3］;修飾是動(dòng)物對新環(huán)境滿意的表現(xiàn)，排便次數(shù)反映動(dòng)物的緊張程度。憤怒應(yīng)激大鼠模型表現(xiàn)為興奮性、敏感性增強(qiáng)，易激惹，探究活動(dòng)增多。同時(shí)，認(rèn)知能力減退，緊張程度增高，適應(yīng)能力差，說明此模型能夠有效模擬人類憤怒情緒，是理想的憤怒心理應(yīng)激模型。

1．2．3 實(shí)驗(yàn)室檢測 研究發(fā)現(xiàn)憤怒模型大鼠血液中促腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)醇、內(nèi)皮素和6-酮前列腺素F1α升高，白細(xì)胞介素含量下降，海馬促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素 mRNA和c-fos的表達(dá)上升［4］。

2 恐懼模型

2．1 制模方法 條件性恐懼制模方法:適應(yīng)環(huán)境后，電擊大鼠足底并給予響聲，次日大鼠仍置于電刺激籠中，并給予響聲，記錄30 min內(nèi)大鼠的凍結(jié)行為，次日重復(fù)上述實(shí)驗(yàn)。有學(xué)者的造模方法與之類似，電擊和聲音的強(qiáng)度和頻率略有不同［5］。每次實(shí)驗(yàn)結(jié)束后用90%的乙醇擦拭箱底，若動(dòng)物在聽到訓(xùn)練聲音時(shí)出現(xiàn)僵立行為(除呼吸外無其他運(yùn)動(dòng)行為)，則判定建成恐懼動(dòng)物模型。

恐懼造模多用大鼠，小鼠恐懼造模較少。國內(nèi)有的學(xué)者用自行研制的條件反應(yīng)箱制作小鼠恐懼模型，小鼠經(jīng)聲音信號(hào)和電擊刺激24 h后，單獨(dú)給予1次聲音信號(hào)刺激，觀察5 min內(nèi)凍結(jié)行為持續(xù)時(shí)間，以 ＞50%為合格［6］。

2．2 恐懼應(yīng)激動(dòng)物的量化評價(jià)

2．2．1 得分法 恐懼模型大鼠在閃光照射后出現(xiàn)凍結(jié)姿勢(freezing posture):靜止、呆滯、蜷縮、蹲伏等，期間僅有呼吸和輕微搖擺運(yùn)動(dòng)，其總時(shí)間稱為凍結(jié)時(shí)間(freezing time)，即恐懼模型大鼠行為得分。采用3人盲法評分取其均值。經(jīng)國內(nèi)學(xué)者驗(yàn)證，此檢測方法直觀可靠。

2．2．2 曠場行為檢測法 條件性恐懼應(yīng)激后曠場行為學(xué)檢測若得出應(yīng)激后的大鼠興奮性、敏感性明顯減弱，說明此模型能夠有效模擬人類恐懼情緒。

2．2．3 實(shí)驗(yàn)室檢測 條件性恐懼大鼠邊緣下區(qū)磷酸化環(huán)磷酯腺苷反應(yīng)元件陽性表達(dá)下降，杏仁核胃泌素釋放肽mRNA水平升高。

3 抑郁動(dòng)物模型

3．1 嚙齒類動(dòng)物制模方法

3．1．1 慢性應(yīng)激模型 由 Katz等［7］于1981年提出，后經(jīng)Nirmal等［8］改進(jìn)，成為目前應(yīng)用和研究較多的一種抑郁癥模型:讓大鼠在2～4周內(nèi)每天經(jīng)歷一種輕度應(yīng)激，包括冷水游泳(4℃，5 min)，電擊(電流強(qiáng)度1．0 mA，頻率1 次/min)，熱環(huán)境(45℃，5 min)，日夜顛倒，閃光刺激(頻率3次/min)，禁食，禁水，夾尾(1 min)等刺激。每種刺激形式不連續(xù)2 d出現(xiàn)。刺激的方式還可以選擇傾斜鼠籠(45℃)、間斷式白噪聲刺激(85 dB)、氣味刺激、籠內(nèi)異物放置、空瓶刺激、持續(xù)光照、高速水平震蕩、束縛應(yīng)激等［9］。

