淺談我國(guó)新藥研發(fā)的關(guān)鍵點(diǎn)*

徐玉玲，凌 婭，肖 偉，王振中，劉 濤

江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，連云港 222001

新藥開(kāi)發(fā)被視為一國(guó)醫(yī)藥工業(yè)的經(jīng)濟(jì)與技術(shù)實(shí)力的體現(xiàn)，我國(guó)政府對(duì)新藥研發(fā)也十分重視，從第一部《藥品管理法》于1984年頒布實(shí)施，到目前執(zhí)行的《藥品注冊(cè)管理辦法》（2007年10月1日由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局頒布實(shí)施），對(duì)新藥的定義幾經(jīng)修訂，從“我國(guó)未生產(chǎn)的藥品”到目前定義為“未曾在中國(guó)境內(nèi)上市銷售的藥品”。

新藥研發(fā)是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，涉及藥學(xué)、藥理、臨床、醫(yī)學(xué)倫理等各個(gè)相關(guān)學(xué)科的相互配合與協(xié)作，其過(guò)程受國(guó)家相關(guān)政策、人類社會(huì)健康衛(wèi)生的需要等因素的影響。由于影響因素眾多，新藥研究的成功率也較低，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，過(guò)去整個(gè)制藥行業(yè)從臨床Ⅱ期進(jìn)入Ⅲ期的成功率平均達(dá)到 40%，而如今這一數(shù)字已降至25%[1]，即使被批準(zhǔn)上市的藥物中,只有三分之一能被市場(chǎng)所接受，因此只有克服及把握好新藥研發(fā)中的難點(diǎn)與關(guān)鍵點(diǎn)，新藥研發(fā)才有可能取得包括市場(chǎng)銷售等方面的成功。而目前認(rèn)為，新藥研發(fā)過(guò)程不僅僅是指按照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行的生產(chǎn)前研究，也包括藥品在上市后的Ⅳ期臨床研究及臨床再評(píng)價(jià)研究，現(xiàn)就其進(jìn)行扼要的論述。

1 立項(xiàng)研究

可行性研究是新藥立項(xiàng)中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，影響因素多，涉及面廣，因此調(diào)研的內(nèi)容也非常多，主要涉及：①市場(chǎng)分析與預(yù)測(cè)主要是研究市場(chǎng)現(xiàn)狀、市場(chǎng)容量、市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)、市場(chǎng)預(yù)測(cè)等情況，需要的信息主要是疾病流行病學(xué)信息、藥品品種市場(chǎng)銷售的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)、患者和醫(yī)生的用藥特點(diǎn)、政策法規(guī)等信息；②技術(shù)可行性分析主要是分析項(xiàng)目擬采用技術(shù)的先進(jìn)性和可靠性及國(guó)內(nèi)外技術(shù)發(fā)展趨勢(shì)，需要的是技術(shù)研究開(kāi)發(fā)現(xiàn)狀與趨勢(shì)的信息、專利信息等；③政策環(huán)境分析主要是指對(duì)知識(shí)產(chǎn)權(quán)情況、行政保護(hù)情況和國(guó)家的一些相關(guān)政策法規(guī)的影響進(jìn)行研究，需要的信息主要是專利信息、國(guó)家新藥申報(bào)審批信息、新藥行政保護(hù)信息、中藥品種保護(hù)信息等；④項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)分析主要是對(duì)項(xiàng)目在市場(chǎng)技術(shù)和政策方面所面臨的瓶頸問(wèn)題及風(fēng)險(xiǎn)大小進(jìn)行分析[2]。

一些新藥項(xiàng)目往往由于立項(xiàng)前調(diào)研工作做得不夠好，在未作充分調(diào)查的基礎(chǔ)上不是由于技術(shù)可行性不行而不得不中止，就是由于不符合相關(guān)的市場(chǎng)規(guī)律得不到市場(chǎng)的確認(rèn)而失敗，這些情況不乏慘痛的教訓(xùn)。比如2007年10月19日，輝瑞公司宣布停止其新藥吸入性胰島素（Exubera）的市場(chǎng)銷售，除了其他原因之外，很多醫(yī)生和患者不習(xí)慣吸入性給藥，因此Exubera在輝瑞公司大力推銷的情況下，2007年第二季度全球銷售額僅僅400萬(wàn)美元，盡管輝瑞花費(fèi)重金做了大量宣傳，但仍然無(wú)法扭轉(zhuǎn)銷售頹勢(shì)，為了避免更多的損失，輝瑞新任執(zhí)行總裁（CEO）及董事會(huì)痛定思痛，決定停止Exubera的全球銷售。其損失高達(dá)28億美元[3]。

2 知識(shí)產(chǎn)權(quán)研究與保護(hù)

新藥研究因具有風(fēng)險(xiǎn)高、周期長(zhǎng)的特點(diǎn)，所以目前開(kāi)發(fā)一種新的化學(xué)藥物要花費(fèi)8～10億美元之巨，而每上市10種新的藥品，平均只有3種能夠盈利，其中只有一種盈利較多，而且，從藥物的篩選到最終產(chǎn)品上市，往往要長(zhǎng)達(dá)10年以上的時(shí)間。因此，新藥開(kāi)發(fā)對(duì)知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的依賴性高于其他行業(yè)。

一般認(rèn)為，藥物研發(fā)大致分為基礎(chǔ)研究、開(kāi)發(fā)研究、產(chǎn)品生產(chǎn)、市場(chǎng)銷售幾個(gè)階段。各階段都與知識(shí)產(chǎn)權(quán)有關(guān)，只不過(guò)涉及種類、關(guān)系大小、影響強(qiáng)弱不同。其中，專利法是最主要的法律，它管理著新藥研發(fā)的全過(guò)程，起著決定性作用。目前，全球所上新藥與其它行業(yè)的新產(chǎn)品相比，數(shù)量越來(lái)越少，開(kāi)發(fā)難度越來(lái)越大。但一個(gè)新產(chǎn)品一旦開(kāi)發(fā)成功，不僅可為人類戰(zhàn)勝疾病恢復(fù)健康和延長(zhǎng)生命作出貢獻(xiàn)，而且還可為開(kāi)發(fā)成功的單位以及經(jīng)銷商帶來(lái)巨額利潤(rùn)。這也正是國(guó)內(nèi)外企業(yè)十分重視知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)戰(zhàn)略的根本原因。

但是，對(duì)新藥項(xiàng)目的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)并非容易，它涉及到處方、工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及臨床運(yùn)用等諸多方面的問(wèn)題，一個(gè)方面考慮不周，其權(quán)利很有可能被其他企業(yè)通過(guò)申請(qǐng)專利占有，從而使其利益受到損害；另外由于申請(qǐng)專利經(jīng)歷時(shí)間長(zhǎng)，而包括中國(guó)在內(nèi)的專利法的時(shí)限是20年，因此，某藥物一旦申請(qǐng)專利并確定了申請(qǐng)日,無(wú)論將來(lái)是否獲得專利權(quán),其保護(hù)期已進(jìn)入倒計(jì)時(shí)狀態(tài)。開(kāi)發(fā)時(shí)間越長(zhǎng),所剩的有效專利保護(hù)期越短(即從批準(zhǔn)上市至專利期結(jié)束的時(shí)間)，甚至出現(xiàn)“0”保護(hù)(即新藥上市專利過(guò)期)。如何確定申請(qǐng)的時(shí)間點(diǎn)，對(duì)于保護(hù)產(chǎn)品的利益有著很大的關(guān)系，國(guó)外在這方面已有慘痛教訓(xùn)，如胺碘酮 （Cordarex）其專利到期時(shí)間為1979年11月24日，但其被批準(zhǔn)上市的時(shí)間卻是1981年9月28日，因此，該品種上市后立即被其他企業(yè)仿制成“me—too藥”，原創(chuàng)企業(yè)的投入沒(méi)有得到實(shí)質(zhì)性的回報(bào)，除去其社會(huì)意義而言，對(duì)于研發(fā)企業(yè)該項(xiàng)目是一個(gè)徒勞無(wú)利的項(xiàng)目。除外，典型例子還有溴哌利多（Impromen）、氟尼縮松（Bronalide）、司谷氨酸（Naaxia）、氯屈瞵酸（Ostac）等[4]。另外對(duì)產(chǎn)品的再研究的知識(shí)產(chǎn)權(quán)繼續(xù)維護(hù)、何時(shí)在其他國(guó)家和地區(qū)申請(qǐng)專利、如何與其他侵權(quán)企業(yè)打官司等問(wèn)題，都是一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)，需要綜合考慮與處理。前一段時(shí)間鬧得沸沸揚(yáng)揚(yáng)的“偉哥”專利糾紛就是一個(gè)很好的例子。