3．1．2 強(qiáng)迫游泳模型 由Porsolt等［10］于1977年提出，也是一種較為公認(rèn)的抑郁動(dòng)物模型。大致方法如下:小鼠分別單只放入盛水的玻璃筒中，記錄6 min內(nèi)后4 min不動(dòng)時(shí)間。該法同樣也適用于大鼠，只不過具體實(shí)施時(shí)水深、溫度、游泳時(shí)間略有差異。

3．1．3 限制應(yīng)激模型 將小鼠限制在一狹小的容器內(nèi)，限制其活動(dòng)范圍，每次0．5～1．5 h，每周隨機(jī)給予3～4次［11］。束縛(器具多自制，如帶枷或束縛臺(tái))多用于肝郁造模［12］，不過也有的學(xué)者將其用于抑郁造模，并將其與慢性刺激法對比，發(fā)現(xiàn)其造模效果不如前者［13］。

3．1．4 其他抑郁模型 常用的其他抑郁動(dòng)物模型還有獲得性無助模型、懸尾模型、選擇性育種模型、獎(jiǎng)賞模型、藥物戒斷模型、轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型和基因剔除模型、大腦嗅球摘除模型、腦卒中抑郁模型、懷孕動(dòng)物模型等［14］。相比之下，獲得性無助模型有較好的表面效度，可觀察到與抑郁癥相同的表現(xiàn)，但模型難重復(fù)，在某種程度上更像創(chuàng)傷后應(yīng)激模型;慢性應(yīng)激模型表面效度良好，但難以重復(fù);強(qiáng)迫游泳模型、懸尾模型，表面效度不好，其本身還可能導(dǎo)致抑郁樣癥狀，用于篩選藥物可能存在假陽性結(jié)果;藥物戒斷抑郁模型雖然可行，但觀察時(shí)間的選擇和評價(jià)方法還存在問題。

3．2 嚙齒類抑郁模型評價(jià)

3．2．1 曠場行為學(xué)測定 抑郁模型動(dòng)物水平和豎直得分下降，理毛次數(shù)減少，中央格停留時(shí)間、糞便粒數(shù)增加。

3．2．2 糖水消耗和偏好實(shí)驗(yàn) 4 h禁食禁水后給予0．1%的糖精鈉溶液，后3周給予自來水和糖精鈉溶液，記錄1 h內(nèi)各自消耗量。有的學(xué)者采用1%蔗糖，且禁食禁水時(shí)間和消耗偏好時(shí)間也進(jìn)行了調(diào)整［15］。若糖水消耗顯著降低，或自來水消耗遠(yuǎn)大于糖水，表示抑郁模型造模成功。

3．2．3 其他行為學(xué)評價(jià)方法 還可以采用游泳不動(dòng)時(shí)間、懸尾不動(dòng)時(shí)間、學(xué)習(xí)記憶能力測定、顱內(nèi)自我刺激和條件性厭惡等評價(jià)方法。

3．2．4 實(shí)驗(yàn)室檢測 抑郁模型大鼠體質(zhì)量增長緩慢，體溫降低。血清促腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)醇水平高于對照組，海馬和紋狀體單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量低于對照組［16］，海馬鈣離子濃度、Fos和 c-fos mRNA、膠質(zhì)纖維酸性蛋白［17］、突觸素 mRNA［18］及腦源性營養(yǎng)因子［19］表達(dá)上升，5-羥色胺1A受體的結(jié)合位點(diǎn)下降［20］，谷氨酸水平上升，氨酪酸水平下降［21］。

3．3 靈長類抑郁動(dòng)物模型 Shively等［22］將實(shí)驗(yàn)分為0、1和2期。0期獼猴單籠飼養(yǎng)12個(gè)月，獼猴間可見可聽可嗅，但不能接觸;1期獼猴隨機(jī)4只1籠飼養(yǎng)12個(gè)月(此間社會(huì)等級(jí)形成，第1等級(jí)獼猴視為優(yōu)勢猴，第2等級(jí)獼猴因與猴王關(guān)系密切，也可視作優(yōu)勢猴，第3和4等級(jí)獼猴視為低地位猴);2期優(yōu)勢猴同籠飼養(yǎng)，低地位猴同籠飼養(yǎng)，仍舊4只1籠。每8周倒換1次猴籠。

3．4 靈長類抑郁動(dòng)物模型的評價(jià) 造模結(jié)束后，測定獼猴的體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)、下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸功能(地塞米松抑制測試、促腎上腺皮質(zhì)激素和促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素應(yīng)激測試)、心率、總血漿膽固醇濃度、高密度脂蛋白濃度、胰島素樣生長因子1濃度、骨礦物質(zhì)含量和濃度以及骨生物標(biāo)志物代謝。

量表評分法:喬明琦等［23］在長期研究的基礎(chǔ)上，制訂了《篩選表》、《觀察表》，采取Logistic逐步回歸以及秩相關(guān)統(tǒng)計(jì)方法，對觀察項(xiàng)目選取、效標(biāo)選取、信度檢驗(yàn)、效度估計(jì)作了統(tǒng)計(jì)及分析處理，發(fā)現(xiàn)對于憤怒和抑郁這兩種主要情緒以及其他情緒測量的信度和效度都達(dá)到了量表標(biāo)準(zhǔn)。

4 焦慮動(dòng)物模型

4．1 制模方法

4．1．1 間氯苯哌嗪誘導(dǎo)焦慮的明暗箱模型 自1987年Charney等［24］發(fā)現(xiàn)間氯苯哌嗪可造成焦慮后許多學(xué)者對其中樞作用機(jī)制和動(dòng)物行為等進(jìn)行了深入研究。譚德講等［25］用ddy小鼠取代Wistar大鼠建立間氯苯哌嗪誘導(dǎo)焦慮的明暗箱模型，在樣本量較小的情況下即可得到有效結(jié)果，簡便易得且經(jīng)濟(jì)，但用間氯苯哌嗪誘導(dǎo)的焦慮模型對小鼠的種屬有選擇性。

4．1．2 天敵暴露法 限制家貓飲食每日1次，確保實(shí)驗(yàn)貓始終處于饑餓狀態(tài)，以維持其對小鼠的攻擊性。小鼠置于鐵絲籠內(nèi)，后放入貓籠內(nèi)，貓可在籠內(nèi)自由活動(dòng)。每日1次，每次45 min，持續(xù)7～14 d。由于鐵絲網(wǎng)的阻擋，貓無法真正攻擊到小鼠，但小鼠可以通過視覺、嗅覺以及聽覺體驗(yàn)到貓的存在［26］。小鼠表現(xiàn)出明顯的焦慮樣行為，如四處逃竄或行動(dòng)減少、蹲伏、動(dòng)作僵硬、排泄糞便尿液顯著增多等現(xiàn)象。但與其余的慢性應(yīng)激模型結(jié)果不同，天敵暴露法引起的受驚動(dòng)物下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸激活是暫時(shí)性的。

4．1．3 孤養(yǎng)/分離模型 小鼠斷奶后單只單籠6周飼養(yǎng)后，表現(xiàn)焦慮不安、恐懼、易激惹和攻擊性強(qiáng)等特點(diǎn)［27］。除嚙齒類類動(dòng)物外，靈長類動(dòng)物、小雞等皆可復(fù)制焦慮樣動(dòng)物模型［28］。

4．1．4 空瓶刺激模型 小鼠第1周定時(shí)飲水訓(xùn)練，后2周每天1次10 min空瓶刺激［29］。同樣可適用于大鼠，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物出現(xiàn)攻擊、撕咬瓶子和籠子、頻繁修飾等焦慮反應(yīng)。

4．1．5 嗎啡戒斷模型 小鼠2．95 mg/kg皮下注射嗎啡，每日3次，連續(xù)5 d，于第15次給藥后3 h，腹腔注射納洛酮4 mg/kg催癮。高家林等［30］設(shè)置7、10、14 d嗎啡劑量遞增給藥組，納洛酮催癮制作大鼠戒斷模型，不同天數(shù)模型組均成功。

其余焦慮模型還包括靈長類動(dòng)物高脂飼喂法［31］、快速眼球運(yùn)動(dòng)睡眠剝奪法、孕酮撤退法［32］和基因剔除模型等。其中的某些模型兼有抑郁等情緒，還有的適用于經(jīng)前期綜合征/重度經(jīng)前期綜合征的造模(例孕酮撤退法)。