3 研究過(guò)程規(guī)范化管理

藥物開(kāi)發(fā)是一個(gè)有邏輯、有步驟的復(fù)雜過(guò)程，從實(shí)驗(yàn)室研究到新藥上市要經(jīng)過(guò)合成提取、生物篩選（精制），藥理、毒理等臨床前試驗(yàn)、制劑處方及穩(wěn)定性試驗(yàn)、生物利用度測(cè)試及其放大試驗(yàn)等一系列過(guò)程，還需要經(jīng)歷人體臨床試驗(yàn)、注冊(cè)上市和售后監(jiān)督等諸多復(fù)雜環(huán)節(jié)。這樣的一個(gè)系統(tǒng)工程，可能由研發(fā)企業(yè)或項(xiàng)目承擔(dān)單位來(lái)負(fù)責(zé)，更多的是由多個(gè)機(jī)構(gòu)配合 （也稱合同研究組織，CRO）一起完成。因此，能否進(jìn)行有效的項(xiàng)目管理，對(duì)項(xiàng)目的成敗起著關(guān)鍵作用。

新藥研究的項(xiàng)目管理包括以下幾個(gè)方面：藥學(xué)研發(fā)過(guò)程是否按照相關(guān)的規(guī)范和技術(shù)指導(dǎo)要求進(jìn)行，是否符合生產(chǎn)實(shí)際；藥理研究是否按照GLP的要求進(jìn)行；臨床研究（生物等效研究）是否按照GCP規(guī)范的要求進(jìn)行；研究中的原始記錄的保存是否符合相關(guān)的規(guī)定等。鑒于研究機(jī)構(gòu)和研究人員由于各種原因在研究過(guò)程中存在不規(guī)范的地方，而這些不規(guī)范可能導(dǎo)致整個(gè)研究項(xiàng)目的失敗，如藥品的穩(wěn)定性不符合要求，工藝不能放大生產(chǎn)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不能有效地控制成品的質(zhì)量，藥理研究過(guò)程設(shè)計(jì)的指標(biāo)不夠、劑量不符合要求，臨床研究過(guò)程不符合相應(yīng)的倫理學(xué)要求，檢測(cè)數(shù)據(jù)不真實(shí)、不完善等，不能保證藥品安全、有效、穩(wěn)定及質(zhì)量可控，從而加大了研發(fā)成本，延誤研發(fā)的最佳時(shí)機(jī)，使企業(yè)或組織單位喪失潛在的知識(shí)和技術(shù)優(yōu)勢(shì)，從而使整個(gè)項(xiàng)目失去了其立項(xiàng)意義。

在我國(guó)，2007年，由于新藥研發(fā)過(guò)程不規(guī)范，經(jīng)過(guò)監(jiān)管部門(mén)核查后，導(dǎo)致被退審的項(xiàng)目達(dá)7300多個(gè)[5]。另外，我國(guó)的藥品要進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)，要充分了解國(guó)內(nèi)外政府監(jiān)管部門(mén)的特點(diǎn)，從而對(duì)項(xiàng)目進(jìn)行有針對(duì)性的管理。在我國(guó)中藥新藥申請(qǐng)臨床研究時(shí)，一般不需要申請(qǐng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)，但必須一次性提交申請(qǐng)Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)所需的所有藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)、毒理學(xué)、臨床方面的資料；而美國(guó)FDA在提交IND后就可以進(jìn)行初始的臨床試驗(yàn)，并根據(jù)臨床進(jìn)展的情況和階段的不同，來(lái)決定需要補(bǔ)充哪些實(shí)驗(yàn)研究資料和數(shù)據(jù)[6]。美國(guó)FDA的這種管理方式可降低申請(qǐng)者在資金投入上的風(fēng)險(xiǎn)，鼓勵(lì)新藥研究。我們?cè)趪?guó)外進(jìn)行新藥申請(qǐng)時(shí)，如果充分利用好這些政策與方法，就可以降低項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)，節(jié)約研發(fā)成本。

4 藥品上市后再評(píng)價(jià)

新藥研發(fā)是一個(gè)長(zhǎng)期的過(guò)程，由于在上市前研究的局限性（如研究時(shí)間不夠充分、樣本量不夠大），各國(guó)都要求對(duì)新上市的新藥進(jìn)行再研究和再評(píng)價(jià)，主要的方法和手段是在更大的范圍內(nèi)進(jìn)行Ⅳ期臨床研究或不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，以得到該藥的更全面的信息。隨著科技的進(jìn)步，新藥上市后由于療效不可靠、有以前未知的或比已知的更嚴(yán)重的不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生時(shí)、或其他的使用該藥風(fēng)險(xiǎn)大于利益等時(shí)，藥品就面臨修改說(shuō)明書(shū)、退市再評(píng)價(jià)或被撤消批準(zhǔn)文號(hào)等風(fēng)險(xiǎn)。

在美國(guó)，F(xiàn)DA對(duì)ADR的反應(yīng)為采用了一套五級(jí)篩選模式[7]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，對(duì)ADR的由于種種原因，有70%的新藥上市后安全性研究沒(méi)有開(kāi)展[8]，而且這些品種上市后臨床驗(yàn)證可能要花數(shù)年的時(shí)間才能完成，因此可能延誤對(duì)ADR信號(hào)的及時(shí)發(fā)現(xiàn)和預(yù)防，因此相當(dāng)大的一部份藥物還可能面臨退市的風(fēng)險(xiǎn)。例如，在我國(guó)，2000年11月16日，中美天津史克制藥有限公司生產(chǎn)的“康泰克”，由于可能有增加患“出血性中風(fēng)”的危險(xiǎn)，被國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）強(qiáng)行退市，直接經(jīng)濟(jì)損失達(dá)6億多元人民幣；在美國(guó)，用于治療關(guān)節(jié)炎和急性疼痛的選擇性環(huán)氧化酶抑制藥萬(wàn)絡(luò)(羅非昔布)，于1999年5月20日獲準(zhǔn)上市后，由于安全性臨床驗(yàn)證證實(shí)長(zhǎng)期服用高劑量萬(wàn)洛有增加嚴(yán)重心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生的可能性，2004年9月30日默克(Merck)公司宣布在全球范圍內(nèi)撤回，其損失達(dá)20多億美元[9]。

由于產(chǎn)品的再研究和再評(píng)價(jià)在藥品銷售的同時(shí)進(jìn)行，如何對(duì)評(píng)價(jià)結(jié)果作出正確的反應(yīng)，從而降低項(xiàng)目給企業(yè)帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)是一個(gè)值得慎重對(duì)待的問(wèn)題。由于加替沙星對(duì)具有心電圖QT間期延長(zhǎng)的高危因素患者、電解質(zhì)紊亂患者和使用明顯有QT間期延長(zhǎng)的藥物（如三環(huán)類抗抑郁藥等）的患者，存在著潛在的風(fēng)險(xiǎn)，2006年，百時(shí)美施貴寶公司主動(dòng)宣布了“關(guān)于加替沙星的退市聲明”。雖然這一舉動(dòng)引來(lái)不少爭(zhēng)議，但企業(yè)主動(dòng)放棄該項(xiàng)目就是一種很好的危機(jī)公關(guān)的行為，避免了被FDA強(qiáng)行退市對(duì)企業(yè)引起的連鎖反應(yīng)。由于全球范圍內(nèi)，隨著人們對(duì)藥品不良反應(yīng)認(rèn)識(shí)的重視，加拿大醫(yī)學(xué)會(huì)甚至呼吁成立一個(gè)獨(dú)立的新機(jī)構(gòu)來(lái)負(fù)責(zé)藥物安全性監(jiān)督[10]。