4．2 模型的量化評定

4．2．1 高架十字迷宮 它利用動(dòng)物對新異環(huán)境的探究特性和對高懸敞開臂的恐懼心理，形成動(dòng)物的矛盾沖突來考察動(dòng)物的焦慮狀態(tài)。實(shí)驗(yàn)者記錄動(dòng)物進(jìn)入開臂的次數(shù)，封閉臂的次數(shù)及總次數(shù)，在開臂內(nèi)的停留時(shí)間，在密封臂內(nèi)的停留時(shí)間和在平臺(tái)上的停留時(shí)間。焦慮動(dòng)物的進(jìn)入開臂次數(shù)百分?jǐn)?shù)和停留時(shí)間百分?jǐn)?shù)都明顯下降。

4．2．2 明暗箱實(shí)驗(yàn) 該實(shí)驗(yàn)以建立在鼠類對強(qiáng)光的先天性厭惡和對新環(huán)境的自發(fā)性探究行為為基礎(chǔ)。相對于動(dòng)物在兩箱間的穿梭次數(shù)來說，明箱停留時(shí)間是這一模型中最一致、最有效的用于評價(jià)抗焦慮藥的指標(biāo)。孤養(yǎng)鼠較對照組明箱停留時(shí)間縮短。

4．2．3 Vogel沖突飲水實(shí)驗(yàn) 該模型利用禁水動(dòng)物煩渴心理和對飲水時(shí)受到的電刺激而產(chǎn)生的恐懼形成動(dòng)物的矛盾沖突行為，以動(dòng)物舔水次數(shù)和被電擊次數(shù)作為評價(jià)焦慮的指標(biāo)，有焦慮情緒動(dòng)物的舔水次數(shù)和被電擊次數(shù)明顯減少。

其余行為學(xué)評價(jià)方法還包括曠場評價(jià)、空瓶刺激評價(jià)、爬梯評價(jià)［33］、孔板評價(jià)、群居接觸焦慮評價(jià)等。

4．3 實(shí)驗(yàn)室檢測 焦慮模型大鼠血漿神經(jīng)肽Y水平升高，下丘腦去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺水平升高［34］。證據(jù)顯示縮膽囊素［35］、一氧化氮、雌激素［36］等都與動(dòng)物的焦慮情緒有關(guān)。

5 問題與展望

現(xiàn)有的情緒反應(yīng)造模往往心理和軀體應(yīng)激成分并存，尤其電擊、夾尾、束縛、創(chuàng)傷手術(shù)等方法對動(dòng)物的軀體應(yīng)激較強(qiáng)，而對在同一動(dòng)物體上如何區(qū)分心理性和軀體性因素在應(yīng)激反應(yīng)中所起作用，至今尚未有較合理的解決途徑。另外，有的模型兼具數(shù)種情緒，難以歸類，如限制應(yīng)激模型，有的將其用于抑郁造模，有的則將其用于肝郁造模，因此特異性較差。即便是同一種造模方法，不同的實(shí)驗(yàn)人員在實(shí)際的操作過程中，時(shí)間、濃度和強(qiáng)度等條件也多有差異。再有，情緒反應(yīng)模型的評價(jià)多采用行為學(xué)評定，其中未免有主觀性成分，不同的觀測者得到的結(jié)果可能存在較大差異。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測客觀明確，重復(fù)性好，但微觀指標(biāo)的選擇尚未有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。

情緒反應(yīng)造模在中醫(yī)證候研究中應(yīng)用也越來越多，但由于情緒反應(yīng)常有多個(gè)臟腑的參與，在應(yīng)激反應(yīng)過程中一定存在著不同臟腑功能活動(dòng)的變化及其所形成的不同征候。因此，目前還很難將某種心理應(yīng)激反應(yīng)歸屬到中醫(yī)某個(gè)具體的征候。況且，中醫(yī)征候是不斷變化的，以往的很多研究存在照搬之嫌，缺乏對不同應(yīng)激階段病理生理變化的細(xì)致分析及中醫(yī)征候特征的研究，也缺乏不同心理應(yīng)激原、方法和征候關(guān)系的比較研究。隨著科技的發(fā)展和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，情緒反應(yīng)模型及其評價(jià)方法必將克服存在的不足，更加穩(wěn)定有效，更接近自然生物學(xué)模式，在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)現(xiàn)代化研究中發(fā)揮更重要的作用。

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