維C銀翹片在我國(guó)作為一種常用藥已上市多年，2010年9月19日，我國(guó)SFDA發(fā)布藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)（第32期），要求關(guān)注中西藥復(fù)方制劑的安全性問(wèn)題，其不良反應(yīng)包括皮膚及附屬器、多形紅斑型藥疹、肝功能異常、過(guò)敏性休克、昏厥、間質(zhì)性腎炎、溶血性貧血等。

2010年10月15日我國(guó)SFDA及時(shí)組織相關(guān)專家對(duì)羅格列酮及其復(fù)方制劑在我國(guó)臨床使用的安全性進(jìn)行了評(píng)估，并發(fā)布通知，對(duì)于未使用過(guò)羅格列酮及其復(fù)方制劑的糖尿病患者，只能在無(wú)法使用其他降糖藥或使用其他降糖藥無(wú)法達(dá)到血糖控制目標(biāo)的情況下，才可考慮使用羅格列酮及其復(fù)方制劑。對(duì)于使用羅格列酮及其復(fù)方制劑的患者，應(yīng)評(píng)估心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，在權(quán)衡用藥利弊后，方可繼續(xù)用藥。

中藥注射液是我國(guó)特有的藥品，由于其適應(yīng)證的選擇主要以臨床急、重癥為主，同時(shí)對(duì)于治療心腦血管、抗腫瘤、清熱解毒、類風(fēng)濕等疑難雜癥也有一定的優(yōu)勢(shì)，因此在臨床上得到了廣泛應(yīng)用，2005年國(guó)內(nèi)中藥注射劑市場(chǎng)銷售額已達(dá)到81.2億元。但是，近年來(lái)其ADR時(shí)有發(fā)生，中藥注射劑的安全性問(wèn)題越來(lái)越引起人們的重視。中藥注射液引起的ADR的幾率較大，在臨床上的ADR明顯多于其他劑型：根據(jù)文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)，1960～1993年780篇3009例中藥ADR報(bào)道中，注射劑引起的僅占6.3%；1990～1999年460篇1291例中藥ADR報(bào)道中，注射劑引起的占55.62%；中藥注射劑的ADR類型主要以過(guò)敏反應(yīng)（44.6%）和過(guò)敏性休克（22.8%）為主。特別是近年來(lái)，大量ADR事件頻頻出現(xiàn)，如2006年的魚(yú)腥草注射液事件、2008年的刺五加注射液事件、茵梔黃注射液事件及2009年的雙黃連注射液事件，使醫(yī)生、患者及社會(huì)大眾對(duì)中藥注射液的安全性、有效性產(chǎn)生了較大的疑慮，在學(xué)術(shù)界甚至出現(xiàn)了取消中藥注射劑的說(shuō)法，影響了中藥注射劑的發(fā)展。

2009年1月，我國(guó)SFDA頒發(fā)《關(guān)于開(kāi)展中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)工作的通知》，要求全面開(kāi)展中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)工作，通過(guò)開(kāi)展中藥注射劑生產(chǎn)工藝和處方核查、全面排查分析評(píng)價(jià)、評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)、藥品再評(píng)價(jià)和再注冊(cè)等工作，進(jìn)一步規(guī)范中藥注射劑的研制、生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用秩序，力求消除中藥注射劑安全隱患，確保公眾用藥安全。同年7月我國(guó)SFDA頒發(fā)《關(guān)于做好中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)工作的通知》(國(guó)食藥監(jiān)辦[2009]359號(hào))、《中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)質(zhì)量控制要點(diǎn)》及《中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)基本技術(shù)要求》，對(duì)于一些臨床無(wú)使用價(jià)值的品種，國(guó)家將直接取消其標(biāo)準(zhǔn)，不予以再評(píng)價(jià)（如取消了人參莖葉總皂苷注射液、炎毒清注射液的標(biāo)準(zhǔn)）。對(duì)于一些臨床上有使用價(jià)值的品種，則要求分批進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括雙黃連注射液、參麥注射液、魚(yú)腥草系列制劑等。

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